DIABETES MELITUS

Monitora Janine dos SantosMonitora Janine dos Santos

Disciplina de GenéticaDisciplina de Genética

Novembro 2004Novembro 2004

DEFINIÇÃO

Diabetes é um distúrbio metabólico crônico Diabetes é um distúrbio metabólico crônico caracterizado pelo caracterizado pelo comprometimento do comprometimento do metabolismo da glicosede outras metabolismo da glicosede outras substâncias produtoras de energia,substâncias produtoras de energia, bem bem como pelo desenvolvimento tardio de como pelo desenvolvimento tardio de complicações vasculares.complicações vasculares.

A doença é associada a um defeito A doença é associada a um defeito hormonal comum, a deficiência de insulina, hormonal comum, a deficiência de insulina, total, parcial ou relativa.total, parcial ou relativa.

EPIDEMIOLOGIA

No Brasil há 10 milhões de diabéticosNo Brasil há 10 milhões de diabéticos Prevalência 7,6%Prevalência 7,6% 90% são portadores do diabetes tipo 290% são portadores do diabetes tipo 2 Metade não sabe que está doenteMetade não sabe que está doente Incidência aumenta com a idadeIncidência aumenta com a idade Atinge igualmente homens e mulheresAtinge igualmente homens e mulheres Prevalência difere entre diversos grupos étnicosPrevalência difere entre diversos grupos étnicos

população japonesa baixa prevalência de DM tipo 2, apresentaram população japonesa baixa prevalência de DM tipo 2, apresentaram elevação significativa da prevalência da doença em famílias emigradas elevação significativa da prevalência da doença em famílias emigradas para os Estados Unidos e Brasil, países que adotaram o estilo de vida para os Estados Unidos e Brasil, países que adotaram o estilo de vida ocidental. ocidental.

DIAGNÓSTICO Glicemia de jejum > ou = 126mg/dlGlicemia de jejum > ou = 126mg/dl

Normal< 110 mg/dlNormal< 110 mg/dl

Teste de tolerância à glicose (após 2 h de Teste de tolerância à glicose (após 2 h de ingestão de 75g de glicose) > ou = 200mg/dingestão de 75g de glicose) > ou = 200mg/d

Sintomas de diabetes + medida aleatória de Sintomas de diabetes + medida aleatória de glicose plasmática > ou = 200 mg/dlglicose plasmática > ou = 200 mg/dl

QUADRO CLÍNICO Nem todos os Nem todos os

portadores do distúrbio portadores do distúrbio apresentarão sintomas apresentarão sintomas de diabetes. de diabetes.

Alguns diabéticos só se Alguns diabéticos só se percebem de sua doença percebem de sua doença após os exames de após os exames de rotina de sangue e urina. rotina de sangue e urina.

Os sintomas variam de Os sintomas variam de paciente para paciente, paciente para paciente, em termos de tipo e em termos de tipo e intensidade. intensidade.

Sintomas mais comunsSintomas mais comunsMicção freqüente Micção freqüente ((poliúria) poliúria) Sede intensa Sede intensa ((polidipsia) polidipsia) Rápida perda de peso Rápida perda de peso Fome exagerada Fome exagerada ((polifagia)polifagia)Sintomas inespecíficos Sintomas inespecíficos como cansaço, visão turva como cansaço, visão turva e parestesiase parestesias

CLASSIFICAÇÃO

DM TIPO I (7-10%)DM TIPO I (7-10%) DM TIPO II (90%)DM TIPO II (90%) DM Gestacional (1-3%)DM Gestacional (1-3%) Outros (2%)Outros (2%)

MODY,MODY,secundário a doença pancreática, secundário a doença pancreática, distúrbios hormonais (Cushing, distúrbios hormonais (Cushing, acromegalia), uso de drogas (corticóides, acromegalia), uso de drogas (corticóides, tiazídicos) ou síndromes genéticas.tiazídicos) ou síndromes genéticas.

DM tipo I Pacientes dependentes de insulina exógena Pacientes dependentes de insulina exógena Geralmente surge abruptamente (dias ou semanas) Geralmente surge abruptamente (dias ou semanas)

em crianças ou adultos jovens não-obesos e em crianças ou adultos jovens não-obesos e anteriormente sadios. Nos idosos, pode surgir anteriormente sadios. Nos idosos, pode surgir gradualmente.gradualmente.

80% dos casos em pessoas de 0 a 20 anos de idade 80% dos casos em pessoas de 0 a 20 anos de idade e por isso também conhecida por diabetes juvenile por isso também conhecida por diabetes juvenil

O paciente apresenta-se com poliúria, polidipsia, O paciente apresenta-se com poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso, e pode ter cetoacidosepolifagia e perda de peso, e pode ter cetoacidose ((descompensação metabólica) descompensação metabólica)

DM tipo I Acredita-se que o DM 1 tenha um longo estágio pré-clínico assintomático, muitas Acredita-se que o DM 1 tenha um longo estágio pré-clínico assintomático, muitas

vezes de vários anos de duração, durante o qual as células beta do pâncreas são vezes de vários anos de duração, durante o qual as células beta do pâncreas são gradualmente destruídas gradualmente destruídas

A transição do estágio pré-clínico para o clínico pode acelerado por doença agudaA transição do estágio pré-clínico para o clínico pode acelerado por doença aguda

DM tipo II É mais comum em idosos com um ou ambos os pais É mais comum em idosos com um ou ambos os pais

diabéticosdiabéticos Esta forma de diabetes está intimamente ligada à Esta forma de diabetes está intimamente ligada à

obesidadeobesidade O quadro clínico destes pacientes é discreto O quadro clínico destes pacientes é discreto

podendo caracterizar-se por borramentos visuais, podendo caracterizar-se por borramentos visuais, tontura, fadiga, fraqueza, desânimo, além das tontura, fadiga, fraqueza, desânimo, além das queixas clássicas já citadas no DM tipo I. queixas clássicas já citadas no DM tipo I.

Muitas vezes estes sintomas são tolerados pelos Muitas vezes estes sintomas são tolerados pelos pacientes durante anos sendo que a doença acaba se pacientes durante anos sendo que a doença acaba se manifestando quando surgem as complicaçõesmanifestando quando surgem as complicações

DM tipo II

O paciente conserva uma capacidade razoável de O paciente conserva uma capacidade razoável de secretar insulina, porém os níveis desse hormônio secretar insulina, porém os níveis desse hormônio tornam-se insuficientes frente à resistência tornam-se insuficientes frente à resistência desenvolvida pelo paciente a eledesenvolvida pelo paciente a ele . .

Não necessitam da administração de insulina Não necessitam da administração de insulina exógena, mas podem necessitar de sua exógena, mas podem necessitar de sua administração para auxiliar o controle da glicemia.administração para auxiliar o controle da glicemia.

DM Gestacional

Manifesta-se pela primeira vez em mulheres Manifesta-se pela primeira vez em mulheres durante uma gestação. durante uma gestação.

Em decorrência do aumento dos hormônios Em decorrência do aumento dos hormônios antagonistas à insulina durante a gestação, antagonistas à insulina durante a gestação, principalmente durante o 2° e o 3° trimestre principalmente durante o 2° e o 3° trimestre gestacional.gestacional.

Costuma regredir após o parto, entretanto cerca de Costuma regredir após o parto, entretanto cerca de 40% das gestantes que desenvolveram esta doença 40% das gestantes que desenvolveram esta doença acabam apresentando DM tipo 2 em 5 a 10 anos.acabam apresentando DM tipo 2 em 5 a 10 anos.

COMPLICAÇÕES AgudasAgudas

Cetoacidose diabéticaCetoacidose diabética Hiper/hipoglicemia Hiper/hipoglicemia coma coma

CrônicasCrônicas Doença oftalmológicaDoença oftalmológica NeuropatiaNeuropatia NefropatiaNefropatia CoronariopatiaCoronariopatia Doença Vascular PeriféricaDoença Vascular Periférica Doenças cerebro-vascularesDoenças cerebro-vasculares

O desenvolvimento das complicações se O desenvolvimento das complicações se imaginava que estivesse relacionado imaginava que estivesse relacionado duração e ao controle do diabete.duração e ao controle do diabete.

Atualmente, há evidências de fatores Atualmente, há evidências de fatores genéticos específicos predisponentes a tais genéticos específicos predisponentes a tais complicações.complicações.

DM tipo IPATOGENIAPATOGENIA

Interação de fatores genéticos, ambientais e Interação de fatores genéticos, ambientais e imunológicos imunológicos destruição das células beta destruição das células beta pancreáticas pancreáticas absoluta deficiência de insulina absoluta deficiência de insulina

Processo auto-imune (Processo auto-imune (a ativação dos linfócitos a ativação dos linfócitos T do hospedeiro, contra antígenos específicos T do hospedeiro, contra antígenos específicos presentes nas células beta do pacientepresentes nas células beta do paciente ) ) desencadeado por uma infecção viral em desencadeado por uma infecção viral em hospedeiro geneticamente suscetívelhospedeiro geneticamente suscetível

DM tipo IETIOLOGIAETIOLOGIA A predisposição genética é demonstrada pela A predisposição genética é demonstrada pela

incidência de 6% de DMID em filhos, 5% em incidência de 6% de DMID em filhos, 5% em irmãos e 33% em gêmeos idênticos de pacientes irmãos e 33% em gêmeos idênticos de pacientes diabéticosdiabéticos

A incidência é de apenas 0,4% em pessoas sem A incidência é de apenas 0,4% em pessoas sem história familiar. história familiar.

A herdabilidade estimada é de 0,60 a 0,80.A herdabilidade estimada é de 0,60 a 0,80.

DM tipo IFATORES GENÉTICOSFATORES GENÉTICOS Pelos menos 20 regiões do genoma humano já Pelos menos 20 regiões do genoma humano já

mostraram algum grau de associação com a mostraram algum grau de associação com a doença.doença.

As evidências indicam os genes da região HLA As evidências indicam os genes da região HLA (Antígeno Leucocitario humano), localizada no (Antígeno Leucocitario humano), localizada no cromossomo 6p21, como os principais genes de cromossomo 6p21, como os principais genes de suscetibilidade para DM tipo 1, suscetibilidade para DM tipo 1, contribuindo com contribuindo com 30 a 40% da predisposição genética30 a 40% da predisposição genética

Esse locus cromossômico é chamado de IDDM1Esse locus cromossômico é chamado de IDDM1

DM tipo I Maioria dos indivíduos Maioria dos indivíduos

com DM tipo I com DM tipo I expressam os expressam os antígenos DR3 e/ou antígenos DR3 e/ou DR4DR4

A presença desses antígenos aumentam o risco 3 - 10 x: A presença desses antígenos aumentam o risco 3 - 10 x: DR3 ou DR4 < DR3 ou DR4 < DRDR3/3/DRDR3 ou 3 ou DRDR4/4/DRDR4 <4 < DR3/DR4 DR3/DR4

DM tipo I Há outros “non-HLA genes” que foram identificadosHá outros “non-HLA genes” que foram identificados

IDDM2, IDDM2, região do gene da insulina no cromossomo região do gene da insulina no cromossomo 11p11p, , insulina pode agir com autoantigeno nas células insulina pode agir com autoantigeno nas células beta.beta.

IDDM12, gene CTLA4 no cromossomo 2, tem IDDM12, gene CTLA4 no cromossomo 2, tem papel regulatório da resposta imunepapel regulatório da resposta imune

Outros genes mais fracamente associados incluem Outros genes mais fracamente associados incluem IDDM3 - cromossomo 15q IDDM3 - cromossomo 15q IDDM4 – cromossomo 11qIDDM4 – cromossomo 11q IDDM5 – cromossomo 6qIDDM5 – cromossomo 6q

DM tipo I

FATORES AMBIENTAISFATORES AMBIENTAIS Infecções virais :rubéola, caxumba e Infecções virais :rubéola, caxumba e

Coxsackie B Coxsackie B Fatores dietéticosFatores dietéticos

Exposição precoce a proteína do leite de Exposição precoce a proteína do leite de vaca vaca

Agentes químicos: aloxano, streptozotocinaAgentes químicos: aloxano, streptozotocina Drogas diabetogênicasDrogas diabetogênicas

DM tipo IFATORES IMUNOLÓGICOSFATORES IMUNOLÓGICOS Constatou-se que cerca de 80% dos pacientes com Constatou-se que cerca de 80% dos pacientes com

essa forma de diabete de início recente apresentam essa forma de diabete de início recente apresentam anticorpos contra proteínas específicas das células anticorpos contra proteínas específicas das células beta pancreáticas.beta pancreáticas.

Foram identificados alguns anticorpos contra Foram identificados alguns anticorpos contra constituintes das células beta como algumas constituintes das células beta como algumas isoformas da descarboxilase do ácido glutâmico isoformas da descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65 e GAD67), e a proteína ICA512 que está (GAD65 e GAD67), e a proteína ICA512 que está presente nos grânulos secretórios dessas células.presente nos grânulos secretórios dessas células.

DM tipo I

DM tipo IIPATOGENIAPATOGENIA Presença de resistência à insulina, Presença de resistência à insulina,

por defeitos na ligação da insulina a seu receptor por defeitos na ligação da insulina a seu receptor e por problemas na expressão dos receptores e por problemas na expressão dos receptores GLUT4 na superfície celularGLUT4 na superfície celular

Secreção anormal de insulina, Secreção anormal de insulina, a a princípio a secreção de insulina do paciente princípio a secreção de insulina do paciente

aumenta na tentativa de vencer a resistência ao aumenta na tentativa de vencer a resistência ao hormônio, depois tornam-se insuficientes para hormônio, depois tornam-se insuficientes para compensar a resistência, surge a hiperglicemia.compensar a resistência, surge a hiperglicemia.

glicotoxicicdadeglicotoxicicdade

DM tipo II

ETIOLOGIAETIOLOGIA Distúrbio heterogêneo de herança multifatorialDistúrbio heterogêneo de herança multifatorial Forte componente genético Forte componente genético Influencia ambientalInfluencia ambiental Concordância entre gêmeos idênticos é Concordância entre gêmeos idênticos é

70% a 90%70% a 90% Herdabilidade estimada de 0,90 a 1,0Herdabilidade estimada de 0,90 a 1,0

DM tipo II

FATORES DE RISCOFATORES DE RISCO Pessoas com idade > 45 anosPessoas com idade > 45 anos História familiar de diabetesHistória familiar de diabetes Excesso de pesoExcesso de peso SedentarismoSedentarismo HDL ouHDL ou triglicerideos triglicerideos Mulheres que tiveram DM GestacionalMulheres que tiveram DM Gestacional

DM tipo II

FATORES GENÉTICOSFATORES GENÉTICOS Conhece-se apenas poucos genes de Conhece-se apenas poucos genes de

susceptibilidade para a doença, apesar do susceptibilidade para a doença, apesar do grande investimento em pesquisa grande investimento em pesquisa específica.específica.

Provavelmente em alguns anos teremos Provavelmente em alguns anos teremos elucidação precisa dos vários genes elucidação precisa dos vários genes envolvidos.envolvidos.

DM tipo II Genes candidatos que tem mostrado pouca Genes candidatos que tem mostrado pouca

associação incluemassociação incluem Tramsportadores de glicose GLUT 2 Tramsportadores de glicose GLUT 2 Enzima glucoquinase (GCK)Enzima glucoquinase (GCK) Hormônio Insulina (INS) Hormônio Insulina (INS) Islet amyloid polypeptide (IAAP) Islet amyloid polypeptide (IAAP) Receptor de insulina (INSR) Receptor de insulina (INSR) Insulin receptor substract 1(IRS1)Insulin receptor substract 1(IRS1) Fator de transcrição PPARGFator de transcrição PPARG

DM tipo II

DM tipo II

FATORES AMBIENTAISFATORES AMBIENTAIS Excesso de aporte energético Excesso de aporte energético

dieta rica em gordura dieta rica em gordura dieta pobre em fibrasdieta pobre em fibras

SedentarismoSedentarismo Má nutrição intra-útero e no 1° ano de vidaMá nutrição intra-útero e no 1° ano de vida

DM tipo II

MODYMaturity Onset Diabetis in the Young Único tipo com padrão simples de herança Único tipo com padrão simples de herança

possivelmente autossômico dominante possivelmente autossômico dominante O avanço das pesquisas demonstrou que existem O avanço das pesquisas demonstrou que existem

vários tipos de MODY causados por mutações em vários tipos de MODY causados por mutações em genes diferentes. genes diferentes.

Até o momento foram descritos 6 tipos, batizados de 1 Até o momento foram descritos 6 tipos, batizados de 1 a 6, em função da ordem de descoberta, com 6 genes a 6, em função da ordem de descoberta, com 6 genes envolvidos. envolvidos.

Em cada país, ou populações com origens genéticas Em cada país, ou populações com origens genéticas diferentes, existe uma predominância de um tipo de diferentes, existe uma predominância de um tipo de MODY.MODY.

MODY MODY1- CROMOSSOMO 20MODY1- CROMOSSOMO 20 MODY2 - CROMOSSOMO 7MODY2 - CROMOSSOMO 7 MODY3 - CROMOSOOMO 12MODY3 - CROMOSOOMO 12 MODY4 - CROMOSSOMO 13MODY4 - CROMOSSOMO 13 MODY5 - CROMOSSOMO 17MODY5 - CROMOSSOMO 17 MODY6 - CROMOSSOMO 2MODY6 - CROMOSSOMO 2 MODY 2 e o 3 são os mais comunsMODY 2 e o 3 são os mais comuns Todos codificam fatores de transcrição, exceto o Todos codificam fatores de transcrição, exceto o

MODY2, em que ocorre mutação no gene da MODY2, em que ocorre mutação no gene da glucoquinase no cromossomo 7pglucoquinase no cromossomo 7p

MODY

O início da doença se apresenta em geral antes da O início da doença se apresenta em geral antes da idade de 25 anos, o que faz lembrar o diabetes do idade de 25 anos, o que faz lembrar o diabetes do tipo 1. tipo 1.

Entretanto, nesses pacientes não é absoluta a falta Entretanto, nesses pacientes não é absoluta a falta de insulina, como nos do tipo 1. Muitos não de insulina, como nos do tipo 1. Muitos não necessitam de injeções de insulinanecessitam de injeções de insulina

Acredita-se que perto de 5% de pacientes com Acredita-se que perto de 5% de pacientes com diagnóstico de diabetes do tipo 2 sejam, na diagnóstico de diabetes do tipo 2 sejam, na verdade, portadores do tipo MODY.verdade, portadores do tipo MODY.

TRATAMENTO DM tipo 1 DM tipo 1 Insulinoterapia Insulinoterapia

Temos diversos tipos de insulina disponíveis as Temos diversos tipos de insulina disponíveis as de ação rápida, de ação intermediária (NPH) e de de ação rápida, de ação intermediária (NPH) e de ação prolongada.ação prolongada.

DM tipo 2 DM tipo 2 Dieta e exercícios Dieta e exercícios O tratamento medicamentoso deve ser instituído O tratamento medicamentoso deve ser instituído

se a glicemia não atingir níveis desejáveis.se a glicemia não atingir níveis desejáveis. As drogas utilizadas no tratamento desta As drogas utilizadas no tratamento desta

modalidade de diabete são as drogas modalidade de diabete são as drogas hipoglicemiantes orais (metformina, hipoglicemiantes orais (metformina, sulfonilureias) e a insulina.sulfonilureias) e a insulina.

PERPECTIVAS PARA O TRATAMENTO Atualmente existem cinco linhas de pesquisa, que Atualmente existem cinco linhas de pesquisa, que

visam recuperar a produção de insulina e que são: visam recuperar a produção de insulina e que são:

1. Transplante pancreático 1. Transplante pancreático 2. Transplante de ilhotas 2. Transplante de ilhotas 3. Bioengenharia com células-tronco e afins 3. Bioengenharia com células-tronco e afins 4. O pâncreas virtual 4. O pâncreas virtual 5. Regeneração de ilhotas 5. Regeneração de ilhotas

CONCLUSÃO

* Predisposição Genética Poligênica: vários genes mutados ocasionam o diabetes.* Predisposição Genética Poligênica: vários genes mutados ocasionam o diabetes.** Fatores Ambientais: obesidade, sedentarismo, dieta desequilibrada, etc.** Fatores Ambientais: obesidade, sedentarismo, dieta desequilibrada, etc.*** Predisposição Genética Monogênica: 1 só gene mutado ocasiona o diabetes.*** Predisposição Genética Monogênica: 1 só gene mutado ocasiona o diabetes.

TIPO DE DIABETE

PARENTES DIABETICOS

OBESIDADE INICIO DA DOENÇA

ETIOLOGIA

TIPO 1 Pouco Relevante

Ausente Abrupto< 35 anos

Poligênica* e Imunológica(cetoacidose)

TIPO 2 Relevante Freqüente LentoEm geral> 35 anos

Poligênica e Fatores Ambientais**

SUBTIPO MODY

Obrigatório Ausente LentoEm geral< 25 anos

Monogênica*** com Fatores

Ambientais pouco relevantes