correlaÇÃo entre doppler de artÉrias uterinas … · a presença de incisura protodiastólica...
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
FACULADE DE MEDICINA
GIOVANNA DINELLI COSTA SANTA CECÍLIA
CORRELAÇÃO ENTRE DOPPLER DE ARTÉRIAS
UTERINAS MATERNAS, NO SEGUNDO TRIMESTRE DE
GESTAÇÃO, E RESULTADOS OBSTÉTRICOS E
PERINATAIS, EM GESTANTES DE ALTO RISCO
Belo Horizonte
Minas Gerais – Brasil
2007
GIOVANNA DINELLI COSTA SANTA CECÍLIA
CORRELAÇÃO ENTRE DOPPLER DE ARTÉRIAS
UTERINAS MATERNAS, NO SEGUNDO TRIMESTRE DE
GESTAÇÃO, E RESULTADOS OBSTÉTRICOS E
PERINATAIS, EM GESTANTES DE ALTO RISCO
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Saúde da Mulher, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre. Área de Concentração: Perinatologia
Orientador: Prof. Dr. Henrique Vítor Leite Co-orientadora: Profa. Dra. Regina Amélia Lopes Pessoa de Aguiar
Belo Horizonte
Minas Gerais - Brasil 2007
Ao Rodrigo pelo amor, carinho, incentivo e compreensão incondicionais.
Aos meus pais, Eduardo e Christina, por acreditarem sempre.
À Professora Regina por não desistir nunca.
AGRADECIMENTOS
É muito difícil agradecer a todas as pessoas que me ajudaram a concluir
mais esta etapa da minha jornada. Deus tem me abençoado com inúmeras pessoas
fantásticas durante toda a minha a vida. A todas o meu muito obrigado e, em
especial,
Ao Professor Doutor Henrique Vítor Leite, por me adotar como mestranda
e estar sempre disponível.
À Professora Doutora Regina Amélia Lopes Pessoa de Aguiar, por
sempre acreditar neste projeto e nunca duvidar do meu potencial, mesmo quando eu
mesma o fazia... Obrigada pela paciência e por ter o coração sempre aberto.
Parabéns pela brilhante orientação. Foi um orgulho e uma honra ser sua aluna.
Às Dras. Raquel Waleska e Raquel Gazzoli, pela realização dos exames
quando estávamos ausentes do Hospital.
À colega de mestrado, Dra. Tatiana Saber, por incentivar sempre e
compartilhar angústias.
Ao amigo Schneider, pelo “O Pequeno Príncipe”.
À Faculdade de Medicina da UFMG e à Unidade Funcional de
Ginecologia, Obstetrícia e Neonatologia do HC-UFMG, por ser minha casa desde
1995 e permitir a confecção deste trabalho.
Aos funcionários do SAME do Hospital das Clínicas e da Santa Casa de
Misericórdia de Belo Horizonte, pelo carinho e paciência.
Às funcionárias do setor de Comutação Interna da Biblioteca Baeta Viana,
pela presteza e simpatia.
À Denise Torres e sua equipe de fiéis escudeiras, por cooperarem com a
confecção deste trabalho e sorrirem sempre. Tudo fica mais fácil com o sorriso
amigo de vocês.
Às pacientes, que gentilmente concordaram em participar deste estudo,
sem as quais nada seria possível e nada teria sentido.
Aos colegas da Maternidade Municipal de Contagem, pessoas incríveis,
com as quais aprendi que acreditar é o começo de toda mudança. Agradeço pelo
apoio e compreensão, principalmente nestes últimos meses.
À Lu, Alda e Ju, amigas de sempre, por compreenderem as minhas
ausências e me apoiarem, em tudo.
À minha Vó Cleida por deixar todos os anjinhos do céu sempre prontos
para me proteger, de todos os lados.
À minha família: pai, mãe, Du, Bela, Dani, Evely e Letícia por formarem
um time e tanto! Obrigada pelo apoio e desculpem as ausências e o mau humor.
Ao Rô, melhor coisa que já aconteceu e acontece na minha vida todos os
dias. Não conseguiria sem você. Obrigado por acreditar e me “obrigar” a dar conta!
A Deus, que olha sempre por mim, mantendo acessa a minha fé Nele e
no homem.
“Um passo à frente e você já não
está mais no mesmo lugar...”
(autor desconhecido)
RESUMO
Objetivo: o presente trabalho se dedica ao estudo da Dopplervelocimetria
de artérias uterinas maternas, na primeira metade do segundo trimestre de
gestação, como método de rastreamento de intercorrências gestacionais graves, em
gestantes de alto-risco.
Pacientes e Método: foram selecionadas gestantes com fatores de risco
para pré-eclâmpsia e intercorrências gestacionais secundárias à placentação
inadequada, na idade gestacional entre 12 e 18 semanas. Foi realizado o Doppler de
artérias uterinas, nesta idade gestacional, de 65 pacientes, no período de fevereiro
de 2004 a novembro de 2006, sendo que duas pacientes foram excluídas da análise
final do estudo.
A presença de incisura protodiastólica bilateral, nas artérias uterinas, foi
considerada como o exame dopplervelocimétrico alterado. As gestantes foram
acompanhadas quanto a seus resultados obstétricos e perinatais. Foram
considerados como intercorrências gestacionais graves, o parto com idade
gestacional menor que 34 semanas, pré-eclâmpsia grave, centralização de fluxo ou
diástole reversa em artéria umbilical fetal, descolamento prematuro da placenta,
decesso fetal e abortamento tardio
Resultados: dentre as pacientes estudadas, 61,9% (39) apresentavam
Doppler de artérias uterinas com incisura bilateral, na idade gestacional de 12 a 18
semanas. Das pacientes com incisuras presentes, 14 (77,8%) evoluíram com
intercorrências gestacionais graves.
Encontramos um risco relativo de 2,15 (IC 95% 0,80 – 5,79) no grupo de
gestantes com incisuras diastólicas bilaterais, em relação ao aparecimento de
intercorrências gestacionais graves. A sensibilidade do teste foi de 77,8%, valor
preditivo negativo de 83,3%, com um p=0,10.
Conclusão: concluímos que o Doppler de artérias uterinas, na primeira
metade do segundo trimestre de gestação, em gestantes de alto risco, é um método
de rastreamento sensível e com alto valor preditivo negativo, em relação à predição
de ocorrência de intercorrências gestacionais graves, decorrentes da
migração/invasão trofoblástica insuficiente
Palavras-chave: Circulação útero-placentária. Ultra-sonografia Doppler em
cores. Complicações na gravidez/diagnóstico.
ABSTRACT
Objective: the present paper applies to the study of Doppler sonography of
the uterine arteries, in the first half of the second trimester of pregnancy, as a
screening method for gestational pathological outcomes in high risk pregnancies.
Patients and Method: for this study, pregnant women with risk factors for
developing preeclampsia and other pathological outcomes due to insufficient
trophoblastic invasion were selected, between 12 and 18 weeks of gestation. Doppler
sonography screening of the uterine arteries were performed, at those gestational
ages, in 65 pregnant women, from February 2004 to November 2006, but two
patients were excluded from the final analysis.
The presence of bilateral notch in the uterine arteries was considered as a
positive screening test. The patients were followed through pregnancy regarding
obstetric and neonatal outcomes. Preterm birth before 34 weeks, severe
preeclampsia, brain sparing or umbilical artery reversed end-diastolic flow, placental
abruption, fetal death and late miscarriage represented severe adverse gestational
outcomes.
Results: thirty-nine patients of our study (61.9%) presented bilateral notch
in uterine arteries at gestational ages between 12 and 18 weeks. Fourteen patients
with bilateral notch developed severe adverse gestational outcomes.
We have found a relative risk of 2.15 (CI 95% 0.80 – 5.79) in the bilateral
notch group, concerning the development of severe adverse gestational outcomes.
The sensibility of the test was 77.8%, negative predictive value of 83.3%, with a p-
value of 0.1.
Conclusion: based on this study, we have concluded that Doppler
examination of the uterine arteries in the first half of the second trimester of gestation,
in a high risk group of pregnant women, is a sensitive screening method, with high
negative predictive value, for prediction of severe adverse gestational outcomes due
to insufficient trophoblastic invasion.
Key-words: utero-placental circulation. Colour Doppler sonography.
Adverse outcomes in pregnancy/diagnosis.
LISTA DE SIGLAS E SÍMBOLOS
A/B Relação Sístole/Diástole
AAS Ácido Acetilsalisílico
ANP Atrial Natriuretic Peptide (peptídeo atrial natriurético)
BNP Brain Natriuretic Peptide (peptídeo natriurético tipo-B)
CIUR Crescimento Intra-Uterino Restrito
CNP C-type Natriuretic Peptide (peptídeo natriurético tipo-C)
DP Desvio Padrão
g Grama
HC Hospital das Clínicas
HELLP Hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets
IC Intervalo de Confiança
II Índice de Incisura
IP Índice de Pulsatilidade
IPI Índice de Profundidade da incisura
IR Índice de Resistência
MHz MegaHertz
mmHg Milímetros de Mercúrio
NK Natural Killers
OR Odds Ratio
p Probabilidade de Erro
S/D Relação Sístole/Diástole
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
UFMG Universidade Federal de Minas Gerais
LISTA DE ELEMENTOS DE APOIO
FIGURAS Figura 1: Desenho da circulação útero-placentária ............................................. 21
Figura 2: Diagrama da circulação uterina na gestação normal ........................... 23
Figura 3: Diagrama da circulação uterina na gestação com invasão
trofoblástica inadequada ......................................................................
26
Figura 4: Dopplerfluxometria de artéria uterina materna com ausência de
incisura protodiastólica .........................................................................
55
Figura 5: Dopplerfluxometria de artéria uterina materna com incisura
protodiastólica ......................................................................................
56
GRÁFICOS
Gráfico 1: Percentual de mortes maternas por causas diretas,segundo raça/cor. 45
Gráfico 2: Distribuição da casuística segundo presença de incisura bilateral ...... 61
Gráfico 3: Distribuição da casuística segundo gravidade das intercorrências
dentre as pacientes com incisura bilateral ...........................................
61
Gráfico 4: Distribuição da casuística segundo a presença de incisura bilateral
dentre as pacientes com intercorrências gestacionais graves .............
62
Gráfico 5: Distribuição da casuística segundo a utilização de AAS ...................... 62
TABELAS Tabela 1: Número e proporção de mortes maternas segundo diagnósticos e
regiões .................................................................................................
46
Tabela 2: Associação entre incisuras bilaterais e intercorrências gestacionais
gerais ...................................................................................................
63
Tabela 3: Associação entre incisuras bilaterais e intercorrências gestacionais
graves ..................................................................................................
64
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................ 15
2 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................... 19
2.1 Anatomia da Vascularização Uterina ..................................................... 20
2.2 Hemodinâmica Uterina na Gestação ...................................................... 22
2.2.1 Implantação Trofoblástica ....................................................................... 22
2.2.1.1 Fisiologia da Implantação ........................................................................ 22
2.2.1.2 Implantação Trofoblástica Inadequada ................................................... 24
2.2.2 Substâncias Vasoativas .......................................................................... 28
2.3 Dopplervelocimetria ................................................................................. 31
2.3.1 Efeito Doppler .......................................................................................... 31
2.3.2 Estudo Doppler ........................................................................................ 32
2.3.3 Dopplervelocimetria em Obstetrícia ........................................................ 33
2.3.4 Doppler de artérias uterinas no segundo trimestre ................................. 36
2.4 Intercorrências gestacionais e invasão trofoblástica ............................... 45
3 OBJETIVO ............................................................................................... 49
4 PACIENTES E MÉTODO ..................................................................... 51
4.1 Tipo de estudo ......................................................................................... 52
4.2 Pacientes ................................................................................................. 52
4.2.1 População estudada ................................................................................ 52
4.2.2 Critérios de inclusão e exclusão .............................................................. 52
4.3 Métodos ................................................................................................... 54
4.3.1 Técnica do Doppler de artérias uterinas ................................................. 54
4.3.2 Método de coleta de dados ..................................................................... 55
4.3.3 Análise estatística ................................................................................... 58
5 RESULTADOS ........................................................................................ 59
5.1 Resultados gerais .................................................................................... 60
5.2 Resultados específicos............................................................................ 63
6 DISCUSSÃO ........................................................................................... 65
7 CONCLUSÃO .......................................................................................... 78
REFERÊNCIAS ....................................................................................... 80
APÊNDICE .............................................................................................. 96
1 INTRODUÇÃO
16
A gestação, em todas as suas fases, maravilha e intriga pesquisadores
em todo o mundo. Desde o seu início, nos surpreende com a incrível adaptação
imunológica da mãe ao concepto, geneticamente diferentes, fato que é improvável
de acontecer em outras situações da vida do ser humano. Há quem diga que este
seja o verdadeiro milagre da vida.
Os fatores sociais e psicológicos que envolvem a gestação são únicos e
incomparáveis. A possibilidade de mau resultado obstétrico e perinatal, apesar de
real, nunca é esperado e bem aceito tanto pela gestante e seus familiares, quanto
pelo próprio obstetra.
Por isso, a busca por novos métodos de rastreamento, profilaxia e
terapêutica em obstetrícia e perinatologia aquece centros de pesquisa em todo o
mundo e a diminuição da morbi-mortalidade materna e perinatal é foco das políticas
de saúde pública em todos os países. A área de propedêutica materno-fetal vem
apresentando avanços importantes decorrentes, principalmente, do desenvolvimento
da ultra-sonografia e da dopplervelocimetria.
Este estudo vem com o intuito de contribuir para o aprimoramento da
assistência obstétrica e perinatal, propondo um método de rastreamento precoce e
inócuo, em pacientes de risco para desenvolver complicações graves decorrentes da
inadequada migração/invasão trofoblástica. Com isto, esperamos que terapias
profiláticas possam ser implementadas mais precocemente nestas pacientes e que
as mesmas recebam especial atenção durante seu acompanhamento pré-natal.
A invasão trofoblástica transforma a hemodinâmica uterina de um sistema
de baixo fluxo e alta resistência, em um de alto fluxo e baixa resistência. Alterações
parciais ou totais na invasão trofoblástica parecem predispor a complicações como a
pré-eclâmpsia e o crescimento intra-uterino restrito.
A introdução do Doppler na avaliação das artérias uterinas evidenciou
relação clara entre artérias uterinas de alta resistência e risco aumentado para
efeitos adversos na gravidez. O advento do Doppler colorido melhorou a
sensibilidade do método, por ser possível reproduzir a técnica com mais precisão. A
17
detecção da incisura diastólica precoce pode ser utilizada como fator preditor de
anormalidade em pacientes de risco para pré-eclâmpsia e outras intercorrências
gestacionais.
Muitos estudos já demonstraram o valor do Doppler de artérias uterinas,
no segundo trimestre da gestação, como método de rastreamento eficiente para a
identificação de pacientes de risco. Tais investigações correlacionam o aumento da
resistência ao fluxo e persistência da incisura protodiastólica nesses vasos, com
maior probabilidade de desenvolvimento de pré-eclâmpsia e crescimento intra-
uterino restrito, principalmente em suas formas graves.
No entanto, a maioria dos trabalhos utiliza pacientes com idade
gestacional acima de 18 semanas. Propomos um estudo da dopplervelocimetria das
artérias uterinas no início do segundo trimestre da gestação, entre a 12ª e a 18ª
semana. Acreditamos que a detecção precoce de pacientes com potencial para
complicações maternas e fetais graves leva à melhoria do prognóstico materno-fetal.
Isso se dá à medida que aumentamos a vigilância sobre estas gestações e damos
subsídios para a instituição de terapias profiláticas, em idade gestacional precoce.
Poderíamos questionar que, se o intuito é de um rastreamento precoce, porque não
realizar o estudo no primeiro trimestre de gestação. Sabe-se que a primeira onda de
invasão trofoblástica ocorre por volta da 6ª à 8ª semana da gravidez, o que não
justificaria rastreamento antes da sua ocorrência fisiológica. Também não há
estudos que garantam a segurança do uso de terapêuticas profiláticas já no primeiro
trimestre, fase na qual temos a embriogênese e a organogênese.
Os testes de rastreamento pré-natal visam tanto selecionar grupos de
risco, que serão melhor monitorizados e farão uso de terapias profiláticas, quanto
excluir pacientes de baixo risco, as quais não necessitarão de recursos pré-natais
mais especializados e caros, por serem, para elas, desnecessários.
Elaboramos nosso estudo através da análise dopplervelocimétrica de
artérias uterinas, em gestantes de risco para desenvolvimento de pré-eclâmpsia.
Tais pacientes foram avaliadas em idade gestacional entre 12 e 18 semanas e
acompanhadas em relação à evolução da gravidez. O estudo Doppler se deu pela
18
avaliação da presença de incisuras bilaterais em artérias uterinas, na primeira
metade do segundo trimestre de gestação. Correlacionamos os achados
dopplervelocimétricos com a ocorrência de intercorrências gestacionais graves,
secundárias à inadequada migração/invasão trofoblástica.
O presente estudo nasceu da paixão que compartilhamos pela obstetrícia
e pelo serviço ao qual pertencemos. A semente foi lançada já em 2004, durante
minha residência em Medicina Fetal e culminou com este projeto de pesquisa, que
conquistou o primeiro lugar na seleção de alunos para o Mestrado em Saúde da
Mulher da UFMG.
Este estudo vem agregar novos conhecimentos a uma linha de pesquisa
histórica do nosso Departamento de Pós-Graduação em Saúde da Mulher , que
envolve a dopplervelocimetria obstétrica. Também reativa o braço da pesquisa em
dopplervelocimetria materna, que há muito não é trabalhada, provavelmente devido
aos inúmeros vasos fetais a se estudar. Sendo assim, esperamos que este estudo
estimule a produção de novos trabalhos que visem o uso da dopplervelocimetria
materna no rastreamento precoce de pacientes com potencial para desenvolvimento
de intercorrências gestacionais graves e que se beneficiariam com o uso de medidas
profiláticas.
2 REVISÃO DE LITERATURA
20
2.1 ANATOMIA DA VASCULARIZAÇÃO UTERINA
As artérias ilíacas comuns, direita e esquerda, são ramos terminais da
artéria aorta abdominal e cada uma se divide em artéria ilíaca externa e interna. Esta
última, também chamada de artéria hipogástrica, tem papel fundamental na irrigação
da pelve e do períneo. Outras artérias, não-tributárias das artérias ilíacas internas,
que contribuem para a vascularização da pelve são a artéria sacral média e as
artérias ovarianas ou ováricas (DRAKE et al., 2005; VIANA et al., 2001).
As artérias ilíacas internas também se subdividem em troncos anterior e
posterior, sendo o tronco anterior responsável pela irrigação dos órgãos pélvicos,
períneo, região glútea, região adutora da coxa e, na gestante, placenta. São ramos
do tronco anterior da artéria ilíaca interna, nas mulheres: artéria umbilical (que dá
origem à artéria vesical superior), artéria retal média, artéria obturatória, artéria
pudenda interna, artéria glútea inferior, artéria vaginal e artéria uterina (DRAKE et
al., 2005; VIANA et al., 2001).
A irrigação do útero é feita pelas artérias uterinas e por anastomoses
destas com as artérias ovarianas, que são ramos diretos da artéria aorta abdominal.
As artérias uterinas partem dos troncos anteriores das artérias ilíacas internas,
pouco acima do nível do orifício interno do colo uterino. Deste ponto, seguem pelo
ligamento largo, cruzam os ureteres e alcançam a região lateral da cérvice uterina,
através dos ligamentos cardinais. Neste ponto, as artérias uterinas emitem
ramificações. Inferiormente, tem-se o ramo cervical ou descendente que irriga o colo
uterino. Superiormente, tem-se o ramo ascendente que irriga o corpo e fundo do
útero, as tubas uterinas e os ovários (DRAKE et al., 2005; GARDNER et al., 1988;
VIANA et al., 2001). Nas regiões corporal e fúndica do útero, os ramos ascendentes
das artérias uterinas se subdividem em vasos progressivamente mais finos e mais
profundos. São eles: artérias arqueadas – irrigam a superfície externa do útero,
artérias radiais – irrigam profundamente o miométrio, arteríolas retas ou basais –
irrigam terço profundo do endométrio, e arteríolas espiraladas – irrigam superfície
endometrial e são alteradas pelas fases do ciclo menstrual. O ramo ascendente tem,
21
como ramos terminais, o ramo tubário e o ramo ovariano, que se anastomosa com a
artéria ovariana (FIGURA 1) (DRAKE et al., 2005; VIANA et al., 2001).
Figura 1 - Desenho da circulação útero-placentária (adaptado de CAMPBELL & COHEN –
OVERBEEK, 1987).
A drenagem venosa do útero se dá principalmente pelas veias uterinas
que seguem o trajeto das artérias uterinas e drenam para as veias ilíacas internas
(DRAKE et al., 2005). Existem também plexos venosos para-cervicais que se
conectam a veias que correm abaixo da escavação reto-uterina, formando uma
anastomose entre o sistema venoso portal e o sistêmico, através da veia retal
superior (DRAKE et al., 2005; GARDNER et al., 1988). As veias ovarianas drenam o
sangue venoso dos ovários e da porção superior do útero, seguindo o mesmo trajeto
das artérias de mesmo nome. A veia ovariana esquerda desemboca na veia renal
esquerda e a veia ovariana direita, na veia cava inferior (DRAKE et al., 2005).
A drenagem linfática do útero se faz para linfonodos aórticos, ilíacos
internos ou hipogástricos, ilíacos externos e sacrais (DRAKE et al., 2005; GARDNER
et al., 1988; VIANA et al., 2001).
Artéria Uterina
terin
Artéria Arqueada Arqueada
Artéria Espiralada
Artéria Radial
Placenta
22
2.2 HEMODINÂMICA UTERINA NA GESTAÇÃO
2.2.1 IMPLANTAÇÃO TROFOBLÁSTICA
2.2.1.1 FISIOLOGIA DA IMPLANTAÇÃO
O primeiro contato direto do blastocisto com o endométrio materno se
estabelece após seis dias da fecundação do ovócito. Por um curto período de
tempo, somente a camada superficial do endométrio está em contato com o
blastocisto. Logo a seguir, o blastocisto se torna aderente ao endométrio, produzindo
enzimas capazes de destruir a matriz intracelular e dar início ao processo de
implantação e placentação, que levará à primeira alteração hemodinâmica uterina na
gestação: a primeira onda de migração/invasão trofoblástica (CUNNINGHAM et al.,
2005).
Nesta fase, já no primeiro trimestre de gestação, o blastocisto invade as
arteríolas espiraladas da decídua (porção endometrial), o que resulta em
degeneração dos componentes musculares da parede destes vasos e perda de suas
características morfológicas e funcionais. Temos, então, aumento do calibre destas
arteríolas em sua porção endometrial e a perda de seu aspecto espiralado
(BROSENS et al., 1967; CUNNINGHAM et al., 2005; PIJNENBORG et al., 1981;
PIJNENBORG et al., 1983)
A segunda onda de migração/invasão trofoblástica, que ocorre por volta
das 16-18 semanas de gestação, é definida pela destruição da camada muscular
das arteríolas espiraladas já em sua porção miometrial, isto é, porção mais profunda
(PIJNENBORG et al., 1980; PIJNENBORG et al., 1981; PIJNENBORG et al., 1983).
A camada muscular desses vasos é substituída por trofoblasto envolvido em material
fibrinóide, com conseqüente perda de neurotransmissores simpáticos (DIXON &
ROBERTSON, 1958; KHONG et al., 1997). Em função dessas alterações, ocorre o
alargamento do lúmen vascular e perda da capacidade de responder a alterações de
23
pressão e a agentes vasorreguladores. Estas modificações transformam o leito
uteroplacentário em um sistema de baixa resistência, levando à perfusão constante
do espaço interviloso (FIGURA 2) (BURROWS et al., 1996; GERRETSEN et al.,
1983).
Figura 2 - Diagrama da circulação uterina na gestação normal (Adaptado de KHONG et al., 1986).
Estudos histopatológicos já demonstraram que, mesmo em gestações de
evolução normal, nem todas as arteríolas espiraladas sofrem infiltração trofoblástica
(MEEKINS et al., 1994).
Miométrio
Decídua
Artéria Radial
Artéria Espiralada
Artéria Basal
Artéria Arqueada
24
2.2.1.2 IMPLANTAÇÃO TROFOBLÁSTICA INADEQUADA
Em algumas situações, a segunda onda de invasão trofoblástica se faz de
forma ineficiente, o que leva à insuficiência placentária e, conseqüente, aporte
inadequado de nutrientes e oxigênio para o feto e também a repercussões sobre o
organismo materno. Sendo assim, a falha na invasão trofoblástica vem sendo
considerada a base fisiopatológica do crescimento intra-uterino restrito (CIUR) e da
pré-eclâmpsia (BROSENS et al., 1972; DIXON & ROBERTSON, 1958; ROBERTS &
REDMAN, 1993; ROBERTSON et al., 1967). As reais causas da invasão
trofoblástica anômala ainda intrigam cientistas em todo o mundo (ROBERTSON et
al., 1975).
Hertig, em 1945, foi o primeiro autor a descrever as alterações vasculares
encontradas nas arteríolas espiraladas de pacientes com pré-eclâmpsia,
denominando-as “arteriolite degenerativa aguda”.
Zeek & Assali (1950) sugeriram a associação entre aterose aguda
decidual e formas mais graves de pré-eclâmpsia.
Dixon & Robertson (1958) encontraram vasos do leito placentário normais
em 93% das pacientes normotensas estudadas. E no grupo de pacientes
complicadas (pré-eclâmpsia, hipertensão arterial crônica, hipertensão arterial crônica
com pré-eclâmpsia associada, insuficiência renal crônica, hemorragias de segunda
metade da gestação) somente 19% dos casos tinham leito placentário com vasos
normais. Outros estudos confirmam este achado, encontrando também associação
entre CIUR e ausência das alterações fisiológicas (GERRETSEN et al., 1981;
PIJNEMBORG et al., 1991).
As lesões histopatológicas encontradas por Dixon & Robertson (1958)
foram, no grupo de pacientes com hipertensão arterial crônica: hiperplasia das
artérias miometriais, com aumento do tecido conjuntivo na camada média, estenose
do lúmen arterial e células endoteliais tumefeitas e vacuoladas. Na decídua, havia
espessamento da parede vascular das arteríolas, hiperplasia das camadas média e
25
íntima, às custas de tecido conjuntivo, e, em alguns casos, obliteração completa do
lúmen vascular. Trombose intravascular também foi descrita. No grupo de pacientes
complicadas com pré-eclâmpsia e eclâmpsia, os autores também encontraram
necrose fibrinóide e arterite aguda.
Robertson et al. (1967) descreveram a aterose aguda e a consideraram
como patognomônica de pré-eclâmpsia. Salientaram que esta lesão da parede
vascular, caracterizada pelo depósito de células gordurosas, é de aparecimento
tardio e se restringe, quase que exclusivamente, às arteríolas uteroplacentárias
deciduais.
Em 1975, De Wolf et al. descreveram, através da microscopia eletrônica,
os estágios iniciais da aterose aguda, que seriam danos endoteliais com
conseqüente passagem de elementos do plasma para a parede vascular,
proliferação das células miointimais e necrose da camada média. O acúmulo de
gordura, característica primeira da aterose, era visto inicialmente nas células
miointimais e, posteriormente, nos macrófagos.
Lana (1994), ao transcorrer sobre a aterose aguda, diz que a mesma se
inicia com disposição de lípides nas camadas média e íntima das arteríolas
espiraladas da decídua, com posterior necrose das células e liberação da gordura.
Esta é fagocitada por macrófagos da íntima, que adquirem aspecto bolhoso. Podem
estar associados necrose fibrinóide e infiltrado mononuclear perivascular.
As alterações histopatológicas encontradas em pacientes com pré-
eclâmpsia já vêm sendo descritas em pacientes com outros tipos de intercorrências
obstétricas, como CIUR, abortamento, lupus eritematoso sistêmico, diabetes, entre
outros (FIGURA 3) (GERRETSEN et al., 1981; KHONG, 1991; KHONG et al., 1986;
KHONG & SAWYER, 1991; SHEPPARD & BONNAR, 1976 e 1981).
Recentemente, tem-se discutido aspectos imunológicos da invasão
trofoblástica, já que a mesma se dá de forma controlada, diferentemente das
invasões tumorais.
26
Figura 3 - Diagrama da circulação uterina na gestação com invasão trofoblástica inadequada. Em detalhe a arteríola espiralada não modificada pelo trofoblasto (Adaptado de KHONG et al., 1986).
O controle da invasão trofoblástica provavelmente depende de fatores
intrínsecos, como a produção de enzimas proteolíticas e a expressão de antígeno
HMC classe I atípico. Também células deciduais maternas devem contribuir neste
processo.
Os leucócitos são o principal componente do endométrio humano
decidualizado e, no primeiro trimestre, consistem em granulócitos, macrófagos e
linfócitos T. Os leucócitos da decídua promovem: ativação das células ‘natural
killers’, secreção de citocinas, apresentação de antígenos e imunossupressão.
Sendo assim, a inadequada invasão das arteríolas espiraladas e a aterose aguda
encontradas em diversas patologias obstétricas, como a pré-eclâmpsia e o
crescimento intra-uterino restrito (CIUR), devem estar relacionadas a interações
celulares materno-fetais anormais, no leito placentário. Entretanto, o papel dos
fatores imunológicos na patogenia destas doenças permanece incerto, já que a
deposição de imunoglobulinas e de complementos já foi observada em arteríolas
espiraladas de gestações normais. Estudos com endométrio de pacientes inférteis
Decídua
Miométrio
Artéria
Arqueada
Artéria Basal
Artéria
Radial
Artéria
Espiralada
27
mostraram uma deficiência de granulócitos, sugerindo sua importância nas fases
precoces de implantação e placentação (BULMER, 1992).
As células ‘natural killers’ (NK) são massivamente recrutadas na decídua
basal. Estas células deciduais diferem das células NK periféricas de várias formas:
na expressão gênica, fenotipagem e função. Enquanto,no sangue periférico, a maior
população de células NK são CD56 (dim), na decídua, a população de células NK
prevalente é CD56 (bright). As células NK da decídua têm sua função citolítica
bastante reduzida, apesar da presença de fatores favoráveis à citólise. Além disso,
estas células produzem várias citocinas que normalmente não são produzidas no
sangue periférico. A real função das células NK, na interface materno-fetal, ainda
não está claramente definida, mas as hipóteses levantadas são: controle da invasão
extravilosa, controle da remodelação vascular uterina e ação anti-viral local
(TABIASCO et al., 2006).
Eide et al. (2006) sustentam a hipótese da associação entre redução do
número de células NK deciduais, desenvolvimento placentário inadequado e a
patogênese da pré-eclâmpsia e CIUR. Neste estudo, todos os casos de pré-
eclâmpsia e CIUR, associados ou não, apresentaram invasão das arteríolas
espiraladas prejudicada, crescimento placentário inadequado e redução nos níveis
de células NK deciduais.
Atividade elevada de apoptose trofoblástica também vem sendo descrita
nas placentas de pacientes com pré-eclâmpsia. O soro de pacientes com esta
entidade patológica induz o aumento da sensibilidade do trofoblasto à apoptose
mediada pelo Fas-ligante, além de possuir elevados níveis de fatores de crescimento
e citocinas envolvidos na regulação da apoptose (NEALE & MOR, 2005). O sistema
de apoptose mediado pelo Fas-ligante contribui nos mecanismos de regulação da
implantação trofoblástica e remodelação das arteríolas espiraladas. A expressão do
Fas-ligante decidual em pacientes com pré-eclâmpsia e/ou CIUR é bem menor,
quando comparada a pacientes sem intercorrências gestacionais. Isto ocorre de
forma mais acentuada em pacientes com CIUR. Há correlação entre expressão do
Fas-ligante decidual e crescimento placentário. Tudo isso mostra uma redução de
fenômenos imunológicos na decídua das gestantes com pré-eclâmpsia e CIUR,
28
abrindo novas linhas de pesquisa e raciocínio no campo das síndromes
hipertensivas na gestação (EIDE et al., 2007)
2.2.2 SUBSTÂNCIAS VASOATIVAS
As alterações hemodinâmicas uterinas observadas durante a gestação
não são resultado, unicamente, da invasão trofoblástica na decídua uterina, já que
estas alterações também são encontradas em pacientes com gestação ectópica e
durante a fase lútea, isto é, pré-implantação (JURKOVIC et al., 1992). Sendo assim,
a busca por substâncias vasoativas que atuam na hemodinâmica uterina, durante a
gestação, vem sendo impulsionada por diversas pesquisas, em centros de todo o
mundo, incluindo o grupo do Centro de Medicina Fetal do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Minas Gerais.
O estradiol e a progesterona, hormônios produzidos pela placenta e corpo
lúteo, há muito são conhecidos por atuar diminuindo a resistência ao fluxo no leito
útero-placentário e atuar na vasodilatação das artérias uterinas (CUNNINGHAM,
2005).
A relaxina, hormônio produzido no corpo lúteo, placenta e decídua
(BOGIC et al., 1995), atua no músculo liso miometrial, estimulando a adenil-ciclase e
promovendo relaxamento uterino (WEISS et al., 1993). Atua também na estrutura
bioquímica da cérvice uterina (BELL et al., 1993). A relaxina parece também agir
como moduladora do estriol e da progesterona, aumentando a resistência vascular
uterina nas fases iniciais da gestação (JAUNIAUX et al., 1994).
O óxido nítrico, vasodilatador produzido pelas células endoteliais, tem sua
produção aumentada durante a gravidez, o que diminui o efeito vasoconstritor de
substâncias como a angiotensina II e a norepinefrina. Apresenta, também, ação
inibitória sobre a agregação e adesão endotelial das plaquetas (SELIGMAN et al.,
1994). Demonstrou-se que pacientes com pré-eclâmpsia têm diminuição da
atividade do óxido nítrico circulante, o que vem gerando estudos sobre drogas
29
doadoras de óxido nítrico, como promessa terapêutica para estas pacientes (AMIT et
al., 1998; SELIGMAN et al., 1994; YAMAMOTO et al., 2005).
Os peptídeos natriuréticos agem na natriurese, diurese e vasodilatação,
com conseqüente diminuição da pressão arterial sistêmica. Estes peptídeos são
sintetizados pelos cardiomiócitos, o que dá ao coração uma função endócrina (De
BOLD, 1987). Já se isolaram três tipos de peptídeos natriuréticos: o ANP - peptídeo
natriurético atrial (SEIDMAN, 1984), o BNP – peptídeo natriurético tipo-B (SUDOH et
al., 1988) e o CNP – peptídeo natriurético tipo-C (KOMATSU, 1992). A excreção de
peptídeos natriuréticos pelos átrios e ventrículos se dá, principalmente, em resposta
ao aumento da pressão intra-cardíaca (ESPINER, 1994).
As gestantes apresentam grandes modificações em seu sistema
cardiovascular e urinário, entre elas estão: o aumento do volume plasmático
circulante, o aumento do débito cardíaco, o aumento da taxa de filtração glomerular
e o aumento do fluxo plasmático renal (CORRÊA et al., 2004). Devido a estas
modificações, os peptídeos natriuréticos passaram a ter seu comportamento
estudado neste grupo de pacientes. Castro et al. (1994) demonstraram que
gestantes normais apresentam aumento progressivo das concentrações de
peptídeos natriuréticos (ANP e BNP). Observaram também que não houve aumento
significativo das concentrações de ANP séricos em gestantes hipertensas crônicas
quando comparadas a gestantes normotensas. Entretanto, gestantes com pré-
eclâmpsia apresentavam concentrações séricas de ANP 130% maiores que
gestantes normotensas (p<0,0001). Também já foi descrito que as concentrações
séricas de BNP são maiores em pacientes com pré-eclâmpsia (ITOH et al., 1993).
Vitral (2001) também confirmou estes achados em sua tese de doutoramento.
Levando-se em conta que a secreção de peptídeos natriuréticos é
desencadeada pelo aumento da volemia e estiramento atrial, podia-se pensar
paradoxal o aumento destas substâncias na pré-eclâmpsia, patologia que cursa com
hemoconcentração, aumento da resistência vascular periférica e diminuição da
volemia. Mas, Rizk (1997) sugeriu que as concentrações séricas do ANP estão
aumentadas na pré-eclâmpsia em função da diminuição de sua taxa de clareamento
30
renal. Borghi et al. (2000), no entanto, sugerem que o aumento das concentrações
séricas de peptídeos natriuréticos, em gestantes com pré-eclâmpsia, se dá pelo
aumento do ventrículo esquerdo e conseqüente estiramento dos cardiomiócitos.
Em fetos com hipóxia crônica, evoluindo com crescimento intra-uterino
restrito (CIUR), os peptídeos natriuréticos também se encontram elevados
(KINGDOM et al., 1992; VILLE et al., 1994). Corrêa Júnior (2002), em sua
dissertação de mestrado, observou também este comportamento. Capponi et al.
(1997) e Makikallio et al. (2001) demonstraram que, em fetos com CIUR, a presença
de dopplervelocimetria alterada correlacionava-se com níveis de ANP ainda mais
elevados e que, quanto mais grave a hipoxemia revelada pelo exame de imagem,
maiores os níveis de ANP fetais.
Mulay & Varma (1989) demonstraram que não há passagem
transplacentária dos peptídeos vasoativos.
Estudos sobre o possível uso terapêutico de peptídeos vasoativos em
gestantes vêm sendo desenvolvidos (GRUNEWALD et al., 1994; JANSSON, 1992).
31
2.3 DOPPLERVELOCIMETRIA
2.3.1 EFEITO DOPPLER
Em 1843, Johann Christian Doppler, físico austríaco, através da
observação da mudança da cor da luz das estrelas, vermelha se elas se afastavam
da Terra e azul se elas se aproximavam da mesma, descreveu as bases teóricas do
efeito que hoje leva seu nome. Mais tarde, demonstrou-se que o mesmo princípio
observado com a luz, pode ser aplicado ao som (BOLLINGER & PARTSCH, 2003).
Segundo o princípio do efeito Doppler, os ecos que retornam de
estruturas em movimento têm suas freqüências alteradas de acordo com a
velocidade em que estas estruturas se movimentam (ROTMENSCH et al., 1991).
Na medicina, este efeito é utilizado para avaliar a velocidade de fluxo das
células sanguíneas dentro de um vaso. Os cristais dos transdutores dos aparelhos
de Dopplervelocimetria emitem ondas acústicas, que incidem sobre as células
sanguíneas em movimento, e recebem os ecos refletidos. A partir desses ecos
refletidos, serão gerados pulsos elétricos que serão convertidos em sinais auditivos
e gráficos. O ângulo de insonação do vaso é fator importante para a obtenção de
traçados adequados, devendo ser mantido entre 30 e 60 graus (LEWIS et al., 1989).
Existem dois modos de utilização do efeito Doppler: o modo contínuo e o
modo pulsátil. No Doppler contínuo, não é possível visibilizar do vaso estudado. A
identificação do mesmo se dá pela morfologia da onda de velocidade de fluxo
(MAULIK et al., 1990). Já o Doppler pulsátil, por estar acoplado a um aparelho de
ultra-sonografia, nos permite a correta identificação do vaso a ser estudado com
conseqüente correta identificação do ponto de insonação. A associação ao
mapeamento colorido trouxe maior facilidade na identificação dos vasos,
principalmente das artérias uterinas (LEWIS et al., 1989; MAULIK et al., 1990;
JAUNIAUX et al., 1995).
32
2.3.2 ESTUDO DOPPLER
O estudo Doppler consiste na análise da morfologia das ondas de
velocidade, obtidas pela conversão dos sinais sonoros em sinais gráficos, e na
análise dos índices dopplervelocimétricos.
A onda de velocidade de fluxo é bifásica, em decorrência das mudanças
de velocidade do fluxo sanguíneo durante o ciclo cardíaco. A força de ejeção
sistólica do coração é representada pela parte ascendente e descendente inicial da
onda. Os fatores que determinam a parte descendente final e diastólica da onda são
a resistência vascular periférica, a complacência vascular e a viscosidade
sanguínea, sendo que, para a Obstetrícia, o fator determinante é a resistência
vascular periférica (MONTENEGRO et al., 1986).
Os índices dopplervelocimétricos foram desenvolvidos a partir da
dificuldade técnica de se avaliar quantitativamente o fluxo sanguíneo, já que esta
análise é facilmente alterada pelo ângulo de insonação e calibre do vaso estudado.
Sendo assim, esses índices independem do ângulo de insonação e não necessitam
da medida do diâmetro do vaso insonado (McPARLAND & PEARCE, 1988).
Os índices dopplervelocimétricos arteriais utilizados são: a relação
sístole/diástole (S/D ou A/B), o índice de resistência (índice de Pourcelot) e o índice
de pulsatilidade. A relação A/B é a mais simples de ser obtida e estudos mostram
que este índice é tão importante na aplicabilidade clínica, quanto os demais. É
obtida pelo valor do pico sistólico sobre o nadir da onda no fluxo diastólico
(MULDERS et al., 1987; ZIMMERMANN et al., 1997).
33
2.3.3. DOPPLERVELOCIMETRIA EM OBSTETRÍCIA
Em 1977, Fitzgerald & Drumm publicaram a utilização do Doppler como
método não invasivo de avaliação da circulação fetal. Desde então incontáveis
novas técnicas dopplervelocimétricas, aparelhos e estudos vêm sendo
desenvolvidos com o intuito de melhorar, cada vez mais, a abordagem não invasiva
do bem estar materno-fetal.
Após 30 anos do início do uso do Doppler em Obstetrícia, não há estudos
que garantam a total segurança de seu uso em relação a lesões teciduais materno-
fetais. Mas também não há documentação de nenhum dano clinicamente
significativo, que proíba o seu uso. Sendo assim, a aplicação desta técnica deve ser
restrita a pacientes com indicações clínicas precisas (BRENT et al., 1993).
Vários são os vasos fetais estudados pela técnica do Doppler. Dentre os
vasos arteriais, se destacam a artéria umbilical e a artéria cerebral média. O estudo
dopplervelocimétrico desses vasos é amplamente aceito e difundido nas clínicas
obstétricas. Isto se dá pela facilidade de obtenção dos traçados (principalmente os
da artéria umbilical) e por impactar positivamente as taxas de mortalidade perinatal,
ao identificar fetos em hipóxia secundária à má perfusão placentária, isto é, em
processo de centralização de fluxo (DUBIEL et al., 1997; HABEK et al., 2004). A
correlação entre alteração no Doppler de artéria umbilical e acidemia em sangue
fetal já está bem documentada, inclusive por pesquisadores do nosso serviço
(HUNG et al., 2006; LEITE, 1998; OKAMURA et al., 1996). O estudo isolado da
artéria cerebral média se justifica em fetos com anemia, como nos casos de
isoimunização pelo fator Rh (VYAS et al., 1990).
Outras artérias fetais estudadas são aorta torácica, renal, esplênica e
pulmonar (ABUHAMAD et al., 1995; ARDUINI & RIZZO, 1991; NICOLAIDES et al.,
1990; RESENEN et al., 1996; TAVEIRA et al., 2001).
O sistema venoso fetal, pela sua importância na oxigenação fetal, também
vem sendo exaustivamente estudado em relação à dopplervelocimetria. Os vasos
34
estudados são a veia umbilical, a veia cava inferior e o ducto venoso. Sua
aplicabilidade vem crescendo, dentro da Obstetrícia, na propedêutica de fetos
hipóxicos, anêmicos e cardiopatas. O uso do Doppler de ducto venoso no primeiro
trimestre de gestação vem se fortalecendo como marcador precoce de
cromossomopatias. (HECHER & CAMPBELL, 1996; HUISMAN, 2001; KISERUD,
2000; MURTA, 2002; RIZZO et al., 1994).
O estudo dopplervelocimétrico materno se resume ao Doppler de artérias
uterinas, que produz dados importantes sobre a qualidade da placentação, ou seja,
o grau de adequação hemodinâmica uterina à gestação (NICOLAIDES et al., 2000;
PAPAGEORGHIOU et al., 2001). Com o advento de medidas profiláticas para pré-
eclâmpsia e CIUR assimétrico (uso de baixas doses de ácido acetilsalisílico e
suplementação de cálcio) e a necessidade de iniciá-las precocemente na gestação,
o Doppler de artérias uterinas, no primeiro e segundo trimestres gestacionais, vem
ganhando força como método de rastreamento para pacientes em risco de
desenvolver estas patologias e, por conseguinte, candidatas a tais medidas
profiláticas (COOMARASAMY et al., 2003; VAINIO et al., 2002).
Para o adequado estudo das artérias uterinas, é necessário insoná-las
corretamente e verificar a localização placentária, já que se sabe que existem
diferenças significativas de comportamento do fluxo na artéria uterina placentária e
na não-placentária. Para se encontrar o ponto correto de insonação, visibiliza-se
primeiro a artéria ilíaca interna ao ultra-som e desvia-se o transdutor do Doppler em
sentido medial e levemente caudal para a visualização da saída da artéria uterina.
Insona-se, então, o terço proximal da artéria uterina (BOWER et al., 1992; COHEN-
OVERBEEK et al., 1985; SCHULMAN et al., 1986).
O Doppler de artérias uterinas de um útero não gravídico revela alta
resistência ao fluxo sanguíneo, demonstrada pela velocidade diastólica baixa e
presença de incisura protodiastólica (SCHULMAN et al., 1986).
Na gestação de evolução normal, à medida que ocorre a diminuição da
resistência vascular periférica/placentária, vê-se o progressivo aumento do fluxo
35
diastólico nas artérias uterinas, com conseqüente desaparecimento da incisura
protodiastólica da artéria uterina placentária (SCHULMAN et al., 1986).
O desaparecimento da incisura ocorre até a 26ª semana de gestação
(FAY et al., 1994) e sua persistência após este período está relacionada a um risco
aumentado de desenvolvimento de pré-eclâmpsia e CIUR (FLIEDNER, 2004). A
persistência da incisura protodiastólica correlaciona-se histopatologicamente à não
ocorrência da segunda onda de invasão/migração trofoblástica e à permanência da
camada muscular das arteríolas espiraladas (LIN et al., 1995).
Aguiar (2000) encontrou 79,63% de incisura bilateral de artérias uterinas
entre pacientes com diagnóstico clínico laboratorial de pré-eclâmpsia. Entre as
pacientes sem intercorrências hipertensivas, nenhuma demonstrou Doppler de
artérias uterinas com incisura bilateral (sensibilidade: 79,63%, especificidade: 100%,
VPP: 100%, VPN: 97,79%). No mesmo estudo, Aguiar (2000) demonstra que 93%
das pacientes com pré-eclâmpsia e incisura bilateral de artérias uterinas não
apresentavam as alterações fisiológicas nos leitos placentários, isto é, não
apresentavam invasão/migração trofoblástica nos segmentos miometriais das
arteríolas espiraladas. Sendo que a arteriolopatia decidual estava presente em
55,8% deste grupo de pacientes.
Thaler et al. (1992) consideram, como melhor forma de análise do Doppler
das artérias uterinas, a simples detecção de presença ou ausência da incisura
protodiastólica. Isso se dá pela característica qualitativa do método o que diminui os
erros intra e interobservadores. Realçam que medidas quantitativas, como a relação
A/B, IR e IP, estão mais sujeitas a erro de obtenção das mesmas. Esta doutrina
também é reafirmada por Chan et al. (1995) e Harrington et al. (1996). A boa
concordância interexaminadores, para a avaliação qualitativa da presença ou
ausência de incisura protodiastólica ao Doppler de artérias uterinas, foi demonstrada
por Farrel et al. (1998).
36
2.3.4 DOPPLER DE ARTÉRIAS UTERINAS NO SEGUNDO TRIMESTRE
Em 1967, Brosens et al. estudaram as alterações vasculares fisiológicas
no leito placentário e, em 1977, a associação entre crescimento intra-uterino restrito
(CIUR) e a ausência de tais alterações. Mas nesta época, a avaliação do fluxo útero-
placentário se restringia a avaliações pós-natais, pois durante a gestação, os
procedimentos disponíveis eram extremamente invasivos. Com o advento da
dopplervelocimetria, a avaliação do fluxo útero-placentário ganha força e, em 1986,
Campbell et al. introduzem a avaliação qualitativa das artérias uterinas como método
de rastreamento precoce e não-invasivo, em gestações de alto-risco.
Caruso et al. (1996) utilizaram o Doppler de artérias uterinas, entre 23 e
24 semanas de gestação, em um grupo de gestantes hipertensas crônicas e
descreveram um risco aumentado de pré-eclâmpsia sobreposta, baixo peso ao
nascer, prematuridade e CIUR, quando o valor mais baixo do índice de resistência
(IR) entre as duas artérias uterinas se encontrava acima do percentil 90. Enfatizaram
que os casos com Doppler alterado que apresentaram pré-eclâmpsia, o faziam
precocemente e com alta prevalência de complicações materno-fetais, o que leva à
hipótese de que a pré-eclâmpsia sobreposta de aparecimento tardio na gravidez
pode estar ligada a outros fatores que não a invasão trofoblástica inadequada, com
conseqüente não alteração do Doppler de artérias uterinas.
Harrington et al. (1996) realizaram o estudo dopplervelocimétrico das
artérias uterinas de 1300 gestantes não-selecionadas, entre 19 e 21 semanas de
gestação. Desta população estudada, 3,57% desenvolveram pré-eclâmpsia, 10,62%
CIUR e 1,05% descolamento prematuro da placenta. Das pacientes com incisura
diastólica presente (16,5% da população estudada), 19,4% desenvolveram pré-
eclâmpsia, 25,4% desenvolveram CIUR e 3,2% descolamento prematuro da
placenta. Neste estudo, as pacientes que apresentavam incisura presente no
primeiro exame de Doppler eram submetidas a novo exame dopplervelocimétrico
com 24 semanas. Para a predição de pré-eclâmpsia com parto antes das 34
semanas de gestação, a persistência da incisura bilateral apresentou sensibilidade
de 81,2%, especificidade de 97,1% e, para predição de CIUR, uma sensibilidade de
37
57,6% e especificidade de 97,2%. A sensibilidade da incisura unilateral encontrada
foi pobre (22,7% para pré-eclâmpsia e 13,7% para CIUR).
Em 1997, Harrington et al. realizaram estudo dopplervelocimétrico
endovaginal em 626 gestantes não selecionadas, com idade gestacional entre 12 e
16 semanas, encontrando 32,7% de incisuras protodiastólicas bilaterais em artérias
uterinas. No grupo de pacientes com incisura bilateral, houve risco aumentado de
ocorrência de pré-eclâmpsia (Odds Ratio – OR 32,02 – Intervalo de Confiança – IC
95% 5,66-311,99), CIUR (OR 8,61 – IC 95% 4,0-20,0) e prematuridade (OR 2,38 –
IC 1,19-4,75). Noventa por cento das pacientes que desenvolveram pré-eclâmpsia e
72% das que tiveram fetos com CIUR possuíam incisura bilateral de artérias uterinas
entre 12 e 16 semanas de gestação.
No estudo publicado por Liberati et al. (1997), avaliou-se qual seria o
melhor parâmetro para o estudo dopplervelocimétrico das artérias uterinas em
gestantes com placentas laterais. Concluíram que a presença de incisura
protodiastólica na artéria uterina placentária e/ou a média do IR, das duas artérias
uterinas, sendo maior que o percentil 90 aumentam a sensibilidade e o valor
preditivo positivo no rastreamento de pré-eclâmpsia e CIUR.
Kurdi et al. (1998) descreveram uma porcentagem de 12,4% de incisura
bilateral de artérias uterinas em um grupo de 946 gestantes não selecionadas, na
idade gestacional entre 19 e 21 semanas. No grupo de pacientes com incisura
bilateral, o Odds Ratio (OR) para desenvolvimento de pré-eclâmpsia foi de 12,8 (IC
95% 5,3-30,8) de 52,6 (IC 95% 6,4-430,1) para pré-eclâmpsia que determinou parto
antes das 37 semanas de gestação. No grupo de gestantes com Doppler normal, o
OR para pré-eclâmpsia foi de 0,11 (IC 95% 0,04-0,28) e para CIUR de 0,3 (IC 95%
0,17-0,51). Conclui-se que este último grupo possui baixo risco de complicações
relacionadas à insuficiência útero-placentária.
Em 2000, Ohkuchi et al. introduziram o Índice de Profundidade da Incisura
- IPI (Notch Depth Index - NDI) como um novo índice para predição de pré-eclâmpsia
e CIUR, através do Doppler de segundo trimestre. O índice é dado pela
profundidade da incisura protodiastólica dividida pela velocidade diastólica máxima.
38
O valor de corte foi do IPI maior ou igual a 0,14. No grupo estudado (288 gestantes
entre 16 e 23 semanas de gravidez), o risco relativo de pré-eclâmpsia foi medido
pelos valores do IR, relação A/B e IPI, tendo como valores, respectivamente, 9,7 (IC
95% 2,5-3,7), 19,2 (IC 95% 4,2-91) e 19,2 (IC 95% 5,1-71).
Aquilina et al. (2000) consideraram como melhor parâmetro
dopplervelocimétrico de rastreamento de pré-eclâmpsia, na vigésima semana de
gestação, a combinação entre incisura protodiastólica bilateral de artérias uterinas e
a média dos índices de resistência das artérias uterinas maior que 0,55
(sensibilidade de 88% e especificidade de 83%). Sugerem também um segundo
rastreamento com 24 semanas de gestação, o que aumenta a sensibilidade e a
especificidade do teste.
Aardema et al. (2000a) compararam o valor preditivo do Índice de
Pulsatilidade (IP) e do Índice de Incisura (II) para complicações hipertensivas na
gestação, em pacientes entre 21 e 22 semanas de idade gestacional. O Índice de
Incisura é calculado pelo pico da incisura menos o nadir da incisura, divididos pelo
fluxo médio. Concluíram que tanto o IP quanto o II são pobres preditores de
hipertensão gestacional e pré-eclâmpsia leves, mas encontraram valores preditivos
melhores para pré-eclâmpsia grave precoce. Segundo este estudo, o II não
apresenta vantagens sobre o IP na predição de complicações hipertensivas.
Antsaklis et al. (2000) avaliaram 654 nulíparas, sem fatores de risco, em
dois momentos: na vigésima e na trigésima segunda semana de gestação. Foi
avaliada a presença de incisura, uni ou bilateral, ao Doppler de artérias uterinas.
Desta população, 15% apresentavam incisura com 20 semanas e 3,2%
desenvolveram pré-eclâmpsia. A sensibilidade do teste caiu à medida que se
avançou na idade gestacional. O contrário ocorreu com a especificidade e o valor
preditivo positivo. Das gestantes que tiveram seus partos antes das 34 semanas de
gestação, 91,7% apresentavam incisura de artérias uterinas ao primeiro exame. Nos
casos de incisura unilateral, o valor preditivo era extremamente baixo.
Albaiges et al. (2000) estimaram o valor do exame de dopplervelocimetria
de artérias uterinas em gestações de 23 semanas. Foram considerados exames
39
alterados: a presença de incisura diastólica bilateral e/ou a média dos Índices de
Pulsatilidade (IP) maior que 1,45. A especificidade do método para predição de pré-
eclâmpsia e CIUR mostrou-se adequada (94%), mas sensibilidade muito baixa (entre
22,3 e 45,6%). Quando se avaliou a sensibilidade, para casos de pré-eclâmpsia e
CIUR que necessitaram de interrupção da gestação com menos de 34 semanas,
esta obteve aumento considerável para 90% para pré-eclâmpsia e 70% para CIUR.
Gestantes que apresentavam incisura bilateral e média do IP maior que 1,45 tiveram
40% de chance de desenvolver pré-eclâmpsia e 45% de desenvolver CIUR. O risco
relativo de intercorrências gestacionais precoces (antes da 34ª semana de gestação)
e morte fetal alcançaram as cifras de 45 a 105.
Aardema et al. (2000b) estudaram o papel do Doppler de artérias uterinas
na predição de recorrência de pré-eclâmpsia e CIUR. Foram avaliadas, entre 21 e 22
semanas de gestação, 94 pacientes com história pregressa de doença hipertensiva
em gestação prévia (pré-eclâmpsia ou hipertensão gestacional) e que não
apresentavam nenhuma patologia concomitante. A prevalência de pré-eclâmpsia e
hipertensão gestacional no grupo estudado foi de 33%. Os valores preditivos do
Índice de Pulsatilidade mostraram-se melhores para resultados obstétricos graves
(HELLP síndrome, eclampsia, descolamento prematura de placenta, decesso fetal,
CIUR, prematuridade), associados à pré-eclâmpsia ou à hipertensão gestacional, do
que para predição de recorrência das síndromes hipertensivas gestacionais não
complicadas (sensibilidade 83%, especificidade 71%, contra sensibilidade 45%,
especificidade 68%, respectivamente). A predição de pré-eclâmpsia não complicada
não se mostrou melhor que a predição da hipertensão gestacional. No grupo de
resultados obstétricos e perinatais considerados graves, tais resultados não estavam
associados à gravidade da hipertensão ou à proteinúria, mas sim aos resultados
obstétricos desfavoráveis em gestações prévias e ao início precoce dos sinais e
sintomas na gestação atual. Os autores chamam a atenção para o alto valor
preditivo negativo (97%) do IP encontrado neste grupo de risco, o que pode nortear
um acompanhamento pré-natal menos agressivo para as pacientes com Doppler
normal. Neste estudo, somente 8,5% das pacientes avaliadas apresentavam incisura
bilateral ao Doppler e os valores preditivos da incisura bilateral não foram
significativos.
40
Aquilina et al. (2001) avaliaram a eficácia, na predição de pré-eclâmpsia,
do Doppler de artérias uterinas entre 18 e 22 semanas de gestação, associado ao
nível sérico de inibina-A materna, colhida entre 15 e 19 semanas. O estudo Doppler
baseou-se na presença ou ausência de incisura diastólica e no Índice de Resistência
destas artérias. Os autores obtiveram aumento significativo da sensibilidade ao se
usar o método combinado, comparando-se ao uso dos métodos isoladamente,
principalmente no rastreamento da pré-eclâmpsia complicada com parto abaixo de
37 semanas.
Em estudo multicêntrico, no qual foram avaliadas 8335 gestantes,
Papageorghiou et al. (2001) determinaram que o estudo do Doppler colorido por via
vaginal, realizado entre 22 e 24 semanas de gestação, identifica a maioria das
mulheres que desenvolverão pré-eclâmpsia grave e/ou CIUR. Os parâmetros
dopplervelocimétricos avaliados foram as incisuras diastólicas e a média do Índice
de Pulsatilidade das duas artérias uterinas. Pré-eclâmpsia com CIUR ocorreu em
0,5% dos casos, pré-eclâmpsia sem CIUR em 0,9% e CIUR sem pré-eclâmpsia em
8,9% das pacientes estudadas. A sensibilidade do IP e da incisura se mostraram
equivalentes, sendo maior pra predição de pré-eclâmpsia com CIUR. A sensibilidade
é maior quanto menor for a idade gestacional ao nascimento: quando o parto
ocorreu com menos de 32 semanas de gestação, a sensibilidade para pré-
eclâmpsia com CIUR aumentou de 69% para 93%, para pré-eclâmpsia sem CIUR de
24% para 80% e para CIUR sem pré-eclâmpsia de 13% para 56%.
Papageorghiou et al. (2002) publicaram artigo de revisão no qual
reafirmam que o achado de resistência aumentada nas artérias uterinas, entre 23 e
24 semanas de gestação, em gestantes de risco habitual, identifica 40% daquelas
que desenvolverão pré-eclâmpsia e 20% daquelas que desenvolverão CIUR. O
Doppler anormal é melhor preditor de pré-eclâmpsia grave, quando comparado à
predição de pré-eclâmpsia leve. Se considerada a idade gestacional ao nascimento
menor que 37 semanas, a sensibilidade para pré-eclâmpsia aumenta para 80% e
para CIUR para 60%. O achado dopplervelocimétrico normal coloca a gestante em
um grupo de baixo risco de desenvolver complicações obstétricas secundárias à
insuficiência útero-placentária. A escolha da utilização do rastreamento com 23/24
semanas de gestação se deu pelo grande número de falso-positivos encontrados em
41
rastreamentos mais precoces. Relatam prevalência de 10% de incisura bilateral
entre 18 e 22 semanas e de menos de 5% entre 23 e 24 semanas de gestação.
Parretti et al. (2003) avaliaram a eficácia de três parâmetros de avaliação
do Doppler de artérias uterinas na predição e pré-eclâmpsia. Foram eles: Índice de
Resistência (IR) com 24 semanas de gestação (avaliação pontual), IR com 16, 20 e
24 semanas de gestação (avaliação longitudinal) e modelo de regressão logística
incluindo os dois parâmetros anteriores. O grupo estudado foi de 144 gestantes,
normotensas, mas com fatores de risco para pré-eclâmpsia (pré-eclâmpsia, feto
morto, descolamento prematuro de placenta, CIUR prévios). Foram excluídas
gestantes tabagistas, nefropatas, cardiopatas, diabéticas, gestações múltiplas, fetos
com anomalias cromossômicas e gestantes em uso de baixas doses de aspirina.
Deste grupo, 25% das pacientes desenvolveram pré-eclâmpsia no terceiro trimestre.
Os autores sugerem que a avaliação longitudinal do padrão de fluxo nas artérias
uterinas resulta em melhor acurácia na predição de pré-eclâmpsia, quando
comparada ao tradicional rastreamento único com 24 semanas.
Aardema et al. (2004) testaram a hipótese de que somente casos de pré-
eclâmpsia e hipertensão gestacional de início precoce, com resultados obstétricos
inadequados, são associados à má placentação. Para isso, avaliaram um grupo de
531 nulíparas através da dopplervelocimetria de artérias uterinas, medindo o Índice
de Pulsatilidade (IP) com 22 semanas de gestação. Os dados mostraram uma
surpreendente diferença entre os valores do IP entre gestantes com pré-eclâmpsia
ou hipertensão gestacional que cursaram com resultados obstétricos favoráveis e
aquelas que evoluíram desfavoravelmente. O IP da artéria uterina com 22 semanas
mostrou-se significativamente maior em pacientes que desenvolveram pré-eclâmpsia
ou hipertensão gestacional antes das 35 semanas de gestação e apresentaram
complicações gestacionais, em contraste com valores de IP normais nas gestantes
que desenvolveram pré-eclâmpsia ou hipertensão gestacional, mas com bom
resultado obstétrico e perinatal. Encontraram também boa correlação entre o valor
do IP de artérias uterinas no segundo trimestre e a ocorrência de CIUR e
prematuridade. Concluíram que somente casos de pré-eclâmpsia ou hipertensão
gestacional com maus resultados obstétricos e/ou perinatais estão associados à má
placentação. Tudo isso apóia a hipótese de causas diversas na patogenia dos
42
distúrbios hipertensivos da gestação, como diabetes, hipertensão crônica,
coagulopatias, entre outras, que causariam alterações ateroscleróticas tardias na
circulação útero-placentária já bem estabelecida.
El-Hamedi et al. (2005) estudaram um grupo de 330 gestantes de alto
risco para pré-eclâmpsia e CIUR. Foi realizado Doppler de artérias uterinas entre 24
e 30 semanas e avaliaram a presença ou ausência da incisura diastólica (uni ou
bilateral). Em relação ao estudo Doppler, 29,7% das gestantes apresentavam
incisura em pelo menos uma das artérias uterinas. Nesse grupo, 20%
desenvolveram pré-eclâmpsia comparado com 3,5% do grupo com Doppler normal
(OR 7,2 ;IC 95% 3-17). CIUR esteve presente em 24,5% do grupo com incisura
contra 9% do grupo sem incisura (OR 3,3 ;IC 95% 1,7-6,2). Parto pré-termo ocorreu
em 41% das gestantes do grupo com Doppler alterado, enquanto somente 16% do
outro grupo apresentaram prematuridade (OR 7,9; IC 95% 4,6-13). Esta diferença foi
ainda maior quando se considerou parto com menos de 32 semanas de gestação:
8% no grupo com incisura, contra 1,7% no grupo sem (OR 11,5 ;IC 95% 4,5-29,4).
Papageorghiou & Roberts (2005) em artigo de revisão sobre as
publicações sobre rastreamento por Doppler de artérias uterinas entre os anos de
2004 e 2005 fazem menção a dois importantes artigos, nos quais Papageorghiou et
al. (2005) e Yu et al. (2005) mostram que a avaliação do risco de pré-eclâmpsia só
pela história clínica materna é pouco válida quando comparada à avaliação do
Doppler de artérias uterinas maternas. Mostram também que a combinação da
história clínica com o Doppler aumenta a acurácia do rastreamento e permite
calcular o risco específico da paciente. Em relação aos marcadores bioquímicos, os
autores pontuam que estudos mais conclusivos são necessários e que o Doppler de
artérias uterinas poderia ser utilizado para identificar as pacientes nas quais os
testes bioquímicos de rastreamento da pré-eclâmpsia devem ser realizados. A
eficácia das intervenções farmacológicas na redução da incidência de pré-
eclâmpsia, em gestantes classificadas como de alto risco ao Doppler, ainda não se
encontrava bem estabelecida.
Axt-Fliedner et al. (2005) avaliaram, prospectivamente, um grupo de 52
gestantes de risco para pré-eclâmpsia e CIUR. O Doppler de artérias uterinas foi
43
realizado entre 19 e 26 semanas de gestação. Foram avaliados o Índice de
Resistência (IR) e a presença ou ausência da incisura diastólica. Foram
encontrados: 8% de pré-eclâmpsia e 8% de morte intra-útero. A sensibilidade da
incisura (incisura uni ou bilateral) na predição de pré-eclâmpsia foi de 75% e para
predição de CIUR de 71%. O IR maior que 0,58 em ambas as artérias uterinas
apresentou sensibilidade de 50% para pré-eclâmpsia e de 67% para CIUR. Este
estudo mostrou que o Doppler de segundo trimestre é método vantajoso na predição
de eventos adversos em gestações de alto risco e com valores preditivos negativos
elevados (maiores que 92%).
Já Schwarze et al. (2005) avaliaram o papel do Doppler de artérias
uterinas na predição de complicações gestacionais em pacientes de baixo risco. Os
parâmetros avaliados foram o IR e a incisura diastólica. Os exames foram realizados
entre 19 e 26 semanas. Neste estudo, a análise dopplervelocimétrica das artérias
uterinas demonstrou modestos resultados na predição da pré-eclâmpsia, com
sensibilidade entre 13% e 88% e valores preditivos positivos baixos (10% a 29%).
Para a predição de CIUR, o mesmo foi observado: sensibilidade de 11% a 56% e
valor preditivo positivo entre 8% e 56%. A análise apresenta resultados preditivos
melhores quando avaliado o risco de complicações graves (sensibilidade: 57% a
62% - RR 2,1-2,2) e, quando estas complicações são acompanhadas de parto antes
das 34 semanas, os resultados são ainda mais significativos (sensibilidade: 82% a
84% - RR 2,4-7,0). Um importante dado também confirmado por este estudo são as
altas taxas de valor preditivo negativo (maiores que 85%), o que pode nortear a
intensidade dos cuidados pré-natais.
Trabalhos mais recentes vêm avaliando o uso do Doppler de artérias
uterinas no segundo trimestre associado marcadores séricos, como o hCG
(gonadotrofina coriônica), a alfa-feto-proteína e a homocisteína (AUDIBERT et al.,
2005; ONALAN et al., 2006). Eles parecem sinalizar uma melhora na predição das
complicações gestacionais, mas ainda apresentam sensibilidade muito baixa, o que
impede a utilização deste método combinado no rastreamento universal.
Espinoza et al. (2007) avaliaram a combinação do Doppler de artérias
uterinas com a dosagem de fatores de crescimento placentários, no plasma de
44
gestantes no segundo trimestre de gestação. Dentre as pacientes com Doppler
alterado, a presença de alteração nos níveis séricos de fator de crescimento
placentário (PlGF) contribui significativamente na identificação daquelas que
desenvolverão pré-eclâmpsia precoce ou grave (p<0,001).
45
2.4 INTERCORRÊNCIAS GESTACIONAIS E INVASÃO TROFOBLÁSTICA
Várias intercorrências gestacionais já foram associadas à invasão
trofoblástica inadequada, dentre elas, a pré-eclâmpsia – principalmente em sua
forma grave e precoce, a morte fetal intra-útero, o abortamento, o parto pré-termo, a
centralização de fluxo, o CIUR – associado ou não à pré-eclâmpsia - e o
descolamento prematuro da placenta.
Os transtornos hipertensivos da gestação são responsáveis por grande
parte das mortes maternas, principalmente nos países em desenvolvimento
(GRÁFICO 1 e TABELA 1).
Gráfico 1 - Percentual de mortes maternas por causas diretas, segundo raça/cor. Brasil, 2003
13,1
4
9,28
9,02
8,25
6,96
6,19 7,
62
23,2
8
12,0
7
6,03
5,17
1,72
9,48
14,1
9
20,6
4
6,01 8,
02
7,21
3,01 5,
21
11,0
4
0
5
10
15
20
25
30
Eclâmpsia Pré-eclâmpsia Hemorragiapós-parto
Infecçãopuerperal
Anomalias dacontração
uterina
Descolamentoprematuro da
placenta
Aborto
Fonte: MS, SVS, Saúde Brasil, 2005 (Adaptado de PAINEL DE INDICADORES DO SUS , Agosto 2006)
Óbitos(%)
Branca Preta Parda
46
TABELA 1 – Número e proporção (%) de mortes maternas segundo diagnósticos e regiões, conjunto de
capitais brasileiras, 1º semestre de 2002.
Diagnósticos Norte Nordeste Sudeste Sul C. Oeste Brasil No % No % No % No % No % No %
Aborto (O00 – O008) 3 11,1 10 14,9 6 8,1 2 18,2 2 9,1 23 11,4 Transtornos hipertensivos (O10-O16)
6 22,2 18 26,9 18 24,3 - - 8 36,3 50 24,9
Outros transtornos relacionados à gravidez (O20-O29)
- - - - 6 8,1 - - - - 6 3
Problemas ligados ao feto, membranas e placenta (O30-O48)
2 7,4 8 11,9 6 8,1 2 18,2 - - 18 9
Complicações do trabalho de parto e do parto (O60-O75)
4 14,8 8 11,9 9 12,2 - - - - 21 10,4
Complicações do puerpério (O85-O92)
4 14,8 2 3 5 6,8 2 18,2 4 18,2 17 8,4
Causa não especificada (O95) 1 3,7 6 9 6 8,1 - - 2 9,1 15 7,5 Causas obstetrícias indiretas (O98-O99)
7 25,9 15 22,4 18 24,3 5 45,5 6 27,3 51 25,4
Total 27 100 67 100 74 100 11 100,0* 22 100 201 100 * aproximado para 100%
(Adaptado de LAURENTI et al., 2004)
A incidência real da pré-eclâmpsia ainda não foi bem determinada.
O´Brien (1992) descreveu um risco da doença em gestantes nulíparas de 5% a 6%,
e em multíparas de menos de 1%. Já Sibai (1999) relata uma incidência de 10% a
14% para nulíparas e de 5,7% a 7,3% para multíparas. Mesmo sendo a
multiparidade um fator de proteção em relação à pré-eclâmpsia, há sempre o risco
de recorrência e este risco é tanto maior quanto mais precocemente se instalou a
doença na gestação anterior (MONTELLO et al., 2002). O risco de pré-eclâmpsia
também aumenta com a história familiar positiva, mas o modelo de herança genética
ainda não foi definido (O´BRIEN, 1992).
A determinação da etiopatogenia da doença ainda é motivo de
indagações e pesquisas em todo o mundo. Hoje, se acredita ser uma doença
multifatorial, sendo a migração/invasão trofoblástica inadequada o mais importante
dos fatores envolvidos (WILSON et al., 2003).
47
A invasão trofoblástica no primeiro e segundo trimestres é controlada por
fatores imunológicos e genéticos e se encontra deficiente na maioria das gestantes
com pré-eclâmpsia. Algumas gestantes irão tolerar bem esta placentação
inadequada e terão gestações sem intercorrências. Outras terão uma adaptação
parcial a esta deficiência e desenvolverão pré-eclâmpsia associada a acometimento
do crescimento de seus fetos - CIUR. Mas teremos também gestantes que não
apresentarão adaptação alguma à má placentação e evoluirão com pré-eclâmpsia
grave, sem restrição do crescimento fetal. A heterogenicidade de resultados
encontrados na pré-eclâmpsia sustenta a hipótese da doença ser multifatorial
(MYERS & BAKER, 2002). Há quem defenda ser a pré-eclâmpsia uma resposta
imunológica da mãe a antígenos paternos existentes no trofoblasto, o que
sustentaria a hipótese de ser a primipaternidade, e não a primiparidade, um fator de
risco para o desenvolvimento da doença e a multiparidade, com o mesmo parceiro,
fator de proteção (WILSON et al., 2003).
O crescimento intra-uterino restrito (CIUR) e a morte fetal intra-útero
também vêm sendo associados a disfunções placentárias, concomitantes ou não à
pré-eclâmpsia. Toal et al. (2007) avaliaram, em estudo prospectivo, 212 gestantes
de alto-risco. Estas pacientes foram testadas quanto ao seu perfil placentário:
rastreamento sérico materno (entre 16 e 18 semanas de gestação), Doppler de
artérias uterinas (entre 18 e 23 semanas) e condições morfológicas da placenta. A
combinação de dois destes fatores estando alterados detectou 14 dos 19 casos de
CIUR grave e 15 dos 22 casos de morte fetal intra-útero.
Nas últimas décadas vem se observando um decréscimo importante nas
mortes neonatais, mas as mortes fetais ainda permanecem com taxas elevadas.
Com isto, a morte intra-útero mantém-se como um problema importante, que requer
ainda estudos para se entender suas causas e então se poder traçar medidas de
prevenção. Nos países desenvolvidos, a morte fetal é responsável por 50% das
mortes perinatais. Existem descritas, na literatura, inúmeras causas para a morte
intra-útero, dentre elas: anomalias placentárias, condições genéticas, infecções e
hemorragias (SILVER, 2007).
48
A ineficaz invasão trofoblástica é sabidamente associada ao crescimento
fetal intra-uterino restrito. A ausência das alterações vasculares fisiológicas na face
materna da placenta leva a uma diminuição do fluxo sanguíneo no espaço
interviloso, com conseqüente diminuição do aporte de nutrientes e oxigênio para o
feto e diminuição no padrão de crescimento fetal. Outro mecanismo associado à
diminuição do aporte nutricional para o feto é a lesão endotelial das artérias
espiraladas por doenças vasculares maternas ou processos auto-imunes, o que gera
a formação de trombos e oclusão destes vasos (SALAFIA, 1997).
A fisiopatologia do descolamento prematuro da placenta também se
sustenta em alterações placentárias, como anormalidades /malformações vasculares
e placentação não-fisiológica. Concordante com isso, o principal fator de risco para a
ocorrência do descolamento prematuro da placenta são os estados hipertensivos na
gestação, cujo mecanismo de má-placentação já foi extensamente explanado
anteriormente (HLADKY et al., 2002).
3 OBJETIVO
50
O objetivo do presente estudo foi avaliar a correlação entre a presença de
incisuras bilaterais em Doppler de artérias uterinas, entre 12 e 18 semanas de
gestação, e a ocorrência de resultados obstétricos e peri-natais graves, em
gestantes com fatores de risco para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia e outras
intercorrências associadas à migração/invasão trofoblástica insuficiente.
4 PACIENTES E MÉTODO
52
4.1 TIPO DE ESTUDO
Trata-se de um estudo longitudinal, observacional.
Este estudo foi aprovado pela Câmara Departamental do Departamento
de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da UFMG, pela Diretoria de
Ensino e Pesquisa (DEPE) do Hospital das Clínicas da UFMG e pelo Comitê de
Ética em Pesquisa (COEP) da UFMG.
4.2 PACIENTES
4.2.1 POPULAÇÃO ESTUDADA
Foram avaliadas 65 gestações do Serviço de Pré-Natal de Alto Risco do
Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, em pacientes que
possuíam fatores de risco para pré-eclâmpsia e que foram submetidas ao exame
ultrassonográfico, entre 12 e 18 semanas de gestação, na Maternidade do
HC/UFMG. O período de avaliação Dopplervelocimétrica foi de fevereiro de 2004 a
novembro de 2006, sendo que o término destas gestações ocorreu entre agosto de
2004 e março de 2007. Todas as pacientes, antes da realização do Doppler de
artérias uterinas, assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE),
após explicação verbal e leitura do mesmo (APÊNDICE).
4.2.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
Foram incluídas pacientes com gestação única e idade gestacional entre
12 e 18 semanas, que possuíam fatores de risco bem estabelecidos na literatura
53
para desenvolvimento de pré-eclâmpsia e concordaram em participar do estudo.
Foram considerados fatores de risco:
• Pré-eclâmpsia em gestação anterior, forma grave
• Descolamento prematuro de placenta em gestação anterior
• Nati ou neomorto prévio, sem malformações
• Hipertensão arterial crônica
• Vasculopatias
• Lupus eritematoso sistêmico
• Síndrome dos anticorpos anti-fosfolípedes e/ou trombofilias
• Diabetes mellitus
• Familiar de 1° grau (mãe ou irmã) com história de pré-eclâmpsia
• CIUR grave precoce em gestação anterior
• Acidente vascular cerebral isquêmico em idade jovem
A idade gestacional foi calculada em semanas completas pela data da
última menstruação e confirmada por medidas ultrassonográficas de primeiro e
segundo trimestres – comprimento cabeça-nádega, diâmetro bi-parietal e
comprimento do fêmur.
As pacientes apresentavam raça e paridade variáveis.
Como se tratava de um estudo observacional, não foi considerado como
critério de exclusão a profilaxia com ácido acetilsalisílico utilizada por alguns pré-
natalistas.
54
4.3 MÉTODO
4.3.1 TÉCNICA DO DOPPLER DE ARTÉRIAS UTERINAS
Os exames de Dopplervelocimetria foram realizados por examinadores
habilitados e experientes do Corpo Clínico do Hospital das Clínicas da UFMG.
O aparelho utilizado para a realização do Doppler das artérias uterinas
maternas foi o modelo Sono Ace 8800 EX (Medison Co., Seoul, Coréia). A sonda
convexa utilizada foi de 3,5 MHz.
Para a realização do exame por via trans-pélvica, o transdutor foi
colocado na fossa ilíaca de cada lado da paciente, logo acima do nível do ligamento
inguinal. Com a ajuda do mapeamento por Doppler colorido, movia-se a sonda
medialmente, identificando-se a artéria uterina em seu terço proximal, logo após sua
origem na artéria ilíaca interna. O Doppler pulsátil foi utilizado para se obter a onda
de velocidade das artérias uterinas de ambos os lados.
O segmento do traçado selecionado para análise apresentava pelo menos
quatro ondas consecutivas com aspecto homogêneo.
55
4.3.2 MÉTODO DE COLETA DE DADOS
O parâmetro utilizado para o estudo foi a presença ou ausência de
incisuras protodiastólicas bilaterais (FIGURAS 4 e 5), mas para a confecção do
banco de dados, também foram anotados os índices sístole/diástole (A/B) e o índice
de pulsatilidade das artérias uterinas.
Figura 4 – Dopplerfluxometria da artéria uterina materna com ausência da incisura protodiastólica.
56
Figura 5 – Dopplerfluxometria da artéria uterina materna com incisura protodiastólica. As setas verdes indicam as incisuras diastólicas.
Foi considerada, como teste positivo, a presença de incisuras bilaterais.
Pacientes que apresentavam incisura unilateral foram incluídas no grupo de
pacientes com teste negativo, já que a ausência de incisura em somente um dos
lados corresponde à presença de invasão trofoblástica no lado placentário.
Todas as pacientes incluídas na análise foram acompanhadas em relação
a seus resultados de exames de imagem posteriores e resultados clínicos maternos,
fetais e neonatais, sendo que todos os dados foram computados em um banco de
dados. As informações de seleção das pacientes para o estudo foram obtidas
através de anamnese realizada previamente ao exame ultrassonográfico e à
assinatura do TCLE. Os dados da evolução e término da gestação foram obtidos
através da análise do prontuário das pacientes e/ou por contato telefônico. Os dados
obstétricos e perinatais observados foram: desenvolvimento de pré-eclâmpsia leve
ou grave, presença de centralização de fluxo, diástole ausente ou reversa em artéria
57
umbilical fetal, tipo de parto, indicação do parto, idade gestacional ao término da
gestação, peso ao nascer, decesso fetal (idade gestacional maior ou igual a 22
semanas), abortamento tardio (idade gestacional maior que 17 semanas e menor
que 22 semanas) e ocorrência de descolamento prematuro da placenta.
Para a caracterização de pré-eclâmpsia utilizaram-se os critérios do
National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood
Pressure in Pregnancy (2000):
• Em pacientes normotensas: síndrome hipertensiva após 20 semanas
de gestação, associada a proteinúria acima de 0,3g em 24 horas (ou
acima de 1+ em amostra qualitativa) ou sintomatologia clínica ou
alterações laboratoriais
• Em pacientes hipertensas crônicas: agravamento súbito da
hipertensão, após 20 semanas de gestação, ou alterações
laboratoriais características de pré-eclâmpsia.
• Pré-eclampsia grave: pressão arterial maior ou igual a 160x110mmHg,
proteinúria acima de 2,0g em 24 horas (ou acima de 2+ em amostra
qualitativa), sintomatologia de iminência de eclâmpsia, eclâmpsia e
alterações laboratoriais compatíveis com HELLP síndrome.
Para a classificação de crescimento uterino restrito (CIUR), utilizou-se o
peso ao nascimento comparado à idade gestacional, tendo como base a tabela de
Lubchenco et al. (1963). Esta tabela é a mesma utilizada, pela equipe de
neonatologia do Hospital das Clínicas da UFMG, para a classificação dos recém-
nascidos. Foram classificados como CIUR, os fetos ou recém-nascidos com peso
abaixo do percentil 10 para a idade gestacional da referida tabela.
58
4.3.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Foram elaboradas tabelas 2X2 para avaliar o aparecimento de
intercorrências gestacionais entre as pacientes submetidas ao Doppler de artérias
uterinas entre 12 e 18 semanas de gestação. As intercorrências foram divididas em
intercorrências em geral e intercorrências graves. Como intercorrência grave
considerou-se: parto com idade gestacional menor que 34 semanas, pré-eclâmpsia
grave, centralização de fluxo ou diástole zero em artéria umbilical fetal,
descolamento prematuro da placenta, decesso fetal e abortamento tardio. As
pacientes também foram avaliadas separadamente quanto ao uso de ácido
acetilsalisílico na gestação.
Utilizou-se o programa estatístico Epi-Info 6.0 para determinar a
sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo (VPP), o valor preditivo
negativo (VPN) e o risco relativo. Estes parâmetros estatísticos foram calculados
para intercorrências em geral e intercorrências graves, no grupo total de pacientes e
também para o grupo que não utilizou ácido acetilsalisílico na gestação.
O intervalo de confiança utilizado foi o de 95% e o nível de significância
estatística para o teste foi de p<0,10.
5 RESULTADOS
60
5.1 RESULTADOS GERAIS
Sessenta e cinco pacientes foram inicialmente incluídas no estudo e
submetidas ao exame dopplervelocimétrico de artérias uterinas entre 12 e 18
semanas de gestação. Destas, duas foram excluídas da análise: uma por apresentar
malformações fetais ao nascimento e outra não foi encontrada para avaliação dos
resultados perinatais. Foram então selecionadas para análise estatística 63
pacientes. Uma paciente apresentou duas gestações durante o período do estudo.
A média da idade materna, no momento do parto, foi de 29,6 anos (DP
5,6 anos), variando entre 17 e 42 anos. A idade gestacional média, no momento da
realização do Doppler de artérias uterinas no segundo trimestre, foi de 14 semanas
(DP 2 semanas), variando entre 12 e 18 semanas. A média da idade gestacional, no
momento do parto, foi de 35 semanas (DP 4,8 semanas), variando entre 17 e 40
semanas de gestação. A taxa de cesariana entre as pacientes estudadas foi de
63,5%. A média do peso ao nascer foi de 2553 gramas (DP 997 gramas), variando
entre 290 a 4255 gramas. Em relação ao sexo, 56,1% eram do sexo feminino. A
mediana do Apgar de primeiro minuto foi de 8 (variação de 0 a 9) e de quinto minuto
de 9 (variação de 0 a 10). Encontramos CIUR em 13,1% dos casos estudados,
avaliando o peso ao nascer com base na tabela de Lubchenco et al. (1963).
Alterações no Doppler fetal foram encontradas em 17,5% dos casos avaliados.
61
Das 63 pacientes estudadas, 61,9% (39) apresentavam Doppler de
artérias uterinas com incisura bilateral, na idade gestacional de 12 a 18 semanas
(GRÁFICO 2). Dessas, 46,1% (18) evoluíram com intercorrências gestacionais,
sendo que 77,8% (14) dessas intercorrências foram consideradas graves (GRÁFICO
3).
61,9%
38,1%
Presente Ausente
Gráfico 2 - Distribuição da casuística segundo a presença de incisura bilateral em artérias uterinas, na idade gestacional entre 12 e 18 semanas.
77,8%
22,2%
Graves Não Graves
Gráfico 3 - Distribuição da casuística segundo a gravidade das intercorrências dentre as pacientes com incisura bilateral presente.
62
Dentre as pacientes que evoluíram com intercorrências gestacionais
graves (18), 77,8% (14) apresentavam incisuras diastólicas bilaterais, na idade
gestacional estudada (GRÁFICO 4).
77,8%
22,2%
Presente Ausente
Gráfico 4 - Distribuição da casuística segundo a presença de incisura bilateral dentre as pacientes com intercorrências gestacionais graves
Dezessete das pacientes estudadas (27%) utilizaram o ácido
acetilsalisílico durante a gestação (GRÁFICO 5).
27,0%
73,0%
Sim Não
Gráfico 5 - Distribuição da casuística segundo a utilização de ácido acetilsalisílico
63
5.2 RESULTADOS ESPECÍFICOS
Os resultados foram colocados em tabelas 2X2 (TABELAS 2 e 3).
Ao se comparar o total de pacientes estudadas com o grupo de pacientes
que não utilizaram AAS na gestação, não foram encontradas diferenças estatísticas.
A sensibilidade do teste aumenta de forma estatisticamente significativa,
ao se levar em conta somente intercorrências gestacionais graves (p=0,034). O valor
preditivo negativo do teste também melhora seu valor ao se trabalhar com
intercorrências gestacionais graves (p=0,0001).
Encontra-se um risco relativo de 2,15 (IC 95% 0,80 – 5,79) no grupo de
gestantes com incisuras diastólicas bilaterais, em relação ao aparecimento de
intercorrências gestacionais graves. O Doppler de artérias uterinas, entre 12 e 18
semanas de gestação, apresenta uma tendência à significância estatística quanto à
predição de intercorrências graves na gestação (p=0,10). A sensibilidade para esta
análise foi de 77,8%, especificidade 44,4%, valor preditivo positivo de 35,9% e valor
preditivo negativo de 83,3% (TABELA 3).
TABELA 2 - Associação entre incisuras bilaterais das artérias uterinas maternas, entre 12 e 18
semanas de gestação, e intercorrências gestacionais em geral.
INCISURA
BILATERAL
INTERCORRÊNCIAS GESTACIONAIS
SIM NÃO
TOTAL
SIM 18 21 39
NÃO 12 12 24
TOTAL 30 33 63
p=0,766 Sensibilidade 60,0%
Especificidade 36,4%
Valor Preditivo Positivo 46,2%
Valor Preditivo Negativo 50,0%
64
TABELA 3 - Associação entre incisuras bilaterais das artérias uterinas maternas e
intercorrências gestacionais graves.
INCISURA
BILATERAL
INTERCORRÊNCIAS GESTACIONAIS
GRAVES
SIM NÃO
TOTAL
SIM 14 25 39
NÃO 4 20 24
TOTAL 18 45 63
p=0,10
Sensibilidade 77,8%
Especificidade 44,4%
Valor Preditivo Positivo 35,9%
Valor Preditivo Negativo 83,3%
6 DISCUSSÃO
66
A Obstetrícia, em sua evolução, passou de uma clínica que tinha como
paciente somente a mulher para hoje ter também o feto como paciente. Com a
ampliação do nosso campo de atuação, podemos entender melhor a fisiopatologia
de inúmeras doenças do período gravídico-puerperal, mas houve também o
aumento das nossas responsabilidades e angústias. O binômio materno-fetal, o
tratamento unificado de dois pacientes tão diferentes, que, na maioria dos casos,
não podem ser individualizados e que, em muitas vezes, o tratamento de um
significa a complicação do outro, intrigam cada vez mais cientistas e clínicos em todo
o mundo e mudam o foco de nossas atenções. Antes, o que nos impulsionava era a
busca pela terapêutica, mas hoje entendemos que a verdadeira pergunta, o que
realmente faz a diferença é o diagnóstico precoce e, principalmente, a profilaxia.
E foi a angústia pela identificação, cada vez mais precoce, de pacientes
com potencial para desenvolver complicações maternas e fetais graves, decorrentes
da má invasão/migração trofoblástica, que impulsionou a confecção deste trabalho.
Sabe-se que, para uma gestação ter uma evolução satisfatória, é
necessário que ocorra uma boa placentação, modificações na decídua basal que se
iniciam logo após a implantação do blastocisto. Já no primeiro trimestre de gestação
temos a invasão trofoblástica das arteríolas espiraladas endometriais, levando à
degeneração da camada muscular destes vasos. A este fenômeno chamamos de
‘primeira onda de migração/invasão trofoblástica’. Entre 14 e 16 semanas de
gestação inicia-se a ‘segunda onda de migração/invasão trofoblástica’, que se
estende até a 20ª semana, aproximadamente. Este fenômeno se caracteriza pela
degeneração da camada muscular das arteríolas espiraladas miometriais, o que
transforma o leito útero-placentário em um sistema de baixa resistência ao fluxo
(BROSENS et al., 1967).
Há mais de duas décadas se utiliza o Doppler para acessar a circulação
útero-placentária, sendo Campbell et al.(1983), os pioneiros. Devido às alterações
fisiológicas descritas acima, a impedância ao fluxo sanguíneo útero-placentário fica
reduzida, estando representada ao Doppler por uma onda de velocidade diastólica
aumentada. Esta diminuição da resistência ao fluxo pode ser notada já no primeiro
trimestre, sendo sua evolução gradual, durante a gravidez. Isso leva ao
67
desaparecimento da incisura protodiastólica da onda velocimétrica das artérias
uterinas, que fisiologicamente acontece até a 24ª-26ª semana de gravidez. A
persistência da incisura protodiastólica representa uma onda refletida de grande
amplitude que retorna de um leito vascular de alta resistência, determinando
clinicamente uma placentação ineficaz (FAY et al., 1994; SCHULMAN et al., 1986;
THALER et al., 1992).
Na década de 80, temos os primeiros estudos tentando correlacionar o
Doppler das artérias uterinas com o aparecimento das síndromes hipertensivas da
gestação (CAMPBELL et al., 1986; HANRETY et al., 1988).
A reprodutibilidade do exame de dopplervelocimetria de artérias uterinas,
por via trans-pélvica, em idade gestacional a partir de 10 semanas, já foi provada e
também a reprodutibilidade de consenso quanto a presença ou ausência de incisura,
nas artérias uterinas, nesta precoce idade gestacional (HOLLIS et al., 2001). Assim,
a possível futura utilização do Doppler de artérias uterinas, como método de
rastreamento precoce de gestantes em risco de desenvolver complicações graves,
poderá ser realizada por diferentes examinadores, sem maiores problemas.
Em 1992, Thaler et al. consideraram a presença ou ausência da incisura
nas artérias uterinas o melhor indicador de resultado gestacional, quando
comparada aos índices dopplervelocimétricos quantitativos. Afirmavam ser a relação
A/B, o IR e o IP mais sujeitos a erros intra e inter-observadores, por serem estes
índices altamente influenciados pelo ângulo de insonação, o que, por vezes, é muito
difícil de determinar devido ao pequeno calibre dos vasos uterinos. Chan et al.
(1995) consideraram também que o método de análise qualitativa (presença ou
ausência da incisura protodiastólica) das artérias uterinas correlacionava-se mais
fielmente com o resultado obstétrico, quando comparado ao método quantitativo
(análise dos índices). Harrington et al. (1996) encontraram sensibilidade da incisura
bilateral em artérias uterinas, para predição de pré-eclâmpsia com necessidade de
interrupção da gestação antes da 34ª semana, de 82%. Também afirmaram que a
análise da ausência ou presença da incisura era um marcador de predição mais
efetivo que o índice de resistência avaliado isoladamente. Bower et al. (1993) e
Farrel et al. (1998) concluíram, ao avaliarem a habilidade de dois examinadores
68
isoladamente, que existe boa concordância entre examinadores diferentes na
detecção de presença ou ausência de incisura diastólica de artérias uterinas. Devido
aos achados destes estudos, optamos por avaliar qualitativamente o Doppler de
artérias uterinas, para que este estudo possa ser reproduzido por outros estudiosos,
sem o possível viés intra e inter-observadores.
Na revisão de literatura realizada, observou-se que a quase totalidade dos
estudos, nos quais a dopplervelocimetria de artérias uterinas de segundo trimestre
era utilizada como método de rastreamento para intercorrências maternas e
perinatais, realizava o exame de Doppler em pacientes com idade gestacional
superior a 18 semanas. Pensamos ser esta idade gestacional, para a aplicação de
um teste de rastreamento, um tanto tardia, pois medidas profiláticas, como uso do
ácido acetilsalisílico em baixas doses, podem ser iniciadas logo no início do segundo
trimestre de gestação, com redução significativa da incidência de pré-eclâmpsia e
hipertensão induzida pela gestação (VAINIO et al., 2002; ASKIE et al., 2007). Na
literatura por nós consultada, encontramos apenas três estudos (CARBILLON et al.,
2004; HARRINGTON et al.,1997; STABOULIDOU et al., 2007) que incluíram um
grupo de pacientes que possuíam idade gestacional, no momento do Doppler, entre
12 e 16 semanas.
Em nosso serviço, o Doppler de artérias uterinas é realizado
rotineiramente em pacientes com indicações precisas, na idade gestacional de 26 a
28 semanas, para o rastreamento do risco de desenvolver insuficiência placentária e
pré-eclâmpsia. A perfusão insuficiente é sabidamente de evolução crônica. Um
rastreamento precoce e, se necessário, o início de um tratamento precoce, se
encontrado um achado patológico, pode levar a um resultado obstétrico e perinatal
melhor do que a aplicação do Doppler somente após a 26ª semana de gestação.
O estudo das relações entre o método de rastreamento e a doença em
foco pode nos dar várias respostas igualmente importantes. A sensibilidade é a
proporção de resultados positivos em pacientes que apresentaram a doença e um
teste sensível, raramente, deixará de identificar uma paciente que desenvolverá tal
doença. Já a especificidade é a relação de testes negativos, dentre os pacientes que
não apresentaram a doença e um teste específico, dificilmente, classificará como de
69
alto risco para desenvolver uma doença, uma paciente de baixo risco (FLETCHER et
al., 2002).
No caso de rastreamento de complicações obstétricas e perinatais graves,
decorrentes da má placentação (parto pré-termo com menos de 34 semanas, pré-
eclâmpsia grave, centralização de fluxo, diástole ausente ou reversa em artéria
umbilical fetal, decesso fetal ou abortamento tardio, descolamento prematuro da
placenta) um teste sensível é o mais indicado. Isso se dá porque a penalidade por
se deixar de rastrear a doença é grande e, em contrapartida, o uso de medidas
profiláticas (uso de AAS, reposição de cálcio e acompanhamento pré-natal mais
criterioso), em casos falso-positivos, não lesará tais pacientes. No caso do teste de
rastreamento sensível, há de se dar extrema importância aos exames negativos,
pois tal resultado nos dá a segurança de classificar tais pacientes como de baixo
risco para desenvolver as intercorrências rastreadas, diminuindo o uso de
intervenções desnecessárias que por vezes oneram o sistema de saúde sem trazer
benefícios às pacientes. Por isso, um teste sensível apresentará um valor preditivo
negativo aumentado. Ao se trabalhar com uma população com alta chance de
apresentar a intercorrência estudada, mesmo com um teste muito sensível, a
probabilidade de resultados falso-negativos aumenta. Isso se dá porque os valores
preditivos dependem da prevalência da doença na população estudada.
No presente estudo, avaliamos o poder de predição do Doppler de
artérias uterinas, realizado entre 12 e 18 semanas de gestação, como método de
rastreamento de intercorrências maternas e perinatais decorrentes da má
placentação. Nossa hipótese é de que a observância de uma transformação precoce
no padrão de fluxo nas artérias uterinas maternas, já no início do segundo trimestre
de gestação, poderá ser utilizada como um preditor de bom prognóstico obstétrico e
perinatal.
Quando comparado ao estudo de Harrington et al. (1997), o nosso
apresentou uma maior incidência de pacientes com incisura bilateral em artérias
uterinas, no início do segundo trimestre de gestação: 32,7% contra 61,9%. Uma
possível explicação para esse achado pode ser o fato que incluímos, no presente
estudo, apenas pacientes de risco para intercorrências gestacionais decorrentes da
70
má placentação enquanto, no estudo de Harrington, as gestantes submetidas ao
exame não eram selecionadas quanto a fatores de risco. Utilizamos como parâmetro
para Doppler de artérias uterinas alterado, a presença de incisura em ambas as
artérias, pois já foi demonstrado que a incisura unilateral não apresenta resultados
de predição estatisticamente significativos (HARRINGTON et al., 1997;
ZIMMERMAN et al., 1997). O desaparecimento unilateral da incisura corresponde à
invasão trofoblástica somente no lado placentário e ocorre, principalmente, em
pacientes com placentas laterais, sendo que a incisura contra-lateral tende a
desaparecer com o evoluir da gestação (LIBERATI et al., 1997). As pacientes com
incisura unilateral foram alocadas no grupo de pacientes com Doppler normal. Como
nos demais estudos que avaliaram o comportamento da incisura de artérias uterinas
ao Doppler, ao se avaliar mais tardiamente, o Doppler destas artérias de uma
mesma paciente, não observamos o reaparecimento de incisura em pacientes que
apresentaram ausência da incisura em exame de Doppler anterior, na mesma
gestação.
Demonstramos que ao se levar em conta somente intercorrências graves,
houve melhora significativa da sensibilidade (p=0,034) e do valor preditivo negativo
(p=0,0001) do teste. Enquanto que, para intercorrências em geral, obtivemos uma
sensibilidade de 60% e um valor preditivo negativo de 50%, para intercorrências
graves, encontramos valores de 77,8% e 83,3%, respectivamente.
O mesmo já fora demonstrado por Aardema et al. (2004), que associou o
Doppler de artérias uterinas alterado somente a pacientes com pré-eclâmpsia
precoce e com desfecho gestacional desfavorável. Partilhamos da discussão desses
pesquisadores ao indagar sobre possíveis fisiopatologias distintas para pacientes
que desenvolvem pré-eclâmpsia leve, tardia, com resultado materno e neonatal
favorável e para aquelas que desenvolvem complicações graves e precoces na
gestação. Devido aos achados divergentes, na análise de Doppler de artérias
uterinas, entre gestantes que evoluem com síndromes hipertensivas com e sem
intercorrências graves, discute-se que a hipertensão gestacional e a pré-eclâmpsia,
sem intercorrências graves concomitantes, parecem não ter relação com a
resistência aumentada ao fluxo útero-placentário, no segundo trimestre da gestação,
e por isso, parece ser improvável que a placentação anormal esteja envolvida na
71
fisiopatologia destas entidades clínicas. Ao contrário, o alto índice de achados
alterados ao Doppler, entre as pacientes que desenvolveram síndromes
hipertensivas precoces com intercorrências graves, indica ser a placentação ineficaz
a principal causa fisiopatológica destas preocupantes entidades clínicas.
Ness & Roberts (1996) foram os primeiros a levantar hipóteses sobre
causas heterogênicas na patogênese da pré-eclâmpsia. Eles sugerem que a pré-
eclâmpsia é o resultado de anomalias maternas e placentárias. A placentação
inadequada, devido à falha na invasão trofoblástica, acontece na primeira metade da
gravidez e, por isso, estaria relacionada a formas precoces e graves de pré-
eclâmpsia. Ao contrário, patologias maternas como diabetes pré-gestacional,
hipertensão arterial crônica e distúrbios da coagulação são prováveis de levar à pré-
eclâmpsia próximo ao termo, por serem responsáveis por alterações ateroscleróticas
tardias em arteríolas útero-placentárias de desenvolvimento normal, isto é, que já
sofreram invasão trofoblástica fisiológica e eficaz. A combinação tanto de fatores
maternos quanto placentários estaria levando a formas particularmente graves desta
patologia.
Nossos achados quanto ao aumento da sensibilidade e do valor preditivo
negativo, ao se diferenciar gestantes com intercorrências obstétricas e neonatais
graves, demonstram uma provável explicação do porquê que vários estudos
mostraram limitações quanto ao valor preditivo do exame de Doppler de artérias
uterinas em relação às síndromes hipertensivas gestacionais, pois tais estudos não
diferenciaram gestações que evoluíram com intercorrências graves e leves (BOWER
et al., 1993; HARRINGTON et al., 1991).
Nosso estudo conclui, em consonância com Aardema et al. (2004), que
somente gestações com intercorrências obstétricas e perinatais graves estão
associadas à má placentação, enquanto as que evoluem com intercorrências leves,
não. Esses achados sustentam as novas hipóteses de causas heterogênicas para as
síndromes hipertensivas da gravidez.
Os dados disponíveis até o momento sugerem que o Doppler de artérias
uterinas poderia predizer mais as formas graves da doença. Esse achado por si só já
72
é de grande valia, pois são estes os casos que acarretam grande morbi-mortalidade
materna e perinatal, e elevam, em muito, a complexidade e os custos dos cuidados
obstétricos e neonatais.
O risco relativo de desenvolvimento de complicações graves encontrado
em nosso estudo de 2,15 (IC 95% 0,80 – 5,79) e a probabilidade de erro (p=0,1)
apontam uma tendência do teste em relação à significância estatística. É possível
que uma significância de p<0,05 poderá ser alcançada ao se aumentar o tamanho
da amostra. Há de se lembrar que o ponto de corte p<0,05 é inteiramente arbitrário e
é usado porque há uma concordância entre as pessoas de que 1 chance em 20 é
um risco pequeno de uma correlação ou teste estar errado, mas há quem discuta
este ponto de corte, para mais ou para menos, dependendo das conseqüências de
uma conclusão falso-positiva, em uma determinada situação. Assim sendo alguns
pesquisadores preferem a utilização das probabilidades exatas de p (por exemplo:
0,03; 0,07; 0,11; etc) ao invés de classificá-las em somente duas categorias: <0,05
ou >0,05. Contudo, valores de p>0,2 (probabilidade de erro maior que 1 em 5) são
considerados inaceitavelmente altos (FLETCHER et al., 2002). Como já colocado
anteriormente, em nosso estudo um teste sensível é o mais indicado, porque deixar
de diagnosticar traz prejuízos à paciente e a seu feto, enquanto tratar um falso-
positivo, não. Sendo assim podemos interpretar que o valor de p=0,1 é aceitável
estatisticamente, porque as conseqüências de uma conclusão falso-positiva são
diminutas.
Dezessete gestantes incluídas no nosso estudo receberam o AAS
profilático, introduzido no início do segundo trimestre pelo médico responsável pelo
acompanhamento pré-natal. Tal prática é utilizada por alguns pré-natalistas do nosso
serviço, no intuito de diminuir a incidência de pré-eclâmpsia e CIUR em gestantes
com fatores de risco bem definidos. Esta prática é sustentada na literatura (VAINIO
et al., 2002; ASKIE et al., 2007). Por se tratar de um estudo observacional e ser o
Doppler de artérias uterinas, entre 12 e 18 semanas de gestação, um exame ainda
não consagrado na literatura como preditor de intercorrências obstétricas e
perinatais, não podíamos influenciar a decisão dos médicos pré-natalistas em
relação ao uso ou não do AAS. O uso de ácido acetilsalisílico não alterou os
resultados encontrados, tanto ao se analisar o aparecimento de intercorrências em
73
geral ou de intercorrências graves. Isso se deu, provavelmente, ao fato da casuística
ser de pequena monta. Para se avaliar eficácia de tratamento, devem ser
construídos ensaios clínicos randomizados, utilizando-se grandes bancos de dados.
Em recente meta-análise, incluindo dados de 32.217 gestantes
individualmente, Askie et al. (2007) demonstraram que o uso do ácido acetilsalisílico
na gestação apresentou discreto poder na diminuição do risco de desenvolver pré-
eclâmpsia, parto pré-termo (<34 semanas de gestação) e intercorrências
gestacionais graves (Risco Relativo 0,9 – IC 95% 0,83 - 0,98). O uso do AAS não
apresentou benefício em relação à natimortalidade, neomortalidade ou crescimento
intra-uterino restrito. A maioria dos estudos analisados não trabalhou com grandes
grupos de pacientes de risco para desenvolverem tais intercorrências gestacionais, o
que pode ser um viés nos resultados da eficácia do uso de tal medicação. O uso do
AAS não apresentou efeitos colaterais graves, assim como não aumentou o risco de
hemorragias maternas e/ou fetais. Seu uso de rotina, em pacientes de risco, pode ter
sua aplicação aceita e os resultados dados como consistentes, apesar da moderada
redução da incidência de intercorrências, pois as patologias que previne são de alta
morbidade e mortalidade materna e fetal.
Staboulidou et al. (2007) realizaram estudo Doppler de artérias uterinas
de 104 pacientes de baixo risco, em cinco momentos da gestação: 9 semanas, 10
semanas, 11 semanas, entre 12 e 14 semanas e entre 20 e 24 semanas. Das
pacientes avaliadas, 14,4% (15) apresentaram intercorrências gestacionais como
distúrbios hipertensivos e CIUR. Desde grupo de 104 gestantes de baixo risco,
metade já apresentava desaparecimento de pelo menos uma das incisuras no
primeiro trimestre de gestação e 43,3% já apresentavam Doppler de artérias uterinas
sem incisuras bilaterais com idade gestacional entre 12 e 14 semanas. Mas chama a
atenção o fato de que, entre as pacientes que evoluíram com intercorrências, 86,7%
ainda apresentavam Doppler de artérias uterinas com incisura bilateral, na idade
gestacional de 12 a 14 semanas e 80% ainda apresentavam incisura bilateral entre
20 e 24 semanas de gestação. Isso sustenta a hipótese de a invasão trofoblástica
ser um acontecimento dinâmico durante toda a gestação e que sua ocorrência tardia
seria tão determinante de um mau prognóstico obstétrico e neonatal, quanto a sua
74
não ocorrência, o que explicaria desfechos gestacionais desfavoráveis com Doppler
de artérias uterinas sem incisuras, após 24 semanas de gestação.
Nosso estudo mostra dados que fortalecem esta hipótese quando
avaliamos as 39 pacientes que apresentaram incisura presente bilateralmente, no
segundo trimestre de gestação. Destas, 30 pacientes foram submetidas ao Doppler
de artérias uterinas na idade gestacional de 26 a 28 semanas. Doze pacientes
mantiveram a presença de incisura bilateral no início do terceiro trimestre, sendo que
50% destas (06) desenvolveram intercorrências gestacionais consideradas graves,
16,7% (02) desenvolveram intercorrências gestacionais consideradas leves e 33,3%
(04) evoluíram sem intercorrências gestacionais associadas à má placentação.
Contrariamente, como esperado, das pacientes que apresentaram incisura negativa
bilateralmente ao Doppler entre 26 e 28 semanas de gestação, somente 5,6% (01)
evoluíram com intercorrência grave, 11,1% (02) com intercorrências leves e a grande
maioria (83,3%) evoluiu sem intercorrências na gestação.
Das 63 pacientes avaliadas em nosso estudo, 61,9% (39) tiveram o
Doppler de artérias uterinas realizado entre 12 e 14 semanas de gestação, isto é, no
início do segundo trimestre de gestação. É de chamar a atenção o fato de que,
mesmo sendo em um grupo de gestantes de alto risco, já nesta idade gestacional
tão precoce, 23,1% (09) das pacientes apresentavam incisura ausente em ambas as
artérias uterinas e que 10,2% (04) possuíam incisura somente em uma destas
artérias. Carbillon et al. (2004) encontraram, em um grupo de 243 pacientes não
selecionadas, 42,8% das pacientes com ausência bilateral de artérias uterinas e
22,6% com ausência unilateral, quando realizado o Doppler de artérias uterinas
entre 12 e 14 semanas de gestação. Staboulidou et al. (2007) encontraram, em um
grupo de 104 pacientes de baixo risco, ao Doppler de artérias uterinas entre 12 e 14
semanas de gestação, 43,3% de pacientes com ausência bilateral de incisura e
29,8% com incisura unilateral. É provável que, por estarmos trabalhando com um
grupo de gestantes de alto risco, nosso estudo tenha mostrado uma incidência de
incisura bilateral, com idade gestacional entre 12 e 14 semanas, maior que outros
estudos que trabalharam com pacientes de risco habitual, na mesma idade
gestacional: 66,7% contra 34,6% (CARBILLON et al., 2004) e 26,9%
(STABOULIDOU et al., 2007).
75
O conhecimento atual defende que o desaparecimento da incisura se faz
em conseqüência da invasão miometrial das arteríolas espiraladas, isto é, com a
segunda onda de invasão trofoblástica, que histologicamente ocorre a partir de 14ª -
16ª semana de gestação (KHONG & SAWYER, 1991; PIJNENBORG et al., 1980,
1981, 1983; ROBERTSON et al., 1975). Estaria a segunda onda de invasão
trofoblástica ocorrendo precocemente nestas pacientes ou a primeira onda já
poderia ser responsável pelo desaparecimento da incisura? Outra hipótese a se
levantar é que outros mecanismos, como fatores imunológicos e substâncias
vasoativas, seriam responsáveis pela queda da resistência ao fluxo nas artérias
uterinas, mesmo antes do início da segunda onda de invasão trofoblástica. Como a
maioria dos estudos sobre histopatologia da invasão trofoblástica foram realizados
antes da descoberta das substâncias vasoativas e de novos mecanismos envolvidos
na diminuição da resistência ao fluxo útero-placentário, talvez seja necessário
retomar esta linha de pesquisa agora à luz dos novos conhecimentos.
Ao analisarmos as nove pacientes que possuíam incisuras ausentes
bilateralmente, já na idade de 12 a 14 semanas de gestação, cinco evoluíram como
o esperado: sem intercorrências gestacionais decorrentes da má placentação. Mas
quatro destas pacientes, apesar das incisuras ausentes precocemente, evoluíram
com intercorrências gestacionais que poderiam ser atribuídas à placentação
patológica. Estas pacientes eram hipertensas crônicas e tiveram seus partos
antecipados devido a estas intercorrências. Todos os partos ocorreram antes da 35ª
semana de gestação. Uma paciente, com hipertensão arterial crônica de difícil
controle, apresentou descontrole pressórico grave com idade gestacional de 34
semanas e em duas os fetos apresentaram centralização de fluxo ao Doppler e
oligohidrâmnio, nesta mesma idade gestacional. Outra paciente, com histórico de um
neomorto e quatro abortamentos prévios, apresentou CIUR grave precoce (desde a
22ª semana de gestação), diástole reversa ao Doppler arterial fetal e descontrole
pressórico grave, tendo sido submetida a parto cesariana com 28 semanas e 5 dias
de gestação, com recém-nascido pesando 400g. O anátomo-patológico da placenta
desta paciente apresentava doença vascular útero-placentária.
Estes fatos sugerem que não só a ausência da incisura é indicativo de
boa placentação. É certo que a invasão das camadas musculares da arteríolas
76
miometriais pelo trofoblasto não é o único fator determinante de um bom fluxo útero-
placentário. É bem provável que deva ocorrer um conjunto de fatores para que este
fluxo seja bem estabelecido. A invasão trofoblástica mediada por fatores
imunológicos maternos e embrionários e a ativação de substâncias vasoativas, como
hormônios e peptídeos natriuréticos, seriam fatores interdependentes para uma boa
placentação, isto é, não teríamos uma placentação fisiológica, com bom
estabelecimento do fluxo útero-placentário, se estes fatores não ocorressem
concomitantemente e em proporções satisfatórias. Mas seriam só estes os fatores,
que ao acontecerem de forma insuficiente, os responsáveis por todas as
intercorrências gestacionais e perinatais, que associamos à má placentação? É certo
que não. Já são descritas alterações ateroscleróticas tardias (lesões vasculares
oclusivas e microangiopatias) em arteríolas útero-placentárias com invasão
trofoblástica fisiológica, em pacientes com patologias de base que causam
vasculopatias, para explicar a dilatação vascular insuficiente, não associada à má
invasão trofoblástica (NESS & ROBERTS, 1996).
A cada dia que avançamos nos conhecimentos sobre a pré-eclâmpsia, o
CIUR, e as demais patologias relacionadas à placentação inadequada, fica claro que
a fisiopatologia destas doenças é muito mais complexa e delicada do que
pensávamos.
Através deste estudo, podemos inferir que o Doppler de artérias uterinas,
no segundo trimestre de gestação, é um bom método de rastreamento para
intercorrências obstétricas e perinatais graves, relacionadas à má placentação, em
gestantes de risco para estas complicações. Além de poder auxiliar na decisão de
instituição precoce de tratamentos profiláticos, como o uso de ácido acetilsalisílico
em baixas doses. Por ter o teste um alto valor preditivo negativo, o resultado
negativo do teste deve ser considerado de extrema importância. Ele nos dá a
segurança de alta probabilidade da não ocorrência de intercorrências graves e nos
permite ser menos invasivos no acompanhamento destas pacientes.
Novos estudos, com uma casuística maior, poderão trazer resultados
estatísticos mais imponentes, como o p<0,05 e maior aumento da sensibilidade. Mas
o presente estudo já nos dá a base para introduzir o Doppler de artérias uterinas no
77
segundo trimestre, como protocolo de rastreamento em gestantes de alto risco para
intercorrências graves relacionadas à má placentação.
7 CONCLUSÃO
79
Nossos resultados permitem a seguinte conclusão:
O Doppler de artérias uterinas, entre 12 e 18 semanas de gestação, em
gestantes de alto risco, apresentou capacidade de predizer a ocorrência de
intercorrências gestacionais graves, decorrentes da migração/invasão trofoblástica
insuficiente.
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APÊNDICE
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TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
CORRELAÇÃO ENTRE DOPPLER DE ARTÉRIAS UTERINAS MATERNAS, NO SEGUNDO
TRIMESTRE DE GESTAÇÃO, E RESULTADOS OBSTÉTRICOS E PERINATAIS, EM GESTANTES DE ALTO RISCO
1. A Dopplervelocimetria é um exame semelhante ao ultra-som que avalia a
quantidade de sangue dentro dos vasos sanguíneos. A artéria uterina é o vaso
que leva o sangue para o útero. Na gravidez este sangue passa para a placenta
e para o feto.
2. Existem estudos sugerindo que a pré-eclâmpsia, uma doença que só aparece na
gravidez e coloca tanto a grávida quanto o feto em risco de vida, está associada
a alterações no fluxo de sangue que passa pela artéria uterina.
3. Para saber se a Dopplervelocimetria é um bom exame na predição (exame para
avaliar o risco que a mulher tem de desenvolver uma doença) da pré-eclâmpsia,
está sendo realizada esta pesquisa, que comparará o exame da
Dopplervelocimetria da artéria uterina com a evolução clínica de mães com risco
de desenvolver pré-eclâmpsia e de seus fetos.
4. Para este estudo serão realizados exames com o Doppler em duas ocasiões,
durante a gravidez: a primeira entre 12 e 16 semanas de gestação e a segunda
entre 26 e 28 semanas de gestação.
5. Serão avaliadas alterações no fluxo de sangue nas artérias uterinas e estes
dados serão comparados com os resultados clínicos finais da gestação.
6. Para este estudo serão escolhidas grávidas com risco de desenvolver pré-
eclâmpsia, isto é, hipertensão arterial crônica, diabetes que aparece antes da
gravidez, pré-eclâmpsia grave em gravidez anterior, criança que nasceu com
peso muito baixo em gravidez anterior (crescimento intra-uterino restrito prévio),
criança que morreu dentro do útero em gravidez anterior e não se sabe a causa,
98
doença do colágeno (lupus eritematoso sistêmico) e síndrome dos anticorpos
anti-fosfolípides.
7. Este é um exame seguro para você e para o seu filho e não vai ter nenhum
gasto com este exame.
8. Se você não concordar em participar do estudo ou desejar sair do mesmo em
qualquer momento isto não vai interferir no seu tratamento e acompanhamento
no Hospital das Clínicas da UFMG.
9. As informações obtidas com esta pesquisa estarão a sua disposição a qualquer
momento que você desejar e lhe serão entregues.
10. Os dados obtidos com estes exames serão utilizados apenas nesta pesquisa.
Caso os mesmos sejam usados em outros trabalhos você será procurada para
assinar outro termo de consentimento.
Eu, ____________________________________________________________,
portadora do documento de identidade No. ____________________, expedido
por _________________________, estou devidamente esclarecida dos dados
acima expostos e autorizo a realização da Dopplervelocimetria. Estou ciente que
poderei ter acesso aos resultados dos exames que estarão sob a responsabilidade
da Profa. Regina Aguiar e que estes serão divulgados sem a citação dos nomes das
pessoas que participaram da pesquisa.
Belo Horizonte, _____ de __________________ de _____.
_______________________________________________________________
Assinatura conforme documento de identidade
Telefones:
• Comitê de Ética e Pesquisa da UFMG: (31) 3248.9364
• Dra. Regina Aguiar: (31) 9992.5753
• Dra. Giovanna Santa Cecília: (31) 9993.2538
• Maternidade do Hospital das Clínicas da UFMG: (031) 32489421