Diagnóstico e tratamento daneurossífilis

Cláudia Silva, Dilemas no Diagnóstico e Tratamento da Neurossífilis: sete questões, sete discussões. Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2011;7(3):103-11

17 de Abril de 2012

Sessão Clínica do Serviço de MedicinaCentro Hospitalar do Barlavento Algarvio

Francisco Vilaça LopesInterno do Ano Comum

http://ilovebacteria.com/treponema.htm

A Sífilis Doença infecciosa

sistémica, crónica,causada pelo Treponema pallidum sp. pallidum.

Períodos de actividadee de latência

Transmissão: Sexual Vertical Transfusional /

Transplante Punção com instrumentos

contaminadoshttp://ilovebacteria.com/treponema.htm

 Notifications of infectious syphilis in selected EU countries and Norway.

Fenton K A , Lowndes C M Sex Transm Infect 2004;80:255-263

©2004 by BMJ Publishing Group Ltd

Sífilis: Classificação Congénita Adquirida

Recente Se infecção há menos de 1 (European

Centers for Disease Control and Prevention) ou2 anos (Organização Mundial de Saúde)

formas 1.ária, 2.ária, e latente precoce Tardia

Se infecção há mais de 1 ou 2 anos formas latente tardia e 3.ária

História Natural Incubação de 14-

21 dias (3-90) Sífilis Primária /

Cancro Duro– Lesão

mucocutânea genito-anal ou oral, indolor

– Linfadenopatia regional

http://reocities.com/Athens/Atlantis/1248/mdst.htm

SífilisSecundária

2-8 semanas após o aparecimentodo cancro duro.

Eritema maculo--papular polimórfico,não vesicular, com atingimento palmo-plantar, documentadoem 50-80% dos doentes.

Fotografia gentilmente cedido pela Dr.ª Domitília, S. Medicina-CHBA

Fotografia gentilmente cedido pela Dr.ª Domitília, S. Medicina-CHBA

Fotografia gentilmente cedido pela Dr.ª Domitília, S. Medicina-CHBA

Sífilis Secundária Lesões cutâneas necróticas (lues maligna) Condylomata lata em regiões intertriginosas Linfadenopatia generalizada Sintomas constitucionais:

– Odinofagia, febre, perda ponderal, mal-estar, anorexia, cefaleia, meningismo

Meningite aguda Glomerulonefrite mediada por IC's Hepatite, gastrite, proctite, artrite, periostite...

Sífilis Latente Doente assintomático (não-tratado) Testes serológicos +vos LCR normal Espiroquetémias transitórias

Sífilis TerciáriaLesões progressivas:

– Gumma: lesões granulomatosas mucocutâneas, esqueléticas e parenquimatosas

– Cardiovasculares: aortite, aneurisma aórtico, insuf. aórtica, calcif. aorta asc.

– Neurosífilis tardia:tabes dorsalis,paresis sifilítica

http://www.dailymail.co.uk/sciencetech/article-1323533/Christopher-Columbus-cleared-importing-syphilis-Americas-Europe.html

Neurosífilis Neurotropismo do Treponema– Lipoproteínas semelhantes às Vsp-OspC da

Borrelia Nas fases 1ária e 2ária ocorre espiroquetémia

importante, com invasão inicial do SNC em 40% dos doentes, habitualmente com resolução espontânea– Neurosífilis precoce (meningite sifilítica de

resolução espontânea)– 1/3 evolui para Neurosífilis tardia (sífilis

terciária com alterações meningo-vasculares e parenquimatosas)

Neurosífilis Meningite sifilítica–Cefaleia, náusea, vómitos, rigidez

cervical, envolv. pares craneanos, convulsões, alt. estado de consciência–Uveíte, irite, hipoacúsia

Sífilis Meningo-vascular:–Pródromo encefalítico – cefaleia,

vertigens, insónia, e alt. psicol.–AVC (ACM; adulto jovem)

NeurosífilisParesis sifilítica:–Alt. da Personalidade–Alt. dos Afectos–Reflexos hiperactivos– (Eye) Pupilas de Argyll-Robertson–Sensorium (ilusões, halucinações,

delírios)–Declínio Cognitivo e Intelectual– (Speech) Alt. do Discurso

NeurosífilisTabes dorsalis– Desmielinização dos cordões post. da medula,

raízes dorsais e gânglios dos nn. Raq.– Perda da sens. posicional e termo-álgica– Marcha atáxica, de base alargada e pé

pendente– Parestesias– Alt. da micção– Impotência sexual– Arreflexia

Atrofia do n. óptico

No doente com VIHMaior frequência de meningite sifilítica aguda

nos estados iniciaisIncidência aumentada de doença ocularProgressão mais precoce para fase 3ária

>50% têm neurosífilis no 1º ano após a infecçãoFact.s preditivos de evolução para neurosífilis:

• sexo masculino

• Linfocitos TCD4+ < 350 céls/μL aqd. do dx.

• RPR ou VDRL ≥ 1:32Infecção por T.p. assoc. a aum. da carga víricaTARVc reduz risco de progressão para neurosíf.

Testes LaboratoriaisInoculação em ratosMicroscopia de campo-escuro Imunofluorescência,

imunohistoquímica, colorações com prata

Testes serológicos

– Não-treponémicos e Treponémicos

Biologia molecular

Ilustração Portugueza, No. 685, Abril 7 1919 - 26http://revistaantigaportuguesa.blogspot.pt/2010/10/ilustracao-portugueza-no-685-abril-7_19.html

Testes serológicosTestes não-treponémicos– RPRRPR Rapid Plasma Reagin

– VDRLVDRL Venereal Disease Research Laboratory

– IgG e IgM contra complexos antigénicoscardiolipina-lecitina-colesterol

– Pico durante Fase 2ária e diminuem gradualmente

• podendo negativar em 20-25% dosdoentes c/ síf. lat. tardia não-tratada

– Títulos ≥ 1:32 → doença activa– < 1:32 não exclui infecção activa

– podem persistir indefinidamente ≤ 1:8

– Teste n.-t. repetidamente –vo exclui neurosífilis

Títulos baixos enão persistentes

Falsos +vos:

- infecções por outrasespiroquetas

- d. auto-imunes

- hipergamaglobulinémiapoliclonal (infecção VIH)

- idade avançada

- gravidez

Falsos - vos:

- fenómenoprozona

- sífilis tardia

-infecção VIH

Testes serológicosTestes treponémicos– TPHATPHA T. pallidum Haemagglutination Assay

– FTA-absFTA-abs Fluorescent Treponemal Antibody absorption

– EIA EIA Enzyme Immunoassy

• detecta IgG e IgM totais anti-Treponema

• automático

• igualmente sensível e mais específico que o TPHA e o FTA-abs

– Persistem +vos durante toda a vida

– Nos doentes com VIH, os títulos descem mais lentamente

Falsos +vos:

- d. auto-imunes

- gravidez

- infecção VIH

- subst. ilícitas e.v.

Falsos - vos:

- período janela(2-4 semanas)

Rastreio da SífilisInternational Union against Sexually Transmitted

Diseases (IUSTI 2008)Em países de baixa prevalência:

– Teste treponémico inicial (EIA ou TPHA)

• Se +vo:

–Outro teste treponémico, seguido da

–Determinação do título de teste não-treponémico na mesma amostra.

Punção LombarIndicada na presença de manifestações clínicas de

envolvimento neurológico:

– Disfunção de pares craneanos

– Meningite aguda ou crónica

– Enfarte

– Pert. do comportamento de instalação aguda ou crónica

– Disfunção cognitiva

– Alteração da sensibilidade vibratóriaOu oftalmológico:

– Irite, uveite, retinite, nevrite ópticaOu na presença de doença 3ária noutras localizações

(aortite; gomas)

Independentementedo título sérico de

RPR / VDRL

Punção Lombar (2)Sempre que o título RPR/VDRL seja ≥ 1:32

(pela maior associação com doença no SNC)PL nos estadios iniciais, antes do tratamento

– Se alterações do LCR:

• Repetição aos 6 meses e compararPL 6 meses depois da txa dos estádios iniciaisNo doente com VIH:

– PL em todas as sífilis latentes ou de duração indeterminada ?

Fxs associados à progressão no SNC:

– RPR/VDRL ≥ 1:32; TCD4+ < 350 céls/μL

Critérios diagnósticos de Neurosífilis

LCR

– Contagem diferencial de células

– Testes treponémicos e não-treponémicos

– Albumina e Imunoglobulinas

– Não traumática

Critérios diagnósticos de Neurosífilis

Testes não-treponémicos no LCR

– RPR idêntico ao VDRL

– Não há correlação entre o título sérico e no LCR

– Especificidade próxima de 100%

– +vos fazem o diagnóstico

– Sensibilidade 30-75%

– Se -vos:

• Testes treponémicos

• Estudo citoquímico

• Produção intratecal de imunoglobulinas

Critérios diagnósticos de Neurosífilis

Testes treponémicos no LCR

– Alta sensibilidade

– TPHA > 1:320 muito sugestivo do dxCitoquímica do LCR

– Pleocitose à custa de céls. mononucleadas

• Leucocitose 10-100 céls/μL (pred. Linfocitos)

– Hiperproteinorraquia 50-100 mg/dL

– Lig. dim. glicose

– Mais aum. nas meningite e meningovasculite sifilíticas

– Normais na neurosífilis tardia sequelar, com predomínio de ating. parenquimatoso (tabes dorsalis)

Critérios diagnósticos de Neurosífilis

Citoquímica do LCR (cont.)

– VIH per se pode causar pleocitose e hiperproteinorraquia

• ≥20 céls/μL e ≥50mg/dL → infecção treponémica

– Avaliação qualitativa das proteínas:

• 50-100% dos d. há síntese intratecal de Acs (IgG)

• Após exclusão de alterações da BHE (quociente alb.)

• Índices de:

– IgG

– IgM

– ITPA (Intrathecal T. pallidum Antibody Index)

– TPHA

Sensibilidade& especificidade

98-100%

Pode ser usadocomo critério dx

isolado

Sensibilidade& especificidade

98-100%

Pode ser usadocomo critério dx

isolado

Métodos não convencionais?

ExperimentaisQuando a suspeita é forte e os outros méts. são -vosPolymerase Chain Reaction

– “Raspados” da lesão 1ária

– Aplicação no LCR?

– Não distingue organismos viáveis de não viáveis

– No doente com VIH: +vo → é razoável tratar

– Mantem-se +vo durante anos

• Não deve ser usada no controlo póst-tratamento

Métodos não convencionais?

Proteína tau

– Marcador de degeneração neuronal / dano axonal

– >300 pg/mL sensibilidade 83% & especificidade 94%

– Falsos +vos:

• Doença de Alzheimer > 300 pg/mL

• AVC agudo

• Encefalite e doença de Creutzfeldt-Jakob

Tratamento da Neurosífilis

Penicilina G benzatínica não atinge concentrações treponemicidas no SNC

1ª Linha:

– Penicilina G aquosa cristalina,18-24 MU/dia; 3-4 MU de 4/4h ou infusão contínua, IV; 10-14 dias

– penicilina G aquosa cristalina, 12-24 MU/dia; 3-4 MU de 4/4h, IV; 18-21 dias

– penicilina G procaínica, 1,2-2,4 MU/dia, intramuscular assoc. a probenecid 500 mg de 6/6h, via oral;10-17 dias

• No entanto, a interacção entre probenecid e penicilina, pode resultar na acumulação de penicilina no parênquima cerebral.

Tratamento da Neurosífilis

Esquema alternativo:

– Ceftriaxona, 2g /dia, IV/IM, durante 10-14 dias

• Mais falências em casos VIHEsquema em doentes alérgicos à penicilina/β-lactâmicos

– Doxicilina, 200mg de 12/12H PO, durante 28 dias

– Dessensibilização à penicilinaEsquema em grávidas:

– Benzilpenicilina

– Alergia: dessensibilização em internamento

Tratamento da NeurosífilisReacções adversas ao tto com penicilina:

– Reacção de Jarisch-Herxheimer

• Quadro febril agudo, com cefaleia, mialgia e calafrio, entre 2 a 24h após início de terapêutica

• + freq. na síf. precoce e em VIHs

• + grave no envolvimento neuro/oftalmológico e na gravidez

– Reacção procaínica

• Mania ou psicose com halucinações

• na sequência de penicilina procaínica e.v.

• duração inferior a 20 minutos

– Choque anafilático

Seguimento após o Tratamento da Neurosífilis

Estudo periódico do LCR

– Normalização dos parâmetros ao fim de 2 anos

– Reversão da pleocitose no LCR

– Reversão da hiperproteinorraquia

• Mais lenta e por vezes incompleta

– Periodicidade?

• 6/6 meses até desaparecimento da pleocitose

• 1 a 2 anos depois do tratamento

Estudo periódico do título sérico do teste não-treponémico

– Estádios precoces: após 3, 6 e 12 meses

– Estádios tardios: após 6, 12 e 24 meses

– VIH+vo: intervalos mais curtos e avaliação mais prolongada

Falência do Tratamento15-20% dos doentesMas

• Na neurosífilis tardia com título de RPR/VDRL sérico baixo, não há seroconversão

VIH:

– 30%

– Normalização do VDRL no LCR está comprometida

• TCD4 ≤ 200/μL

• Não-TARVc

Ilustração Portugueza, No. 484, 31 Maio 1915 – contra-capahttp://revistaantigaportuguesa.blogspot.pt/2010/06/ilustracao-portugueza-no-484-maio-31_4022.html

ConclusõesA decisão de realizar PL baseia-se na presença de factores

associados a maior probabilidade de invasão e progressão da doença no SNC

A educação para os comportamentossexuais de risco continuainfrutífera à escala global,como demonstra o aumentoda incidência da infecçãopor VIH, na última década.

Necessários maisestudos sobre a neurosífilis,especialmente em doentescom VIH.

http://in2eastafrica.net/hiv-prevention-efforts-need-more-diligence/

BibliografiaCláudia Silva, Dilemas no Diagnóstico e Tratamento da Neurossífilis: sete questões, sete

discussões. Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2011;7(3):103-11.

Recent trends in the epidemiology of sexually transmitted infections in the European Union. K A Fenton, C M Lowndes, the European Surveillance of Sexually Transmitted Infections (ESSTI) Network. Sex Transm Infect 2004;80:255–263. doi: 10.1136/sti.2004.009415

Chapter 169. Syphilis, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th ed., McGraw-Hill 2012

http://ocaocomeuolivro.blogspot.pt/2008/08/assalto-biblioteca.html