decifrando a esquizofrenia - scientific american brasil

7/30/2019 Decifrando a Esquizofrenia - Scientific American Brasil

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O mundo interior dos esquizofrnicos frequentementeconfuso, pontuado por vozes estranhas, parania epensamentos ilgicos

R e p o r t a g e m

edio 21 - Fevereiro 2004

Deci f rando a esqu izo f ren ia

D o e n a t em a g o r a n o v a a b o r d a g e n s d e t r a t a m e n t o

por Daniel C. Javitt e Joseph T. Coyle

Compreenso mais abrangente dos impulsos cerebraisnos portadores da doena oferece nova esperana detratamento.

A palavra "esquizofrenia" hoje evoca nomes como JohnNash e Andrea Yates. Nash, retratado no filme UmaMente Brilhante, emergiu como um prodgio damatemtica e recebeu o Prmio Nobel por seu trabalho.Mas o distrbio cerebral surgido quando jovem operturbou to profundamente que acarretou a perda desua carreira acadmica e o fez levar uma vida instveldurante anos, antes de se recuperar. Yates, que sofriade depresso e esquizofrenia, afogou os filhos nabanheira para "salv-los do demnio" e est agora napriso.

As experincias de Nash e Yates so tpicas por um ladomas atpicas de outro. Em cerca de 1% da populaomundial afetada por esquizofrenia, a maior partepermanece muito incapacitada por toda a vida adulta.Diferentemente de gnios como Nash, muitosdemonstram inteligncia abaixo da mdia mesmo antesde se tornarem sintomticos e ainda sofrem um declniodo QI aps a doena se instalar, invariavelmentedurante o perodo adulto jovem. Infelizmente, somenteuma minoria consegue obter um trabalho remunerado.

A doena pode ser tratada com medicamentos, mas eles so problemticos. As principais opesatualmente, os antipsicticos, eliminam todos os sintomas em somente cerca de 20% dos pacientes.(Aqueles com sorte suficiente que respondem ao tratamento tendem a manter o bom resultado caso

continuem se tratando; muitos, todavia, abandonam a medicao, seja por causa dos efeitoscolaterais, do desejo de ser "normal" ou da falta de acesso aos cuidados da sade mental.) Dois terosobtm algum alvio com os antipsicticos, embora permaneam sintomticos por toda a vida, e orestante no apresenta uma resposta significativa.

Um arsenal inadequado de medicaes s um dos obstculos no tratamento eficiente desse tristedistrbio. O outro diz respeito s teorias que guiam a terapia com drogas. As clulas cerebrais(neurnios) comunicam-se com molculas denominadas neurotransmissores, que podem excitar ouinibir outros neurnios. Durante dcadas, as teorias sobre a esquizofrenia focaram-se em um niconeurotransmissor: a dopamina. Mas nos ltimos anos, ficou claro que um desequilbrio nos nveisdopaminrgicos s uma parte da histria e que, para muitos, as anormalidades mais importantes seencontram em algum outro fator. A suspeita recaiu, particularmente, na deficincia de um outroneurotransmissor, o glutamato. Os cientistas sabem agora que a esquizofrenia afeta virtualmente

todas as partes do crebro e que, diferentemente da dopamina, que desempenha um papelimportante somente em regies especficas, o glutamato crucial em todos os locais. Como resultado,os pesquisadores esto buscando tratamentos capazes de reverter o dficit de glutamato subjacente.

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Sin tom as M l t i p los

Para desenvolver melhores tratamentos, os pesquisadores tm de compreender como se origina aesquizofrenia, considerando uma mirade de sintomas que se distribuem em categorias denominadas"positiva", "negativa" e "cognitiva".

O pblico est mais familiarizado com os sintomas positivos, particularmente a agitao, o delrioparanide (quando o doente acredita que conspiram contra ele) e as alucinaes, comumente o ouvirvozes. Alucinaes de comando, onde vozes instigam a violncia contra si mesmos e contra outros soum sinal extremamente grave: eles podem no resistir e atuar de forma violenta.

Os sintomas cognitivos e os negativos so menos graves, porm mais perniciosos. Podem incluir umagrupamento denominado os "4 A": autismo (perda de interesse em pessoas e no ambiente),ambivalncia (sentimentos opostos, como dio e amor, expressos ao mesmo tempo), embotamentoafetivo (manifestado por uma expresso facial suave e imperturbvel), e perda de associao (no quala pessoa encadeia pensamentos sem uma lgica evidente, freqentemente misturando palavras semsentido). Outros sintomas comuns incluem a falta de espontaneidade, discurso empobrecido,dificuldade de estabelecer uma relao e lentido de movimento. A apatia e o desinteresse podemcausar atritos entre os pacientes e seus familiares, que podem interpretar esses atributos comoindolncia em vez de uma das manifestaes da doena.

Quando esquizofrnicos so avaliados em testes escritos, elaborados para detectar danos cerebrais,demonstram um padro sugestivo de disfuno generalizada. Praticamente todas as reasoperacionais do crebro, desde os processos sensrios mais bsicos at os mais complexos requeridos

pelo pensamento esto, de alguma forma, afetadas. Algumas funes, como a habilidade de formarnovas memrias, temporrias ou permanentes, ou a resoluo de problemas complexos, podem estarparticularmente comprometidas. Os pacientes tambm demonstram dificuldade para resolverproblemas triviais como descrever o que significa ter um amigo ou o que fazer quando todas as luzesda casa se apagam ao mesmo tempo. A incapacidade para lidar com assuntos simples, mais quequalquer coisa, indica os obstculos que essas pessoas apresentam para levar uma vida independente.A esquizofrenia conspira no sentido de roubar das pessoas as qualidades mais intrnsecas que elasdevem demonstrar para obter sucesso social: personalidade, habilidades sociais e equilbrio mental.

Alm da DopaminaA nfase nos distrbios relacionados dopamina como causa da esquizofrenia emergiu na dcada de50, resultante de uma descoberta fortuita onde uma classe de medicamentos denominadosfenotiazinas atuava no controle dos sintomas positivos da doena. Estudos posteriores demonstraramque essas substncias atuam bloqueando a funo dos receptores de dopamina D2, situados na

superfcie de certas clulas nervosas e que conduzem o estmulo dopaminrgico para o interior dasclulas. Ao mesmo tempo, uma pesquisa conduzida por Arvid Carlsson, recm-laureado com o PrmioNobel, revelou que a anfetamina, j conhecida como indutora de alucinaes e delrios em usurioshabituais, estimula a liberao de dopamina no crebro. Juntas, essas duas descobertas levaram "teoria da dopamina", segundo a qual a maioria dos sintomas da esquizofrenia deriva do excesso deliberao de dopamina em regies importantes do crebro, como o sistema lmbico (considerado oregulador das emoes) e os lobos frontais (tidos como reguladores do raciocnio abstrato).

Nos ltimos 40 anos, tanto a fora como os limites dessa teoria tornaram-se aparentes. Para algunspacientes, especialmente aqueles com sintomas positivos, a hiptese provou ser consistente,minorando os sintomas e conduzindo o tratamento com adequao. Para a minoria daqueles que sexibem as manifestaes positivas, a resposta teraputica muito boa desde que mantenham amedicao.

Para muitos, no entanto, a hiptese no se aplica. So aquelas pessoas cujos sintomas surgemgradualmente e nas quais os negativos sobrepem-se aos positivos.

Essas observaes levaram alguns pesquisadores a modificar a hiptese dopaminrgica. Uma correosugere, por exemplo, que os sintomas negativos e cognitivos podem derivar de nveis dopaminrgicosreduzidos em certas partes do crebro, como o sistema lmbico. Como os receptores dopaminrgicosno lobo frontal so basicamente da variedade D1 (em lugar de D2), os pesquisadores continuam embusca de drogas que simulem receptores D1 enquanto inibem os D2.

No final da dcada de 80, ficou constatado que certas drogas, como a clozapina (Clozaril), porexemplo, tm menos probabilidade de causar rigidez e outros efeitos colaterais neurolgicos que ostratamentos antigos base de clorpromazina (Torazina) ou haloperidol (Haldol), e so mais eficazespara sintomas persistentes, tanto positivos como negativos. A clozapina, conhecida como um

antipsictico atpico, produz uma menor inibio nos receptores dopaminrgicos que as drogas maisantigas e atua melhor sobre vrios outros neurotransmissores. Essas descobertas levaram aodesenvolvimento e ampla adoo de vrios antipsicticos atpicos mais recentes, baseados na aoda clozapina (alguns dos quais, infelizmente, mostraram causar diabetes e outros efeitos colateraisindesejados). As descobertas tambm conduziram proposio de que a dopamina no o nico


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neurotransmissor em desequilbrio na esquizofrenia.

As teorias amplamente focadas na dopamina so problemticas ainda sob outros aspectos. Odesequilbrio dopaminrgico no explica por que um esquizofrnico responde quase que totalmente aotratamento enquanto outro no. Alm disso, no consegue estabelecer por que os sintomas positivosrespondem muito melhor que os negativos ou cognitivos. Finalmente, apesar de dcadas de pesquisas,os pesquisadores da dopamina ainda tm de desvendar uma evidncia incontestvel: as enzimas queproduzem esse neurotransmissor, assim como os receptores aos quais se liga, aparentemente no sealteram o suficiente para justificar a gama de sintomas observveis.

A Conexo com o P de Anj oSe a dopamina no explica bem a esquizofrenia, qual seria o elo perdido? Uma pista crucial surgiu dosefeitos de uma outra droga: o PCP (fenciclidina), tambm conhecido como p de anjo. Ao contrrio daanfetamina, que imita s os sintomas positivos da doena, o PCP induz a sintomas semelhantes oconjunto das manifestaes da esquizofrenia: negativos e cognitivos e, por vezes, positivos. Essesefeitos so observados no s em usurios do PCP mas tambm em pacientes aos quais soministradas doses baixas de PCP ou cetamina (um anestsico com efeitos similares) em testes comdrogas controladas.

Por volta dos anos 60, esses estudos permitiram traar os primeiros paralelos entre os efeitos do PCPe os sintomas de esquizofrenia. Ficou demonstrado, por exemplo, que a administrao de PCP aindivduos resultava no mesmo tipo de distrbios de interpretao de provrbios, como acontece naesquizofrenia. Estudos mais recentes com cetamina produziram semelhanas ainda mais convincentes.

Sob o efeito dos sintomas da cetamina, principalmente, pessoas normais apresentam dificuldade depensamento abstrato, aprendizado de novas informaes, mudanas estratgicas ou armazenamentotemporrio de informaes. Elas exibem lentido motora e a reduo na emisso da fala, similar que observamos na esquizofrenia. A administrao de PCP ou cetamina torna-as tambm introvertidaschegando, por vezes, ao mutismo; a fala, quando existente, tangencial e concreta. O PCP e acetamina raramente induzem alucinaes esquizides em voluntrios normais, mas exacerbam essesdistrbios nos portadores de esquizofrenia.

A habilidade do PCP e da cetamina na induo de um amplo espectro de sintomas esquizides sugereque essas drogas replicam algum desequilbrio molecular relevante no crebro de esquizofrnicos. Emescala molecular, essas drogas prejudicam o funcionamento dos sistemas de impulsos cerebrais doglutamato, o principal neurotransmissor excitatrio do crebro. Mais precisamente, bloqueiam a aode uma forma de receptor glutamatrgico, conhecido como receptor NMDA, que desempenha umafuno decisiva no desenvolvimento do crebro, no aprendizado, na memria e no processamento

neural em geral. Esse receptor tambm participa na regulao da liberao da dopamina e o bloqueiodos receptores NMDA produz os mesmos distrbios da funo dopaminrgica observados, tipicamente,na esquizofrenia. Portanto, uma disfuno no receptor NMDA, pode, por si s, explicar tanto ossintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia como as irregularidades dopaminrgicas presentes naraiz dos sintomas positivos.

Um exemplo de pesquisa implicando receptores NMDA na esquizofrenia refere-se forma como ocrebro normalmente processa a informao. Alm de fortalecer as conexes entre neurnios, osreceptores NMDA amplificam os impulsos neurais, de forma bastante semelhante aos transistores derdios antigos, que transformavam sinais fracos de rdio em som potente. Ao amplificaremseletivamente estmulos neurais importantes, esses receptores ajudam o crebro a responder aalgumas mensagens e ignorar outras, facilitando o foco mental e a ateno. De modo geral, aspessoas respondem mais intensamente a sons de freqncia inconstante que constante.

Se a reduo da atividade do receptor NMDA produz os sintomas da esquizofrenia, o que causaria,ento, essa diminuio? A resposta ainda no est clara. Alguns relatrios demonstram que osesquizofrnicos apresentam poucos receptores NMDA, apesar de os genes que originam essesreceptores no estarem, aparentemente, afetados. Se os receptores NMDA esto intactos e presentesem quantidade suficiente, talvez o problema seja uma falha na liberao de glutamato ou na estruturade compostos que interrompem a atividade do NMDA.

H evidncias sustentando cada uma dessas hipteses. Estudos post mortem de pacientesesquizofrnicos, por exemplo, revelam no s baixos nveis de glutamato, como tambm altos nveisde dois compostos (NAAG e o cido cinurnico) que prejudicam a atividade dos receptores NMDA. Almdisso, os nveis sanguneos do aminocido homocistena esto elevados. A homocistena, assim como ocido cinurnico, bloqueia os receptores de NMDA do crebro. Geralmente o padro de ataque daesquizofrenia e seus sintomas sugerem que as molculas que desestabilizam os receptores NMDA

podem se acumular no crebro do doente, apesar de no haver consenso na questo. Mecanismosinteiramente diferentes podem acabar explicando a razo da transmisso enfraquecida do receptorNMDA.

Novas Tratamentos


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Independentemente das causas da atuao anormal do NMDA na esquizofrenia, uma novacompreenso - e estudos preliminares em pacientes - oferecem esperana de que a terapia comdrogas possa corrigir o problema. Suporte para essa possibilidade provm de estudos demonstrandoque a clozapina, um dos mais eficazes medicamentos para a esquizofrenia at agora identificados, capaz de reverter os efeitos comportamentais do PCP em animais, o que no ocorre com osantipsicticos antigos. Alm disso, testes de curto prazo com agentes conhecidos por estimular osreceptores NMDA tm se mostrado bastante encorajadores. Alm de enfatizar a hiptese doglutamato, esses resultados permitiram o incio de testes clnicos a longo prazo. Se se mostraremeficazes em testes de larga escala, os agonistas dos receptores NMDA iro se tornar uma primeira

nova classe de medicamentos desenvolvidos especificamente para combater os sintomas negativos ecognitivos da doena.

Ns conduzimos alguns desses estudos com colegas e ao administrarmos os aminocidos glicina eD-serina a pacientes j em tratamento medicamentoso tradicional, eles apresentaram um declnioentre 30 a 40% nos sintomas cognitivos e negativos e alguma melhora nos sintomas positivos. Aadministrao da D-ciclosserina, medicamento usado principalmente no tratamento da tuberculosemas que tem reao cruzada com o receptor NMDA, produziu resultados similares. Baseados nessesachados, o National Institute of Mental Health organizou testes clnicos em quatro hospitais paradeterminar a efetividade da D-ciclosserina e da glicina em tratamentos para a esquizofrenia; osresultados devem estar disponveis este ano.

Nenhum dos agentes testados at agora apresentariam as propriedades necessrias para acomercializao. As doses requeridas, por exemplo, poderiam ser muito altas. Por isso, ns e outros

pesquisadores estamos explorando caminhos alternativos. As molculas que diminuem a remoo daglicina das sinapses cerebrais - conhecidas como inibidoras de transporte de glicina - poderiampermitir que a glicina permanecesse na regio um tempo maior que o habitual aumentando, assim, aestimulao dos receptores NMDA. Os agentes que ativam diretamente os receptores do glutamato"tipo AMPA", trabalhando em sintonia com os receptores NMDA, tambm se encontram sobinvestigao ativa. Alm disso, foram propostos os agentes que previnem a degradao da glicina ouD-serina no crebro.

Dive rsas V ias de A taq ue

Cientistas interessados em aliviar o sofrimento dos esquizofrnicos esto tambm voltados para almdos sistemas de excitatrios cerebrais, para outros fatores que poderiam contribuir ou proteger contraa doena. Por exemplo, os pesquisadores estudaram o tecido cerebral de pessoas mortas comparando,simultaneamente, a atividade de centenas de milhares de genes em indivduos com e semesquizofrenia. At agora eles observaram que muitos genes importantes para a transmisso de

impulsos atravs das sinapses so menos ativos nos esquizofrnicos - mas ainda no ficou claro o que,exatamente, essa informao nos diz sobre como a esquizofrenia se desenvolve ou como trat-la.

Ainda assim, estudos genticos na rea tm rendido descobertas intrigantes. A contribuio dahereditariedade para a esquizofrenia gerou sempre controvrsias. Se a doena fosse ditada somentepela herana gentica, o gmeo idntico de um esquizofrnico tambm seria, necessariamente,doente, porque os dois apresentam a mesma composio gentica. Mas o que constatamos narealidade, que quando um gmeo esquizofrnico, o irmo idntico tem cerca de 50% de chance deser afetado. Alm disso, somente cerca de 10% dos parentes em primeiro grau (pais, filhos e irmos)compartilham a doena, apesar de apresentarem em mdia 25% de genes em comum com a pessoaafetado. Essa disparidade sugere que a herana gentica pode fortemente predispor pessoas esquizofrenia, mas que fatores ambientais so capazes de causar a doena em pessoas suscetveis, outalvez proteg-las. As infeces pr-natais, a m nutrio, complicaes no parto e danos cerebrais

esto entre as influncias suspeitas de promover a desordem em pessoas geneticamente predispostas.

Nos ltimos anos, foram identificados vrios genes que, aparentemente, aumentam a suscetibilidadepara a esquizofrenia. Curiosamente, um desses cdigos genticos para uma enzima (catecol-O-metiltransferase) est envolvido no metabolismo de dopamina, particularmente no crtexpr-frontal. Os genes codificadores de protenas, denominados disbindina e neurregulina parecemafetar o nmero de receptores NMDA no crebro. O gene para uma enzima envolvida nadecomposio da D-serina (D-aminocido oxidase) pode existir em mltiplas formas, a mais ativaproduz um aumento cinco vezes maior na possibilidade de risco para a esquizofrenia. Outros genes socapazes de originar caractersticas associadas esquizofrenia, mas no a prpria doena. Como cadagene envolvido na esquizofrenia produz somente um pequeno aumento no risco, estudos genticosdevem incluir um grande nmero de pacientes para poderem detectar um efeito, o que acabagerando, com freqncia, resultados conflitantes. Por outro lado, a existncia de genes mltiplospredispondo esquizofrenia pode explicar a variabilidade de sintomas entre os doentes.

Finalmente, os cientistas esto em busca de pistas ao produzir imagens cerebrais de pessoas vivas ecompar-las aos crebros de mortos. Em geral, esquizofrnicos exibem crebros menores que pessoasno afetadas pela doena, de idade e sexo compatveis. Enquanto os dficits eram antes creditados erestritos a reas como o lobo frontal cerebral, estudos mais recentes revelaram anormalidadessemelhantes em vrias regies cerebrais: os esquizofrnicos apresentam nveis anormais de resposta


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cerebral quando realizam tarefas que ativam no s os lobos frontais, mas tambm outras reas docrebro, como as que controlam processos auditivos e visuais.

A mais importante revelao de uma pesquisa recente talvez seja a de que nenhuma rea do crebro "responsvel" pela esquizofrenia. Tal como um comportamento normal requer que todo o crebroatue como uma orquestra afinada, assim tambm a quebra de funo na esquizofrenia deve ser vistacomo uma ruptura nas interaes muitas vezes sutis entre as diferentes regies cerebrais.

Para conhecer m ais

Recen t Advan ces in th e Phencyc l i d ine Mode l o f Sch izophr en ia . D.C. Javitt and R. Zukin para oAmerican Journal of Psychiatry, Vol. 148, No. 10, pgs. 1301-1308; Outubro de 1991.

Ef f i cacy o f H igh -Dose Glyc ine in the T rea tmen t o f Endu r ing Nega t i v e Sym ptom s o f

Sch izophren ia . U. Heresco-Levy, D.C. Javitt, M.Ermilov, C. Mordel, G. Silipo e M. Lichtenstein para oArchives of General Psychiatry, Vol. 56, No. 1, pgs. 29-36; Janeiro de 1999.

A Bea t i f u l M ind : The L i fe o f Ma them at i ca l Gen ius and Nobe l Laurea te John Nash . SylviaNasar. Touchstone Books, 2001.

Danie l C . Jav i t t e Joseph T. Coy le estudaram a esquizofrenia por muitos anos. Javitt dirige oProgram in Cognitive Neuroscience and Schizophrenia no Nathan Kline Institute for PsychiatricResearch em Orangeburg, N.Y., e professor de Psiquiatria na New York University School ofMedicine. Uma publicao sua, demonstrando que a droga bloqueadora de glutamato, o PCP,

reproduz os sintomas da esquizofrenia, foi a segunda mais citada publicao sobre o assunto nadcada de 90. Coyle professor de Psiquiatria e Neurocincia na Harvard Medical School e editorchefe da Archives of General Psychiatry. Ambos receberam inmeros prmios por suas pesquisas.

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