TEORIA DA SELEÇÃO CLONALTEORIA INSTRUTIVA

TEORIA DA REDE IDIOTÍPICA

HIPÓTESE INSTRUTIVA

Os receptores se moldariam ao antígeno no momento do contatoNão há especificidade nas células antes do contato com o antígeno

Mas o soro de pacientes que nunca entraram em contato com determinado antígeno não reage com esses!

E aí?

HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

• Cada célula progenitora é capaz de dar origem a vários linfócitos, mas cada um deles com um receptor distinto de antígeno

• OS linfócitos que desenvolvem receptores que se ligam a antígenos próprios são eliminados durante o processo de maturação

•TOLERÂNCIA A ANTÍGENOS PRÓPRIOS

• Cada linfócito carrega somente um tipo de receptor de membrana capaz de reconhecer antígenos, então um linfócito tem somente UMA especificidade

•Somente aqueles linfócitos que encontram com o antígeno específico para o receptor de membrana sofrerão ativação

HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

O SISTEMA IMUNOLÓGICO CONSEGUE RECONHECER O QUE NUNCA CONHECEU

HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

HIPÓTESE DA SELEÇÃO CLONAL

HIPÓTESE DA REDE IDIOTÍPICA

Geração da diversidade nas

imunoglobulinas

• No homem, o repertório de anticorpos consiste em cerca de 1011 moléculas diferentes.

• O repertório de anticorpos é gerado durante o desenvolvimento das células B por rearranjos do DNA.

• As seqüências de DNA que codificam as regiões V e C são separadas por uma distância considerável no genoma.

• Nas células B ocorre a recombinação somática.

Durante o processo de maturação, ocorre a aquisição de receptor imunoglubina específico para antígeno

Podem ser formados receptores para moléculas self e non self.

O locus responsável pela codificação das regiões variáveis das cadeias leves e pesadas de anticorpos possuem diversos segmentos gênicos, agrupados em regiões denominadas L (líder) V (variável) e J (junção)

na cadeia leve e V, D (diversidade) e J na cadeia pesada

Cada segmento gênico possui subdivisões, ou seja, regiões que são escolhidas ao acaso em cada segmento na montagem do gene final

que vai codificar as cadeias leves e pesadas

Diversidade nas regiões variáveis (V) das imunoglobulinas

• A região V é codificada por mais de um segmento gênico.

• Na cadeia leve, cada domínio V é codificado por dois segmentos gênicos: segmento gênico variável (V) e segmento gênico de junção (J).

• As regiões V da cadeia pesada são codificadas por 3 segmentos gênicos: VH, JH

e segmento gênico de diversidade (DH).

Diversidade nas regiões variáveis (V) das imunoglobulinas

• A região V é codificada por mais de um segmento gênico.

• Na cadeia leve, cada domínio V é codificado por dois segmentos gênicos: segmento gênico variável (V) e segmento gênico de junção (J).

• As regiões V da cadeia pesada são codificadas por 3 segmentos gênicos: VH, JH

e segmento gênico de diversidade (DH).

• Os segmentos gênicos da região V apresenta múltiplas cópias no DNA germinal, tornando possível a grande diversidade presente entre as regiões V dos anticorpos.

• Os segmentos gênicos das imunoglobulinas estão organizados em 3 grupos de loci genéticos: genes de cadeias leves ( e ) e de cadeias pesadas.

• Muitas regiões V diferentes podem ser feitas pela seleção de diferentes combinações dos segmentos gênicos.

• Para as cadeias leves humanas, 200 regiões V diferentes podem ser geradas.

• Para as cadeias leves , 120 regiões V diferentes podem ser produzidas.

• Para cadeias pesadas, podem ser formadas cerca de 11.000 regiões VH.

• Cada uma das 320 cadeias leves diferentes pode se combinar com 11.000 cadeias pesadas, originando 3,5 x 106 diferentes especificidades de anticorpo.

• Veja que há uma mudança do DNA da célula progenitora até o DNA do linfócito B, com diferenças mesmo no mRNA produzido, o que irá acontecer diferentemente para cada linfócito, e consequentemente, cada linfócito terá um gene que codifica para região variável diferente, então uma seqüência de aminoácidos diferentes, e uma especificidade diferente.

Diversidade nas regiões constantes (C) das imunoglobulinas

• Os genes da região C mudam na sua progênie quando elas maturam e proliferam no curso de uma resposta imune.

• O primeiro anticorpo produzido numa resposta imune é a IgM.

• Após a mudança de isotipo, a mesma região V é expressa em anticorpos IgG, IgA ou IgE.

• Os genes da região CH alcançam cerca de 200.000 bases na extremidade 3’ do segmento gênico JH.

• O gene da região C que codifica as cadeias está próximo aos segmentos gênicos JH.

• Imediatamente a 3’ do gene , localiza-se o gene .

• A co-expressão de IgD e IgM é regulada pelo processamento de RNA.

• A transcrição iniciada no promotor VH estende-se através dos éxons C e C, para, então ser processado por clivagem, poliadenilação e splicing.

• A troca para outros isotipos ocorre somente após as células B terem sido estimuladas pelo antígeno.

• As regiões de troca (S) localizam-se em um íntron entre os segmentos JH e o gene C, e em sítios equivalentes abaixo dos genes C dos outros isotipos.

• A supressão da região de troca (S) por qualquer classe de cadeia pesada induz a uma incapacidade de troca para aquela classe.

• As enzimas que participam do processo de troca de classe não estão bem definidas.

• O Sítio de poliadenilação é fundamental nesse processo

Rearranjo para formação da cadeia pesada

Recombinação variável, deleção e inserção

Formação final da molécula de anticorpo

E as formas transmembrana e secretada de imunoglobulinas?

• Derivam da mesma seqüência de cadeia pesada por processamento alternativo de RNA.

• Cada gene C da cadeia pesada possui dois éxons: MC, que codifica a região transmembrana; e SC, que codifica região carboxi-terminal da forma secretada.