daños cronicos por diabetes: mecanismos de acción
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Ier Curso Regional: Actualización del Manejo Integral de la Diabetes mellitus y del Pie Diabético. Centro Médico Naval 09 de marzo del 2011TRANSCRIPT
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Mecanismos de acción de las Complicaciones Crónicas de la
Diabetes mellitus
Mecanismos de acción de las Complicaciones Crónicas de la
Diabetes mellitus
Dr. Riner Porlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital
Carlos Lanfranco La Hoz
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¿Cuál es el mecanismo de daño crónico por diabetes?
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Genómica de la diabetes
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Diabetes e inflamación
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Diabetes e Hipertensión
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Diabetes y Obesidad
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Diabetes y el ROS
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T2D OB
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Paradigmas sobre daño crónico por diabetes
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Lipotoxicidad
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Lipotoxicidad
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Lipotoxicidad
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Hiperinsulinismo e Insulinorresistencia
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StressOxidativo
DisfunciónCelular
Vía delPoliol
AGE
DañoCelular
Vía de laHexosamina
ROS
ROS
Glucosa Neuropatía
Nefropatía
Retinopatía
Daño endotelial
Macroangiopatía
Daños Crónicos por Hiperglicemia yStress Oxidativo
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La Hiperglicemia genera Estrés Oxidativo por sobreoferta de glucosa a la mitocondria
Brownlee M. Diabetes 2005; 54: 1615-25
H2O+O2
Mn-SOD
glucosa
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Stress Oxidativo: Formación de Especies Reactivas del Oxigeno (ROS)
Fe
Fe
outside
inside
I VIIVII III V
NH2
H H
HH
H
H
NADPH
FAD
COOH
H115
O2 O2-
e-
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Daño por Lipoperoxidación
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Marcadores de Stress Oxidativo al DNA:
Superoxido, Peroxido de
Hidrogeno, Oxido Nitrico
Radicales Hidroxilo
8-hidroxiguanosina
Peroxinitritos
Cationes Metales
(Fe2+, Cu+ etc)
Atracción electrostática de fosfatos
Fe
Cu
Reacción Fenton
O2-, H2O2
OH
Stress oxidativoY DNA
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PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) repara el DNA
N
NN
N
OH OH
O
NH2
OH OH
O
PP
N
NN
N
N
OH OH
O
NH2CONH2
OH OH
O
PP
+
N
CONH2
+
NAD+
ADPr
Nicotinamida (NA)
NicotinAdeninDifosfato
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PARP Inhibe la Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)
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Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)
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Teoría Unificada de los Daños Crónicos Inducidos por Hiperglicemia
Incremento de la vía del polioles
Acumulación de Productos Finales de la Glicosilación
Incremento de la vía de hexosamina
Activación de isoformas de Protein kinasa C
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GADPH
ROS
PARP
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Vía de los Polioles (Sorbitol)
Stress Osmótico NADPH + H+
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Mantiene al glutation en estado reducido
Mantiene equilibrado el estado Oxido-
Reducción
Función del NADPH + H+
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Hemoglobina
Grupos sulfihidrilos de las enzimas
Grupos tioles de la membranaDr. Riner Porlles Santos
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Glutation reducido (GSH) protege de la reducción a:
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Inhibidores de Aldosa Reductasa
Sorbinol Tolrestat Fidarestat
Hepatotoxicos
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Antioxidantes en Diabetes
No hay beneficio establecido en humanos para el uso de vitamina E, vitamina C, coenzyme Q10, alpha lipoic acid, L-carnitine, ruboxistaurina or LY 333531
Curr Diabetes Rev. 2011 Feb 7. [Epub ahead of print]
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Moduladores de stress oxidativo
triplica la concentración de la enzima endógena transketolasa derivando el metabolismo de glúcidos a la vía de las triosa-fosfato, así inhibe la formación de los “AGE”
Acido lipoico o tioctico
Ruboxistaurina
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Productos Avanzados de la glicosilación (AGE)
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AGE
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AGE
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Enlaces Intermoleculares de las proteinas (cross-linking)
Los enlaces intermoleculares o Cross-linking reducen la flexibilidad, elasticidad y funcionalidad de las proteinas.
La glicación agrede al colágeno arterial y membrana basal, cristalino, proteinas de la vaina de mielina y LDL.
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AGE: Glicación de ProteinasAlteración del citoesqueleto celular, integrinas, enzimas y proteinas de la membrana celular, laminina, colágeno tipo I y IV, factor de crecimiento fribroblástico
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AGE
Induce activación de genes IL-1, TFG-β, VCAM-1, trombomodulina y VEGF
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RAGE
Receptores de los AGE (RAGE)
CardiomiocitoEndotelio
Leucocitos
Neuronas Glómerulo
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Inhibidores de la glicosilación
Piridoxamina
aminoguanidine
Azelnidipine (cs905)
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Crosslink Breakers
Sales de Thiazolium
Está en desarrollo 3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium chloride (PTC), named ALT-711.
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Vía de la Hexosamina
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HIPERGLICEMIA
Diacilglicerol (DAG)
PKC isómero α β y δ
activa
Protein Kinase C (PKC)
PKC β → vasoconstricción↓ ON ↑ Endotelina 1AngiogénesisInhibe Na/K ATPasa
PKC α y δ↑ fibronectina, ↑ laminina↑ VEGF ↑ PAI-1 ↑ ICAM↑ Permeabilidad vascular↑ NF-kB
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NF-kB
Sobreproducción de ROS reactiva los mecanismos de daño en células que no regulan la entrada de glucosa: endotelio, neurona, mesangio
glucosa
mitocondria
PARP
GAPDH
Polioles AGEs PKC Hexosamina
PARP: poli (ADP-ribosa) polimerasa GAPDH: gliceroaldehido fosfato dehidrogenasa.
ROS: Especies reactivas de oxigeno.
núcleo
Brownlee M. Diabetes 2005; 54: 1615-25
Hiperglicemia
.O2
ROS
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iNOS
Peroxinitritos, Nitrotirosina Oxido Nitrico
Citokinas Pro Inflamatorias
Disfunción Endotelial
VEGF y moléculasde adhesión
óxido nítrico sintetasa inducible
NF-kB
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Agentes moduladores de PKC
Phorbol 12,13-dibutyrate phloretinstaurosporine
LY 333531
Ruboxistaurina
Bryostatin
Rottlerin
CGP 53353
ignenol
enzaustautin
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Macroangiopatía Diabética
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![Page 46: Daños cronicos por diabetes: mecanismos de acción](https://reader038.vdocuments.com.br/reader038/viewer/2022102706/559171461a28ab17028b478d/html5/thumbnails/46.jpg)
April 14, 2023 46Angina and Coronary Artery Disease in Patients with Diabetes Mellitus
![Page 47: Daños cronicos por diabetes: mecanismos de acción](https://reader038.vdocuments.com.br/reader038/viewer/2022102706/559171461a28ab17028b478d/html5/thumbnails/47.jpg)
Peroxisome proliferator-activated receptor PPAR y disfunción endotelial
![Page 48: Daños cronicos por diabetes: mecanismos de acción](https://reader038.vdocuments.com.br/reader038/viewer/2022102706/559171461a28ab17028b478d/html5/thumbnails/48.jpg)
Glucose lowering
FFA
Anti-inflammatory NFB, IB, MCP-1 ICAM-1, CRP
Antioxidant ROS
Anti-apoptotic
Anti-thrombotic
TF, PAI-1
Vasodilation andPlatelet inhibition NO release cAMP eNOS
CardioprotectiveNeuroprotective
Insulin
Dandona P et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53(suppl S):S14-S20.
Cardioprotective actions of insulin
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0 10 20 DM
UKPDS 10 añosNEJM 2008;359:1577-89
DCCTNEJM 1993;329:977-986
DCCT/EDICNEJM 2000;342:381-389
DCCT/EDICNEJM 2005;353:2643-53
UKPDSLancet 1998;352:837-53
Estudios de Diabetes mellitus y sus complicaciones
AÑOS
Redujo 42% eventosVasculares y 57%Muerte origen cardiovascularEn el grupo de Insulinoterapia intensiva
Redujo 33% eventosVasculares y 27%Muerte origen cardiovascularEn brazo de metformina
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ROS
GLUCOSA
Actividad Cadena Respiratoria
Formación AGE
RAGE
Ciclo deletéreo que lleva a la Memoria
Metabólica
Glicación de Proteínas de Cadena Respiratoria
DNAmt
Alteración Proteínas respiratorias
Actividad Cadena Respiratoria
Señales de stress vascular
Cambios epigenéticos
Disfunción endotelial
Complicaciones de la Diabetes J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(2):410-415
Complicaciones Crónicas y Memoria Metabólica
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GraciasGracias
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