Diabetes MellitusEtiopatogenia

Dr.Leão Zagury

•Prof. de Pós-graduação em Endocrinologia da PUC RJ•Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (200 4-2005)•Chefe do Serviço de Diabetes do IEDE (1996-2003)•Vice-presidente da SBEM (2001-2003)•Membro Honorário da Sociedade Argentina de Diabetes•Titular da Academia de Medicina do RJ

Secreção de insulina e Glicemia Secreção de insulina e Glicemia nãonão diabéticos

� Mantida em limites � Pulsátil� Bifásica

Secreção de insulinaGlicemia

� Mantida em limites estritos

� Elevação pp mínima

� Bifásica� Retorno rápido ao basal� Elevação rápida e precoce� Antecipação à hiperglicemia� Bloqueia a gluconeogênese

hepática

Brurttomesso. Diabetes 1999Mitrakou. Diabetes 1990

lzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.com

DIABETES TIPO 2120

100

80

PLA

SM

A IR

I

120

100

PLA

SM

A IR

I µU

/ML

Diabetes tipo 2Secreção de insulina

GLICOSE 20g

Ward. Diabetes Care 1984;7:491–502.

80

60

40

20

0–30 0 30 60 90 120 min –30 0 30 60 901 20 min

PLA

SM

A IR

I

µU/M

L 80

60

40

20

0P

LAS

MA

IRI µ

U/M

L

GLICOSE 20g

Infundindo

•Somatostatina - suprimir a produção endógena

•Insulina IV

Natureza bifásica daliberação da insulina

•Insulina IV

% constante (diferente da bifásica)

Concentrações equivalentes de insulina endógena

Elahi. Am J Physiol 1989, 257:E704-E711.

Liberação hepática suprimida parcialmente

43%

NÃO DM

Cerasi .Acta Endocrinol 1967;55:278-304

Mitrakou. N Engl J Med. 1992;326:22-29 lzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.com

Lzagury @ globo.com

SISI Hiperglicemia

Hiperinsulinemia

Hipoinsulinemia

Redução da captação

de glicose

Esgotamento do

pâncreas

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SECREÇÃO X RESISTÊNCIA

DM TIPO 2

SECREÇÃO X RESISTÊNCIACONDIÇÃO SINE QUA NON

EXAUSTÃO DA CÉLULA β

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Outros mecanismos fisiopatológicos interferem na manutenção dos níveis

glicêmicosglicêmicos

lzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.com

1010

Hiperglicemia

Resistência

Captação de glicosereduzida

lzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.com

Resistência insulínica

História natural do DM 2

Herda-se genes que tornam os tecidos

No músculo tornam os tecidos resistentes

De Fronzo.Diabetes 1988;37: 667-687Eriksson. N Emgl J Med 1989:321:337-343Kashyap. Diabetes 2003;52:2461– 2474Cnop M. Diabetes Care 2007;30:677 – 682Stride A.. Ann Med 2002;33:207 – 2 1 6

lzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.comlzagury@globo.com

Redução da captação da glicose

Ferramini E. Metabolism 1988;37: 79 – 85DeFronzo R. J Clín Invest 1979;63:939-946DeFronzo R. J Clín Invest 1985; 76:149 – 155

MúsculoDM2 magros são resistentes à insulina quando comparados a controles

Cap

taçã

o de

glic

ose

Mg/

Kg.

min

uto

7

6

4

Captação de glicose na perna

Mg/kg de peso da perna por m

in12

8

controles

controles DM2 0 40 60 100 140 180minutos

Cap

taçã

o de

glic

ose

Mg/

Kg.

min

uto

2

0

Captação de glicose na perna

Mg/kg de peso da perna por m

in

4

0

DM2

De Fronzo RA. Am J Physiol 1976;237:E214-E223De Fronzo RA. Diabetes 1997;5:177-260De Fronzo RA. J Clin Invest 1985;76:149-155

Pendregrass M .Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;2 92:E92-E100Groop LC. J Clin Invest 1989;84:205-213

Estados de RI Obesidade e Sedentarismo

1. Genética

2. Aumento da solicitação das células β

3. Aumento da Secreção de insulina (tolerância à glic ose normal)

4. Células β começam a falhar – Glicemia de jejum sobe

5. Progressiva falência das células β

6. Hiperglicemia piora a secreção de insulina

DeFronzo. Diabetes 1988;37: 667-687DeFronzo.Diabetes Rev 1997;5:177-269Diamond. J Soc Gynecol Invest 1995;2:708-715

Bergman.Eur J Clin Inves 2002;32:35-45Lillioja.N Engl J Med 1988;318:1217-1225

Glic

ose

Pla

smát

ica

400

Insu

lina

plas

mát

ica

méd

iadu

rant

e TO

TG

µU/m

l

Captação de G(m

g/m².m

in)

300

250

200

150

100

140

100

60

20

Discreta elevação da glicemia TOTG anormalMenor captação de Glicose

História natural do DM 2História natural do DM 2Aumento absoluto

da Si não significa integridade β

ObesosTGN

MagrosTGN

ObIGT

ObesosDM

InsulinaAlta

ObesosDM

InsulinaBaixa

Glic

ose

Pla

smát

ica

méd

iadu

rant

e TO

TG

mg/

dl

300

200

100

Progressão de uma categoria para outra

Jallut D. Metabolism 1990;39:1068-1075

Tolerância à glicose normal

devido a aumento compensatório da

secreção de insulina

Patogênese da falência celular β

Genes Vários genes envolvidos com a disfunção β

Groop.Current Diab Reports 2008;8:192-197Grant.Nat Genet 2006;38:320-323Steinthorsdottir V.Nat Geet 2007;39:770-775

Idade Idade Declínio β progressivo

Muller. Aging 1996;8:13-21Rosenthal.J Am Geriatrics Soc 1982;30:662-567

Hereditariedade Famílias finlandesas de DM2 ( lócus do cromossomo 1 2 )

Watanabe RM. Hum Hered 1999;39:159-168

Secreção de insulina

RI e falência β

LiipotoxicidadeGlicotoxicidadeIncretinasPolipeptídio amiloide

Papel importante

Secreção de

Comprometimento

Secreção de insulina

Perda acentuada da MASSA DE CÉLULAS β antes do diagnóstico

VOLUME DECÉLULAS β %

ND N D INTOLERÂNCIA DM 2MAGROS OBESOS

43210

-30% -50% FATOR MAISIMPORTANTEAPOPTOSE

GLICEMIA JEJUMmg/dL

Butler et Al Diabetes 2003,52:105 obesosND -DIABETICOS

NDMAGROS

ND INTOLERANCIA DM2

250200150100500

Pré-diabéticos já perderam aproximadamente metade d o volume das células.

Glicotoxicidade

Depleta grânulos secretores reduzindo a disponibili dade de insulina para novos estímulos

Interferem na secreção

insulina para novos estímulosNormoglicemia - regranulação e melhora da resposta a guda

Lipotoxicidade Afeta a conversão de pró- insulina em insulina

Tushuizen. Diabetes Care 2007;30:2916 – 2921

IAPP – polipeptídio amiloide da ilhota

Hipersecreção e deposição

Falência da célula β

Papel patogênico Efeito tóxico

Relação entre depósito / função β em Papel patogênico da amilina não definido

Haataja.L. Endocr Ver 2008;29:303Ohssawa. Biochem Biophy Res Com 1989;160:961

Relação entre depósito / função β em macacos (genoma 98% = humano)

Progressivo declínio do HOMA- β

Função β se correlaciona com a glicemia

Chaves.Diabetes 2008;57:899-908

Mendoza.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A 439

Huang. Diabetes 2007;56:2016-2027

Amiloidose

Höppener et al. NEJM 343,411,2000

Hiperglicemia

Glicotoxicidade

Glicotoxicidade Comprometimento da função β pela hiperglicemia crônica

Res

post

a da

insu

lina

plas

mát

ica

Ng/

ml p

or g

de

pânc

reas

6

4

1ª fase0-10 m

2ª fase10-120 m

Ratos DM tratados com inibidor do transporte renal de glicose recuperaram a normalidade

Res

post

a da

insu

lina

plas

mát

ica

Ng/

ml p

or g

de

pânc

reas

2

0

Controle DM DM+

Phlor

Controle DM DM+

Phlor

Rossetti L. J Clin Invest 1987;80:1037-1044)

Lipotoxicidade

Lipólise aumentada

Lipotoxicidade

Hormônios • Leptina• Resistina• Esteroides

Ac. Graxos Livres

Citoquinas

Tecido adiposoNão é responsável apenas pela estocagem de energiaÓrgão endócrino metabolicamente ativoSecreta substâncias que determinam resistência insu línica

• Esteroides• Adiponectna • Visfatin

Fatores de crescimento• IGF-1• TGFΒ

Citoquinas

• TNF-α

• IL-6

Proteínas com ação CV

• PAI-1

• Angiotensinogenio

ObesidadeHipertrigliceridose

HipertrigliceridemiaLIPOTOXICIDADE

Hiper-

CitoquinasAGL

Adipócito normal Armazena gordura

Redução da S. insulinaApoptose e DM2

Esteatose

Ação da insulina

Produção GlicoseT.AdiposoRI

SMDM2

trigliceridose

DeposiçãoEctópica

Pep

tidio

C n

g/m

l

6

4

2Lipídios

Solução salina

2.400

1.600

800

Res

post

a se

cret

ora

dein

sulin

a pm

ol/m

in

Solução salina

* p< 0,05-0,01

*

LipotoxicicidadeFFA comprometem a secreção de insulina

Pep

tidio

C n

g/m

l

0

0 40 80 120

0 Res

post

a se

cret

ora

dein

sulin

a pm

ol/m

in

Lipídios

Quando se infunde FFA, em parentes de DM2, a secreção de PC e de insulina caem

-40 0 40 80 120

Kashyap S. Diabetes 2003; 52:2461-24774

Ação da insulina

Mecanismo molecular da transdução de sinal

Ações fisiológicas da Insulina

Clássicas

• Lipogênese • Efeito antilipolítico• Captação de glicose

Produção hepática de glicose

• Captação de glicose• Síntese de glicogênio• Captação de glicose

Regula•Ingestão alimentar •Secreção de grelina•Produção de óxido nítrico•Vasodilatação

Não clássicos (não envolvidos no metabolismo da gli cose)

Pt hetrotetramerica subunidades 2 alfa 2 beta

I

Auto fosforilação em tirosina PO4

Substrato do

Glut 4

Glicose

BajalM.J Nuclear Cardiol 2003;10:311-323Saltiel AR.Nature 200;414:799-806Musi N.Endocrine 2006;29:73-80Kashyap SR.Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19Montagnani M.J Biol Chem 2001;276:30392-30398

Mecanismo molecular de ação da insulina - Transdução de sinal

Capacidade de fosforilar outras pts em tirosina

PO4

Substrato do

receptor de insulina

IRS 1, 2

PO4 PO4

PO4PO4

PI3 quinase

AKTAKT

Glut 4

Múltiplos processosmetabólicos intracelulares

Vasodilatação ON sintetase

I

Glut 4

Glicose

BajalM.J Nuclear Cardiol 2003;10:311-323Saltiel AR.Nature 200;414:799-806Musi N.Endocrine 2006;29:73-80Kashyap SR.Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19Montagnani M.J Biol Chem 2001;276:30392-30398

Quando fosforila em serina

IRS 1, 2

PO4 PO4

PO4PO4

PI3 quinase

AKTAKT

Glut 4

Múltiplos processosmetabólicos intracelulares

vasodilataçãoON sintetase

SHC

MAPquinase

• Inflamação• Aterosclerose• Crescimento • Proliferação celular

aumentada

Produção hepática de glicose

PH

G B

asal

m

g / K

g -

min

2.8

2.4

2.0

1.6

PH

G B

asal m

g / Kg -

min

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

P<0,001controleDM2

R=0,85 p<0,001

Apesar da hiperinsulinemia a velocidade da produçã o hepática de glicose aumenta

controle DM2

Glicemia de jejum mg/dl

100 200 300

Jejum - Produção hepática de glicoseNDM - GJ de 90 - velocidade de 2 mg/kg por minuto DM2 - Velocidade de aumentada para 2,5 mg/kg por min uto (3 vezes)

DeFronzo RA.Diabetes 1988;37:667-687DeFronzo RA.Meabolism 1989;38:87-395

Defeito

Incretinas e Glucagon

IncretinasPapel importante na progressão da falência β

DM 2DM 2

GLP1 GLP1 -- Deficiência Deficiência � Aumento na secreção de � Aumento na secreção de

glucagon� Não supressão de produção

hepática de glicose

GIP elevadoGIP elevadoDrucker DJ.Cell Metab 2006;3:153Meier JJ. Current diab Reports 2006;6:194Nauck M.Diabetologia 1986;29:46Jones IR.Diabetologia 1989;32:668Meier JJ. Diabetes 2001;50:2497 Drucker DJ..Lancet 2006;368:1696

Células Lintestino delgado distal

Células Kintestino delgado proximal

Proglucagon Pro GIP

Síntese, secreção e metabolismo das incretinas

GLP-1

GLP-1 INATIVO

GIP

GLP Ativo GIP Ativo

DPP-4 InativaGLP-1 >50% ~1 min GIP - 50% ~7 min

80

60

Insu

lina

(mU

/L)

Controles80

60

Insu

lin (m

U/L

)

DM Tipo 2

Glicose EVGlicose Oral

Redução do efeito incretina no DM 2

Data from Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

40

20

0

Insu

lina

(mU

/L)

0 30 60 90 120150180Tempo (min)

40

20

0

Insu

lin (m

U/L

)

0 30 60 90 120150180Tempo (min)

** * * * * *

* **

Auxilia a regular o esvaziamento gástrico

Saciedade e redução do apetite

Redução •Glucagon•Liberação hepática de glicose

Efeitos metabólicos

GLP-1Secretado após ingestão de alimentos

Aumenta a secreção de insulina glicose-dependente

Células α•Redução da secreção de glucagon Pp

Dinâmica da Insulina e do Glucagon Alterada no DM 2

Glu

cose

(mg/

100

ml)

DM2 (n=12)Não DM (n=11)

150

360

80

240

120

110

270300330

refeição

Resposta insulínica deprimida

Insu

lin(µ

U/m

l)G

luca

gon

(µµg

/ml)

Adapted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

0

140

90

–60

Time (min)

306090

120

100110120130

Glucagon não suprimido

0 60 120 180 240

deprimida

Aumento da secreção de

Glucagon

Células α

Papel da hiperglucagonemia na patogênese da hiperglicemia de jejum no DM2

Glucagon elevado - maior ritmo de produção hepática de glicose

Glicemia de jejum depende do ritmo da Glicemia de jejum depende do ritmo da produção hepática de glicose

Consoli A.J Clin Invest 1990;86:2038Unger.J Clin Invest 1970;49:837

Baron.Diabetes 1987;36:274Boden.Diabetes 1983;32:1055

Melhora com infusão de somatostatina Matsuda Metabolism 2002;51:1111

Aumento da reabsorção da glicose

Rim e Glicemia

Rim - filtra 162g de Glicose / dia

Reabsorvida pelo transportador

SGLT 2 - 90 %

SGLT 1 - 10%

Glicosúria negativa

Bajaj Internatl J Obesity 2004;28:783-789

5

4X

aum

enta

do

SGLT 2 mRNA

4x

Túbulo renal proximal

Capacidade reabsorção tubular renal de glicose está aumentada

controle

DM 2

3

2

1

0

X a

umen

tado

Tm no DM da Glicemia está aumentado

Noonan WT.Life Sci 2001;68:2967-2977

Rahmoune H.Diabetes 2005;54:3427-3434

Kamran M.J Am Soc Nephol 1997;8:943-948

Disfunção dos neurotransmissores

Cérebro e Glicemia

Cérebro

Insulina é um potente redutor do apetite

Pote D.Diabetes 2006;55(suppl 2):S155Bajal M.Internat J Obesity 2004;28:783

RM após ingestão de Glicose mostra Inibição dos Núcleos ventromedial e paraventricular (regulação d o apetite )Bajal M.Internat J Obesity 2004;28:783 apetite )

Inibição reduzida

Nos obesos

Nos resistentes à insulina com tolerância à glicose normal

Sugerindo que o cérebro pode ser resistente.

Matsuda M.Diabetes 1999:48;1801

This selective decrease in hypothalamic insulin receptor protein was accompanied by rapid onset of hyperphagia and increased fat mass.

Em ratos demonstrou-se que a resistência insulínica cerebral

Obici S. Nat Neurosci 2002;5:566-572Obici S.J Clin Invest 2001;1079-1085

resistência insulínica cerebral leva a aumento da produção

hepática de glicose e redução da captação muscular.

Saúde para todos Saúde para todos Saúde para todos Saúde para todos

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