Depressão e Estresse:Interações Clínicas e Farmacológicas

Prof. Dr. Marcelo Feijó de MelloProfessor Afiliado

Departamento de Psiquiatria UNIFESP

Coordenador do Programa de Atendimento às Vítimas de Violência e Estresse

Conflito de Interesses

• Financiamento das pesquisas: – CNPq: Instituto do Milênio: Saúde Mental e Violência– FAPESP: Projeto Temático Violência e Saúde Mental.– Auxílio à Pesquisa: Estresse precoce e doença

mental. Estresse precoce e doença mental.– Janssen-Cilag: Ensaio Clínico Desenhado pelo

investigador.– Eli Lilly: Ensaio Clínico Desenhado pelo investigador.

• Speaker: – Pfizer, Eli Lilly, Boehringer, Roche.

Depressão e Medicina Interna

• Depressivos têm mais quadros relacionados à Medicina Interna;

• Pacientes com quadros clínicos de vários sistemas têm um pior prognóstico

Qual o elo de ligação entre a depressão e estes quadros clínicos?

• Do humoral ao inconsciente, passando pelo espiritual, aonde chegamos?

• Antes de entrarmos na fisiologia ou na biologia molecular,

• vamos pensar nas relações mente-corpo!

Interação Mente-Corpo

Relação com a Psicopatologia da Depressão

• Grande parte das teorias atuais sobre as doenças mentais são integrativas.

• O ambiente influencia a formação e o desenvolvimento cerebral, assim como o funcionamento cerebral determina o funcionamento mental na sua interação com o meio.

Modelo Integrativo

CorpoCérebro

Funcionamento mental(Psiquismo)

AmbienteCultura

EducaçãoLíngua

Eventos de Vida

Modelo Integrativo:Psiquismo característica funcional de um sistema

que engloba cérebro e ambiente.

Cérebro

Ambiente

Psiquismo

Sonrenreich, 2000

• Cérebro e Corpo formam um organismo indissociável.

• Este organismo interage com o ambiente.– O psiquismo através das percepções, formará

imagens, representações, conceitos e juízos a respeito daquilo que experimentamos. Todas estas operações têm correspondentes cerebrais.

Damásio, AR. O Erro de Descartes (1994)Sonenreich 2000

Percepção e Memória• Captamos as experiências através dos sentidos, estímulos que

chegam aos córtices sensoriais, passando antes no lobo temporal e recebendo inúmeras aferências internas (o que leva cada um perceber a realidade a seu modo).

• Formam-se as representações visuais, olfativas, auditivas, gustativas, tácteis, que por sua vez são enviadas ao córtex frontal, novamente passando pelo temporal e regiões límbicas, para que o indivíduo possa fazer uma representação.

• “ Cosi è se gli pari”:– Assim é se lhe parece (Pirandello):

• Um copo de água pode ser o que você precisa, ou o veneno, ou nem se apercebe dele dependendo do estado afetivo que o indivíduo está condicionando suas cognições.

Memória• Se esta representação for significativa, uma cena mais complexa

ela será armazenada na memória do indivíduo.

• Inicialmente em regiões do lobo temporal e límbico, como uma memória de trabalho. Se queremos armazená-la ou ainda se ela foi significativa e houve uma estimulação suficiente da amídala ela será armazenada em áreas próximas aquelas que foram ativadas pelos estímulos do sentido.

• Para evocarmos estas memórias, o lobo frontal novamente passando através do temporal medial ativa as redes neurais correspondentes que seguem para o lobo frontal para serem analisadas, com as informações que mantém recebendo em sua consciência.

Percepção e Estado afetivo

• Uma percepção que desencadeia um estado afetivo ou emocional, poderá ser armazenada com maior facilidade, podendo ser elaborada ou não.

A reação ao estresse

• Sistema Hipotálamo-hipofisário-adrenal

• Papel fundamental na respostas aos estímulos internos e externos.

• O organismo tem mecanismos biológicos inatos para manter sua sobrevivência a condições extremas.

• Frente a uma situação de risco é desencadeada uma reação simpática e hormonal através do eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal e do sistema nervoso autônomo.

• Existe uma emoção primária inata nesta parte da reação.

Damásio, 1994, Zigmond et al 1999

• Passado o período de impacto de um evento adverso a vivência será processada pelo indivíduo.

• Será analisada, colocada dentro do contexto individual e serão planejadas ações para lidar com a mesma.

• O sistema de estresse não é mais solicitado.

A reação é aguda e saudável

Quando a reação persiste

• Indivíduos depressivos apresentam uma tendência a hiperresposta do eixo HPA ao estresse.– Diminuição da ação do feedback negativo

• Além da depressão outras condições apresentam esta hiperresposta:

– Anorexia nervosa com ou sem desnutrição– Transtorno obsessivo-compulsivo– Transt. do pânico, - alcoolismo, – Abstinência ao álcool ou narcóticos, – Exercícios excessivos, - diabetes mellitus descompensada– Abuso na infância - hipertireoidismo.

Juruena et al 2005, Mello et al. 2003

Mecanismo Comum eixo HHA e Simpático

• Existe uma sólida evidência científica sobre a hiperatividade do sistema HHA-noradrenalina em pacientes depressivos.

• Aumento do fator liberador de corticotrofina no LCR• hormônio adrenocorticotrófico baixo (ACTH) em

resposta a injeção de CRH• Dosagem de cortisol alto no TSD,• Aumento do volume da glândula hipófise e das adrenais

[106-108]. • Hiperatividade do sistema simpático: dosagem de

noradrenalina no sangue de pacientes depressivos. [16]; [109]

Mello et al. (2003), Gold et al. (2002), Plotsky et al. (1998), Arborelius et al. (1999), Ehlert et al. (2001), Maas et al. (1994).

Uma resposta de estresse persistente

• Deixa de ser fisiológica,

• Passa a levar a uma série de disfunções provocadas pela hipercortisolemia

VulnerabilidadeGenética

Eventos de VidaPrecocesEstressantes

Indivíduo Predispostoa depressão EVENTOS

ESTRESSANTES

DEPRESSÃOCLÍNICA

Desencadeantes

Mantenedores

Depressão: Doença Crônica com alterações fisiopatológicas

depressãodepressão

Alterações neurofisiológicasAlteração Sistemas neurotransmissoresAlterações sistemas neuroendócrinosAlterações imunológicasAlterações inflamatóriasAlterações metabólicasAlterações PsicológicasAlterações da Reação de Estresse

Cronicidade, remissão parcial:Persistência das alterações e dos danos ao organismo

Depressão e Coração

• Estudos desde a década de 30 e confirmados posteriormente:

• Pacientes depressivos têm maior risco de desenvolver coronariopatias;

• Risco Relativo de 3,36 a 4,16 (336% a 416% mais chances!)

Fuller (1935); Malzberg (1937), Rabins et al. (1985), Tsuang et al. (1980) Weeke et al. (1987), Cohen et al.(2001), Pratt et al. (1996), Anda et al. (1993), Ariyo (2000), Barefoot et al. (2000) , Ferketich et al. (2000), Mendes de Leon et al. (1998),Sesso et al. (1998), Simonsick et al. (1995), Whooley et al. (1998), Aromaa et al. (1994), Ford et al. (1998), Hippisley et al.(1998), Penninx et al. (1998), Wassertheil-Smoller et al. (1996)

Infartados depressivos

• Infartados depressivos têm um risco significativo de pior evolução se estiverem deprimidos.

• Risco de morte 4 vezes maior.

• 1/5 dos infartados têm depressão

• Pior qualidade de vida e aderência aos tratamentos, regimes, exercícios, maior propensão ao tabagismo e dependência.

Depressão e doença arteriosclerótica

• Cortisol elevado: – aumento da aterosclerose,– Da hipertensão arterial, – acelerando os processos de lesão das células

endoteliais.

• Ativação simpática:– aumento das catecolaminas: vasoconstrição,

ativação das plaquetas e aumento da freqüência cardíaca.

Troxler et al. (1977) Remme WJ. (1998)

Depressão e o Impacto no Ritmo Cardíaco

• Alterações do ritmo cardíaco estão relacionadas a uma pior evolução de pacientes com doença cardiovascular.

• Metade das mortes destes pacientes é devido à morte súbita1,2, e a maioria das mortes súbitas são devidas a arritmias ventriculares3,4.

• Uma capacidade diminuída de variação da freqüência cardíaca pode ser o reflexo do desbalanço simpático-vagal, fator conhecido de morte súbita e arritmias ventriculares em pacientes com problemas nas coronárias5, 6.

1. Goldstein et al. 1984; 2. Rouleau et al. 1996; 3. Amer et al. 1989; 4. Pires et al. 1999; 5. Curtis et al. 2002; 6. Huikuri & Makikallio 2001

Depressão e o Impacto no Ritmo Cardíaco

• Coronariopatas com depressão mais episódios de taquicardia ventricular.

• 700 pacientes após um IAM monitorados: depressivos tinham um variabilidade da freqüência cardíaca diminuída comparados ao controles.

• Frasure-Smith e cols. [95], seguindo mais de 200 pacientes após IAM, encontraram que os depressivos tinham uma razão de chances de mortalidade de 6,64 comparados aos controle, e que os deprimidos com alta freqüência de contrações ventriculares prematuras tinham uma razão de chances de 29,1 de mortalidade

Carney cols (1993 e 1999), Frasure-Smith e cols (1995)

Inflamação• Citocinas pró-inflamatórias, papel no processo de aterosclerose e suas

conseqüências às doenças cardiovasculares são bem conhecidas *

• Os pacientes depressivos, com ou sem doença cardíaca, têm níveis plasmáticos de marcadores inflamatórios elevados. **].

– Kop e cols. encontraram que a depressão está associada a elevação da PCR e fibrinogênio.

– Appels e cols. encontraram que a depressão está associada a níveis elevados de IL-1 em pacientes que foram submetidos a angioplastias.

– A Interleucina-6 é secretada em resposta ao estresse, provavelmente através de um mecanismo associado ao receptor α-adrenérgico, que é um dos mais potentes estimuladores do eixo HHA, assim como de outras citocinas pró-inflamatórias.

• Um aumento da resposta inflamatória em resposta ao dano endotelial e conseqüente aceleração da progressão da aterosclerose e ruptura das placas podem explicar em parte a ligação entre depressão e doenças cardiovasculares.

*Koenig 2001; Mulvihill et al. 2002; Murphy et al. 2002; Robbins et al. 2002 ** Maes 1993; Kop et al. 2002; Appels et al. 2000

Estresse*

• Ligação entre o mau prognóstico dos pacientes cardíacos deprimidos.

• Mulheres estressadas risco relativo de 2,58 (258% mais chances) para terem IAM (n=73.424 homens e mulheres).*

• Homens suecos mais estressados RR=1,5 (150% a mais de chances) para doença cardiovascular]

• Tennant e cols. [133] Estresse crônico RR de 2,5 de ter um novo infarto.

• Relacionado à ativação simpática e do sistema inflamatório ação do estresse no sistema cardiovascular.

– Altos níveis do cortisol e da noradrenalina podem levar às alterações cardiovasculares relacionadas ao estresse[.

– inflamação (produção de citocinas)

• Pode ser um fator de risco para evoluções cardiovasculares negativas, assim como um fator de risco para a depressão.

* Iso et al. 2002, Rosengren et al. 1991, Tennant et al. 1994; Jenkinson eta l. 1993; Welin eta l. 2000; Black et al. 2002

Depressão e Câncer

• Não existem respaldo científico para afirmar que o câncer pode ser conseqüência de conflitos intrapsíquicos.

• Metanálise1 indicou uma associação modesta entre fatores como: defesas de negação e repressão, experiências de separação e perda e eventos de vida estressante. Não houve associação com relação a estilo de personalidade evitativa de conflito.

• Metanálise não encontrou relações entre sobrevivência ou recorrência e coping styles. A mesma metanálise encontrou evidência fraca de que os estilos de habilidades no manejo de situações tenham uma função na sobrevivência ou na recorrência.2

• Estudos populacionais sugerem que: existe uma relação entre humor depressivo e eventos estressantes de vida e o aumento do risco de câncer.

1. McKenna 1999; 2. Lillberg et al. 2003; Penninx et al. 1998;

• Diagnóstico de câncer é um potente evento estressor.

• O tratamento pode levar a comportamento doentio (“sickness behavior”) ou síndromes depressivas devido à ativação de citocinas pro-inflamatórias, (resultados do dano das células tumorais e destruição tecidual).

• As mulheres com câncer de mama tratadas (paroxetina ou amitriptilina), melhora marcante em seu estado de humor e na qualidade de vida em ambos os grupos.

• Pacientes com câncer em estado avançado, que receberam fluoxetina apresentaram uma importante melhora da qualidade de vida, com uma diminuição significativa dos sintomas depressivos, principalmente entre aqueles com uma doença mais grave, quando comparados ao pacientes que receberam placebo.

Pezzella et al. 2001; Fisch, et al. 2003

Depressão e Diabetes Mellitus

• Cortisol e somastatina elevadas cronicamente leva:– acúmulo de gordura principalmente visceral, na região

abdominal. – aumento da resistência periférica à insulina.

• Dois estudos de metanálise1,2: depressão em 15%-30% dos diabéticos.

• Deprimidos têm 2,5 a 3 vezes mais chances de ficarem diabéticos (tipo II)3-5

• De outro lado, os indivíduos diabéticos, que estão deprimidos seguem menos às dietas e tomam irregularmente as medicações6. [160]; têm mais complicações clínicas e a compensação do quadro é muito mais difícil. 6-8

1. Gavard et al. 1993; 2. Anderson et al. 2001; 3. Eaton et al. 1996; 4. Kawakami et al. 1999; 5. Everson-Rose eta l. 2004; 6. Ciechanowsk et al. 2000; 7. Katon et al. 2004; 8. Egede et al. 2002

Depressão e AIDS

• A depressão freqüente com AIDS:– queda da qualidade de vida, prejuízo funcional e

cognitivo, – aderência pobre à terapia retroviral. – associada a declínio da contagem das células CD4– progressão da doença com aumento da mortalidade.

• O uso de terapêuticas com antidepressivos e psicoterapia interpessoal têm demonstrado uma melhora dos sintomas e também da melhora clínica do quadro da AIDS.

Cruess et al. 2003; Evans et al. 2002; Markowitz et al. 1998

Depressão e Dor

• O paciente deprimido tem uma percepção do mundo e de si mesmo alterada (distorção cognitiva).

• As queixas de disfunção do sistema digestivo ou cardíaco são comuns e muitas vezes não existem achados clínicos que os justifiquem. A percepção dos estímulos dolorosos também está alterada na maioria das vezes aumentada.

• Via nociceptiva tem vias noradrenérgicas e serotoninérgicas, que chegam ao sistema límbico (amídala, hipocampo, hipotálamo e tálamo) e descendentes para a medula.

• A dor está presente em 2/3 dos pacientes depressivos, mesmo assim é negligenciada. A depressão deve ser aventada, na presença de um quadro doloroso sem causa definida.

• Melhora da dor mais difícil de atingir.

• Antidepressivos são os melhores tratamentos.

• Uma medicação mais moderna, com ação tanto em sistemas serotoninérgicos e noradrenérgicos como a duloxetina é mais eficaz nestes casos.

Kroenke & Mangelsdorff 1989; Tylee &Gandhi 2005; Bair et al. 2003 e 2004; Salerno et al. 2002; Lewis-Fernandez et al. 2006; Kornstein et al. 2006; Bailey et al. 2006; Fava et al. 2004.

Conclusões

• A depressão é um fator de risco para o desenvolvimento de certas patologias clínicas.

• A depressão leva a um pior prognóstico destas patologias.

• O sistema de reação ao estresse mediado pelo eixo HHA e Sistema simpático é uma das ligações entre estas correlações.

Conclusões

• A hiperativação do sistema de estresse na depressão é um dos achados mais consistentes em Psiquiatria.

• A hiperativação da resposta de estresse produz alterações metabólicas e imunológicas que podem fazer a correlação entre depressão como fator de risco e pior prognóstico de patologias clínicas

Conclusões

• A depressão é uma doença psiquiátrica com sintomas mentais, físicos, metabólicos e imunológicos.

• A separação mente-corpo é didática, pois são descrições sob pontos de vista diferentes de uma mesma realidade

Conclusões

• O psiquiatra deve se aproximar cada vez mais da neurociência, da fisiopatologia, da biologia molecular...

• Sem contudo perder a noção do ser humano, em relação com os outros, que transcende a biologia

FIM

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