doen Ças do metabolismo dos amino Ácidos · (9 essenciais: thr,val,leu,ile,lys,trp,phe,met,his)...

DOENDOENÇÇAS DO METABOLISMO AS DO METABOLISMO DOS AMINODOS AMINOÁÁCIDOSCIDOS

VIII Curso Básico de DHM (21- 23 Março11)

NH2|

R-CH-COOH

Unidade de Doenças MetabólicasCentro de Desenvolvimento Luís

BorgesHospital Pediátrico de Coimbra

� Proteínas ~ 20% peso corporal

� 16gN2/100g de proteínas� 24 AA (20 nas proteínas)

(9 essenciais: Thr,Val,Leu,Ile,Lys,Trp,Phe,Met,His)

DDasas do metabolismo dos aminodo metabolismo dos aminoáácidoscidos

AAProteínas

Ureia

Intermediários anfibólicos

GlicóliseCiclo de krebs

Produtos especializados (serotonina, glutatião, creatina …)

Dieta

Tecidos

Amónia

urina

NH2|

R-CH-COOH

αααα-AA

AlteraAlteraçções transporte transmembranar de AAões transporte transmembranar de AAdéfice de sistemas de transporte de AAclínica específica:

substrato excessivo na urina e/ou deficitário no organismocromatografia de aminoácidos

CistinúriaDª de HartnupIntolerância Proteica Lisinúrica

AlteraAlteraçções do catabolismo de AAões do catabolismo de AAclínica de intoxicação endógenacromatografia de ácidos orgânicos/ aminoácidos

Doenças do Ciclo da UreiaAApatias e Acidúrias Orgânicas


AlteraAlteraçções da sões da sííntese de AAntese de AAclínica de défice de produto

Défice da síntese de serina


Diagnóstico Amónia, Gasimetria, Na, K e Cl

� Acilcarnitinas(espectrometria de massa em tandem)

sangue em cartão

NH2|

R-CH-COOH

� Aminoácidos (HPLC) plasma, urina, LCR…

� Ácidos orgânicos(cromatografia gasosa e

espectrometria de massa)

urina, LCR…OII

R- C - CIIO

- CH3H3C -

CH3I

N+

ICH2I

- CHI

CH2I

COOH

OII

R - C-COOH

DOENDOENÇÇAS DO CATABOLISMO AS DO CATABOLISMO DOS AMINODOS AMINOÁÁCIDOSCIDOS

NH2|

R-CH-COOH

DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos

reciclagem1-2% proteínas

75-80% 20-25%

Síntese proteica

Degradação- remoção do N- aprov.to energético esq.C Glutamato-desidrogenase1

3

2 Glutaminase

Glutamina-sintetase

Glutamato

2 Glutamina

αααα-cetoglutarato

NH4+

NH4+

NH4+

13

TGO TGP

Grupos αααα-amínicos dos AA

αααα-cetoglutarato

N2

Proteínas:TecidosDieta

Ureia

Balanço azotado+ (Anabolismo > Catabolismo)

- (Anabolismo < Catabolismo)

Balanço azotado:

Proteínas da dieta - catabolismo proteico (CP)

CP (g proteínas/dia) = ureiau/creatininau x 0,15 x Peso* (Kg) /60**

(*Excreção diária de creatinina ~constante; ** PM da ureia)


NH4+

NH2 NH2

O||

- C -

NH3+

C-CH2-CH2-CH-COO-O

NH2

AA (glutamina)

Amónia

Glicose

Piruvato

Acetil-CoA

Ác.cítrico

Oxaloacetato

CO2

Acetoacetato

Citosol

Mitocôndria

C.Krebs

ααααcetoglutarato

CO2

SuccinilCoA

Fumarato

AA glicogénicosAA cetogénicos

~ 10% da energia

O||

H2N-C-NH2

NH2|

R-CH-COOHCatabolismoCatabolismo dos AAdos AA

ureia

X X

V V

Y Y

Z Z

��


Remoção do N2 �� DoenDoençças do Ciclo da Ureiaas do Ciclo da Ureia

Catabolismo do esqueleto carbonado �� AApatiasAApatias e e AcidAcidúúriasrias OrgânicasOrgânicas

Diagnóstico:amoniémia, ureia, gasimetria sangue,

glicémia, TGO/P pesquisa cetonúria…

aminoácidos, ácidos orgânicos, ác.orótico

estudos funcionais (enzimas) e moleculares

Patogeniaintoxicação “endógena”(aguda e/ou crónica)

� Pré-natal

Malformações

Abortamento

� Pós-natal

Intoxicação aguda

Intox. crónica c/ agudizações

Crónica progressivaNeonatal Idade adulta

(75% < 12M)

Clínica de apresentação


Intoxicação aguda ou crónica c/ agudizações

Sintomas precipitados por

• stress metabólico (infecção, jejum prolongado)

�� catabolismo proteico

• elevada ingestão proteica

Sintomas agudos em qq idade, particularmente

• Período NN• Aquando da diversificação alimentar - > proteínas da dieta

• No fim do 1º A de vida - desaceleração do crescimento e < necessidade de proteínas

• Na puberdade -modificação do crescimento e f. psico-sociais

• No puerpério


Caramelo LeucinoseUrina de rato PKUMeias sujas Acid. isovaléricaUrina de gato Déf. biotinidasePeixe/ranço TirosinémiaÁcido Acid. metilmalónicaSulfuroso Cistinúria

Clínica neonatal


Atlas of Metabolic Disease

Sinais inespecíficos (��dd sépsis)Dificuldades alimentares, vómitosHipotonia, Letargia, Convulsões, ComaPolipneiaDismorfismosOdor particular

Clínica na criança I

Intolerância alimentar, anorexia selectiva, MPP


ADPM, Ataxia intermitente, Hipotonia, Coreoatetose, Paraparésia espástica, Distúrbio de movimento, Dificuldades de aprendizagem, Alt. do comportamento, Microcefalia

Odor particular

Dª aguda (coma) precipitada pelo stress(infecções, cirurgia, jejum)

Hepatomegália, Insuficiência hepática,

Pancreatite

Cálculos renais, Tubulopatia

Alterações esqueléticas

Alterações da pele e fâneras

Trombose venosa recorrente

Subluxação do cristalino, Miopia, Atrofia óptica

Clínica na criança II


Hábitos dietéticos particulares

Atraso mental, Ataxia ou estupor intermitentes, Diplegia espástica, ComaAlterações psiquiátricasTrombo embolismo prematuroHepatomegália, Litíase renal familiar

Subluxação do cristalino, retinite pigmentosa

Alterações esqueléticas

Úlceras cutâneas recorrentes

Odor particularDoença aguda precipitada pelo stress

(infecção, cirurgia, parto…)

Clínica no adulto


Atlas of Metabolic Disease

DOENDOENÇÇAS DO CATABOLISMO AS DO CATABOLISMO DOS AMINODOS AMINOÁÁCIDOSCIDOS

DDasas heredithereditáárias do rias do Ciclo da UreiaCiclo da Ureia

DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia

AA glutamato

NH3

CO2

carbamil-Pornitina

argininosuccinato

fumarato

arginina

citrulina

citrulina

ornitina

NAG +

ureia

aspartato

ác.orótico

NAGS

OTC

AGL

ASL

ASS

ornitinaargininalisina

N-acetil-glutamato-sintetase

carbamil-P-sintetase

ornitinatranscarbamilase

argininasuccinato sintetase

argininasuccinato liase

arginase

1

3

4

5

6

CPS 2

1

2

3

4

5

6

HepatócitoMitoc.

NO

7

8

transportadores8

7

Hepatócito: 1-6Enterócito: 1-3Rim/outros: 4-5

C.Krebs


Incidência: 1/30.000 1/8000

(OTC 1/14.000)

Apresentação clínicaAguda neonatal

RN normal

intervalo livre (horas,dias)

vómitos, letargia, irritabilidade, convulsões, coma hiperamoniémico

≠ hiperamoniémia transitória do prematuro

AR (OTC: dominante ligX)

Citrulinémia

Tardia hepato- digestiva neurológica/ psiquiátrica

DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da UreiaApresentação clínicaTardia

hepato- digestivavómitos crónicos /cíclicos; anorexia proteica; hepatomegália; > transaminases

Ac. argininosuccínicatrichorrhexis nodosa (50%) Hiperargininémia

irritabilidade e hipertonia; diplegia espástica; regressão DPM

Déf.OTC

neurológica/ psiquiátricacom/sem atraso mental/

microcefalia/epilepsia,alt. comportamento; cefaleias; sonolência até coma inaugural


Diagnóstico laboratorial

• Hiperamoniémia (arterial / venoso) NH4 µµµµmol/L = µµµµg/dl x 0,59

Período neonatal:N <110; Doente <180; ? DHM >200

Após o período neonatal:N: 50-80 ? DHM >100

Vademecum Metabolicum 2007

Ciclo amoniémico (antes, 1 e 2 h pos-prandial)

Provas de sobrecargaProteica aguda (1g/Kg) ou crónica (3g/Kg/d 5 dias) …riscosAlopurinol �� > ácido orótico (Défice de OTC)

Ácido orótico urinário


Diagnóstico laboratorial (cont.)

• Cromatografia de AA plasma / LCR

• Cromat. ácidos orgânicos urinários∆∆∆∆ acidúria argininosuccínicaexclusão de outras acidúrias orgânicas (hiperamoniémia 2ª)

• Doseamento enzimático

• Estudo genético


glutamatoglutamato

NH3

CO2

carbamil-Pornitina

argininosuccinato

Fumarato

arginina

citrulina

citrulina

ornitina

NAG +

ureiaureia

aspartatoaspartato

Ác.orótico

NAGS

OTC

ARG

ASL

ASS

ornitinaargininalisina

N-acetil-glutamato-sintetase

carbamil-P-sintetase

ornitinatranscarbamilase

argininasuccinato sintetase

argininasuccinato liase

arginase

3

4

5

6

CPS 2

1

2

3

4

5

6

hepatócito

AminoácidosÁc. orgânicos

GlutamatoGlicinaAspartato

3 6 4 5> >

Mitoc.

7

8

8

7 transportadores

GlutaminaAlanina

1


Encefalopatia hiperamoniémica

NH3 + H+ NH+4

pH=9,3+log NH3/ NH+4

Hiperventilação

Alcalose respiratória

>pH � >NH3� > toxicidade

Acidose láctica 2ª

Amoniémia/ clínica100-200µµµµM letargia, confusão, vómitos>200µµµµM edema cerebral difuso, coma

GlutaminaNH+

4+Glutamato+ATP��Glutamina+ADP+Pi

astrócito

Edema celular

Edema cerebral

Disfunção: AA NT(>serotonina) transporte iónico metab. energético


Dieta de restrição proteica

Supl. de AA essenciais (arginina/ citrulina – em todos, excepto argininémia)

Tratamento

Depuração endógena - stop catabolismo (febre, infecção, cal., insulina…)

farmacológica - benzoato de sódio, fenilbutirato de sódio

“mecânica” – hemofiltração e/ou hemodiálise (NH4+ >500µµµµM)

N-carbamil-glutamato (100-300mg/kg/d) - no défice de NAGS e CPS1


Sintomático

hidratação e manutenção do equilíbrio A-B (att Na+ e pH)

ondansetron - 0,15-0,5mg/Kg (vómitos)

anticonvulsivantes (valproato- contra indicado)

Tratamento

Transplante hepático / hepatócitos


ureia

Glutamina

Glicina

Alanina

Glutamato

Aspartato

Benzoato Benzoil-CoA

Fenilbutirato Fenilacetato

Fenilacetilglutamina

Hipurato

urina

Ciclo da

ureia

Tratamentodepuração farmacológica


Prognóstico - Variável

Formas neonatais – pior

OTC, sexo masc- pior

Função:

� Actividade enzimática residual

� Amóniémia e est.clínico no episódio inaugural

� Prevenção e tº das descompensações

Amoniémia máx. no 1º episódio/ prognóstico

<180µµµµM- sem ou défice neurológico ligeiro

>350µµµµM- morte ou défice neurológico severo

DDééff. CPS1. CPS1

DDééff. OTC. OTC

doen Ças do metabolismo dos amino Ácidos · (9 essenciais: thr,val,leu,ile,lys,trp,phe,met,his)...

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