conceito e diagnóstico de esquizofrenia refratária e super refratária

37
Prof. Dr. Helio Elkis Professor Associado Departamento e Instituto de Psiquiatria Projesq- Programa Esquizofrenia Ceapesq- Centro de Apoio a Pesquisa IPq- HC- FMUSP Conceito e diagnósticos de Esquizofrenia Refrataria e Super Refratária

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Apresentação do psiquiatra Hélio Elkis que acompanhou sua palestra no Evento de Atualização em Psiquiatria, que aconteceu entre os dias 28 e 30 de abril de 2011

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Page 1: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Prof. Dr. Helio Elkis

Professor Associado

Departamento e Instituto de Psiquiatria

Projesq- Programa Esquizofrenia

Ceapesq- Centro de Apoio a Pesquisa

IPq- HC- FMUSP

Conceito e diagnósticos de Esquizofrenia

Refrataria e Super Refratária

Page 2: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Helio Elkis

Declaração de Conflito de Interesses

2010-2011

Atividade Instituição/Companhia

Honorários /

Ajuda para congressosAstra-Zeneca, Janssen,

Lilly, Novartis

Verbas de PesquisaFapesp, Janssen, Roche, Novartis

ConsultoriaAstra-Zeneca, Janssen, Pfizer

Speaker’s BureauAstra- Zeneca, Janssen,

Merck-Sharp Dohme, Novartis

Page 3: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Evolução Longitudinal e Transversal de um caso de Esquizofrenia

Modelo a partir de Lieberman et al, Biol Psychiatry 50: 884-97, 2001

cesariana

Sintomase Sinais

Estágios da doença

0 infância 13 anos 14-17 17- 25 35

Demora

para ficar em pé

anda com 1,5

Pré-mórbido

•Piora no

desempenho e

abandono

escolar

Prodrômico Progressivo Crônico

Delírios e alucinações

persistentes

1ª inter.: 17a“Transtorno Bipolar”

Embotamento

afetivo-volitivo

Dificuldades

escolares

Timidez

Poucas

Amizades

maconha

•Agressividade

com os colegas

e família

• Isolamento

social

•Sintomas de

depressão

Internações

Resposta parcial a

vários antipsicóticos

Agressividade

Disfunção socio-

ocupacional

Psicose

Page 4: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Início da psicose: alterações da neutransmissão

Jarskog & Gilmore. Textbook of Schizophrenia APP, 2006

Estágio do

desenvolvimento

Feto,

criança

puberdade e

adolescência

Adulto jovem

Adulto Idoso

normal

Estágio da

doença Pré-mórbido Prodromico Progressivo

Estágio

FisiopatológicoProcessos do

Neurodesenvolvimento

Processos neurodegenerativos limitados

Desenvolvimento

da resistência aos

tratamentos

Nível

fincionalMuito

comprometido

Início da

Psicose

Crônico

Evolução da Esquizofrenia

Page 5: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Cronificação, Deterioração e do

desenvolvimento de Refratariedade

Jarskog & Gilmore, Textbook of Schizophrenia APP, 2006

Estágio do

desenvolvimento

Feto,

criança

puberdade e

adolescência

Adulto jovem

Adulto Idoso

Nível

funcional

normal

Muito

comprometido

Estágio da

doença

Início da

Psicose

Pré-mórbido Prodrômico Progressivo

Estágio

FisiopatológicoProcessos do

Neurodesenvolvimento

Processos neurodegenerativos limitados

Desenvolvimento da

refratariedade

Crônico

Page 6: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Henna Neto J, Elkis H. Clinical aspects of super-refractory schizophrenia: a 6 month cohort

observational study. Rev Bras Psiq 29(3):228-32,2007

Werneck de Castro AP & Elkis H. Rehospitalization rates of patients with schizophrenia discharged

on Haloperidol, Risperidone or Clozapine. 2007 Rev Bras Psiq 29(3):207-12, 2007

Inicio precoce da esquizofrenia está

associado a pior resposta ao tratamento

0

5

10

15

20

25

Meltzer et al,1997

Henna e Elkis, 2007

Werneck de Castro e Elkis

2007

22,5 21,2 22,1819,7* 19,4 18,15*

Responsivos

Refratários

*p<0,05

Page 7: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Cronicidade x Refratariedade

CRONICIDADE

Está relacionada ao conceito de remissão parcial dos sintomas

• 80 a 90% dos pacientes com esquizofrenia melhoram dos sintomas, mas mantém algum tipo de disfunção social ou ocupacional

REFRATARIEDADE

Relaciona-se ao conceito de resposta ao tratamento

• Um paciente pode ser crônico e responder satisfatoriamente ao tratamento

• Um paciente pode não ser crônico (e.g. primeiro episódio) e não responder

Kane and Leucht, 2006

Page 8: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Definições

Resposta

Redução da gravidade sintomatológica

Recaída

Termo muito amplo

Exacerbação da gravidade sintomatológica

Pode incluir rehospitalização

Remissão

redução da gravidade de certos sintomas a ponto de não mais interferirem no funcionamento, por um determinado período

Recuperação:

estabilidade sintomatológica + melhora do funcionamento + da qualidade de vida ( “ Remissão Funcional”)

Leucht e Kane, 2006; Elkis, 2007; Harvey e Bellack, 2009

Page 9: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Resposta, Remissão e Recuperação

Adaptado de Weiden P, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11):53-60.

Resposta

Remissão

Recuperação

Page 10: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Evolução do Tratamentos dos Transtornos Psicóticos

30 40 50 60 70 80 90 00

ECT Haloperidol

Flufenazina

Tioridazina

Loxapina

Perfenazina

Clorpromazina

Antipsicóticos 1a Geração

Aripiprazol

Ziprasidona

Antipsicóticos 2a Geração

Risperidona OlanzapinaQuetiapina

Clozapina

Insulinoterapia/

Psicocirurgia

Paliperidona

Risperidona AP

Quetiapina XRo

Asenapina

Page 11: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Tratamento da Esquizofreniaséculo 20

0

10

20

30

40

50

60

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Décadas

% pacientes

melhorados

Hegarty et al, 1994

Page 12: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Duas eras de tratamentopré- neuroléptica x neuroléptica

Perkins, Andersen, Lieberman, 2006

Má evolução Evolução satisfatória Boa evoluçãoEstudo Seguimento

(anos)N

3955Stearns 1912

1695Rosanof 1914

64110Rupp 1940

25518Holmboe and Astrup 1957

110220Astrup 1962Era Pré-Neuroléptica

50022Huber et al 1980

21620Kua et al 2003

10015Lee et al 1998

29915Wiersma et al 2000

4314Bland and Orn 1978

63113Masson et al 1995

9012Murphy and Raman 1971

10110Leon 1989

9010Thara et al 1994

1758Solokangas 1983

34910Stephens 1978

896Waxler 1979

1746Kulhara and Wig 1978

705Biehl et al 1986

495Shepherd et al 1989

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Proporção

Page 13: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Evolução da esquizofrenia

seguimento 15-25 anos (ISoS)

Bom

prognóstico

67%

Mau

Prognóstico

32%

Harrison et al, 2001

Inicio agudo, curso simples, bom desfecho: 5%

Início agudo, curso episódico, bom desfecho: 29%

Início insidioso, curso simples, bom desfecho: 10%

Início insidioso, curso episódico, bom desfecho: 23%

Início agudo, curso simples, mau desfecho: 9%

Início agudo, curso episódico, mau desfecho: 5%

Início insidioso, curso simples, mau desfecho: 14%

Início insidioso, curso episódico, mau desfecho: 4%

Page 14: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

CGI (Clinical Global Impressions)

Impressão Clínica Global

• Inicial (CGI-S) (Severity)

– 1= Não doente

– 2= no limite

– 3= doente

– 4= moderadamente doente

– 5= muito doente

– 6= gravemente doente

– 7= entre os mais graves

• Melhora (CGI-I) (Improvement)

– 1= Muito melhor

– 2= Bastante melhor

– 3= Pouco melhor

– 4= Sem mudança

– 5= Pouco pior

– 6= Bastante pior

– 7= Muito pior

Guy, 1976

Page 15: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

01 Preocupação somática 0 1 2 3 4 5 6

02 Ansiedade 0 1 2 3 4 5 6

03 Retraimento afetivo 0 1 2 3 4 5 6

04 Desorganização conceitual 0 1 2 3 4 5 6

05 Sentimento de culpa 0 1 2 3 4 5 6

06 Tensão 0 1 2 3 4 5 6

07 Maneirismo e postura 0 1 2 3 4 5 6

08 Idéias de grandeza 0 1 2 3 4 5 6

09 Humor depressivo 0 1 2 3 4 5 6

10 Hostilidade 0 1 2 3 4 5 6

11 Desconfiança 0 1 2 3 4 5 6

12 Comportamento alucinatório 0 1 2 3 4 5 6

13 Retardo motor 0 1 2 3 4 5 6

14 Falta de cooperação 0 1 2 3 4 5 6

15 Delírios 0 1 2 3 4 5 6

16 Afeto embotado 0 1 2 3 4 5 6

17 Excitação 0 1 2 3 4 5 6

18 Desorientação 0 1 2 3 4 5 6

Total de pontos

Escala Breve de Avaliação

Psiquiátrica- Ancorada (BPRS-A)

Romano F e Elkis H “Tradução e adaptação de um instrumento de avaliação psicopatológica das psicoses: a

Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica-Versão Ancorada (BPRS-A)” J bras Psiq 45(1): 43-9, 1996

Paciente........................... Número....................... Data ................

Entrevistado por ........................................ Semana..........................

Page 16: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Eficácia da Clozapina vsClorpromazina

Kane, Honigfeld, Singer e Meltzer, 1988

Duração: 6 semanas

Definição de resistência:

critério restrito de 3 etapas

Foram selecionados

Clozapina = 126

Clorpromazina = 141

Critério de resposta:

redução em 30% da BPRS

Taxas de resposta ao final do estudo

Estudo Seminal

Page 17: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Antipsicóticos de Segunda Geração vs. Haloperidol

Eficácia diferencial

Davis et al Arch Gen Psychiatry. 60(6):553-64, 2003.

Ta

ma

nh

o d

o E

feit

o

1,0

0,0

-1,0

Page 18: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Efetividade aos Antipsicóticos

de Segunda Geração

Lieberman et al, NEJM 353: 1209-23, 2005

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 3 6 9 12 15 18

Tempo de abandono por qualquer causa em meses

Pro

po

rção

do

s p

acie

nte

s

sem

o e

ven

to

P=0,001 (olanzapina vs quetiapina)

P=0,002 (olanzapina vs risperidona)

Olanzapina (n=330)

Risperidona (n=333)

Perfenazine (n=257)

Ziprasidona (n=182)Quetiapina (n=329)

Clinical Antipsychotic Trials for Intervention

Effectiveness (CATIE)

Page 19: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Esquizofrenia Refratária

30%- 40% dos pacientes com Esquizofrenia

Quando comparados a pacientes Não Refratários

(Responsivos) apresentam

Maior número de internações

Maiores taxas de suicídios

Pior qualidade de vida

Maior gravidade psicopatológica

Maiores perdas cognitivas

Maiores custos financeiros e psicossociais

Meltzer e Kostakoglu, 2001; Elkis, 2007

Page 20: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Critérios para esquizofrenia

refratária

Remington in Elkis e Meltzer, 2010

Kane et al, 1988 Conley et al, 2001

• 3 tratamentos com antipsicóticos

(duas classes químicas diferentes)

nos últimos 5 anos, sem melhora

• BPRS >45 com 2 dos itens

“positivos” ≥3 : desorganização

conceitual, delírios, alucinações

ou desconfiança; CGI 4

(moderadamente doente)

• Falha em reduzir o BPRS em 20%/

<35 ou CGI <3, com 60 mg de

haloperidol por 6 semanas

• 2 tratamentos de 4-6 semanas

com doses 400-600mg de

clorpromazina ( 8-12 mg de

haloperidol, sem resposta)

• Persistência da doença: 5 anos

de mal funcionamento

• Sintomas psicóticos

persistentes:

BPRS> 45 e >4 em dois itens

“positivos”

Page 21: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Antipsicoticograma

Lambert in Elkis e Meltzer, 2010

First psichotic episode

Olanzapine Olanzapine

Relapse of psychosis

OlanzapineOlanz.ECTAripiprazole

Paliperidone Risperidone consta

Olanzapine

Clozapine

Risperidone

Flupertixol

2006 2007 2008 2009 2010

2006 2007 2008 2009 2010

Medication Episode of illness Admission ECT

Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Apr

Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Jan Apr Jul Oct Apr

Page 22: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Estágio 1AP2G monoterapia

Estágio 1Outro AP2G monoterapia

Estágio 2AOutro AP2G ou AP1G monoterapia

Estágio 3Clozapina

Estágio 4Clozapina + AP2G ou AP1G ou ECT

Estágio 5Outro AP2G ou AP1G em monoterapia

Estágio 6Combinação de AP2G + AP1G ou AP2G + ETC;

AP1G ou AP2G + outros tratamentos(ex: estabilizadores de humor, etc.)

Resposta parcial ou não resposta

Resposta parcial ou não resposta

Resposta parcial ou não resposta

Resposta parcial ou não resposta

Não resposta

Não resposta

Recusa de clozapina

AP1G: antipsicótico

de 1ª geração

AP2G: antipsicótico

de 1ª geração

ECT: eletroconvulsoterapia

Texas Medication

Algorithm Project

(TMAP)

Moore et al, 2007; Louzã e Elkis, 2007

Page 23: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo

Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org

IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia

2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto

subseqüente)

MONOTERAPIA3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,

OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

4- Dose, duração tolerabilidade adequadas

5-Psicose persiste após ajuste de dose?

MONOTERAPIA6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,

OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

7- Tratamento adequado?

8-Psicose ou DT após ajuste da dose?

9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia

10-Sintomas persistem?

11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos

12- Fase de Manutenção

Pa

ra s

er u

sa

do

so

me

nte

po

r pro

fiss

ion

ais

de

sa

úd

e e

o p

or p

ac

ien

tes

NÃO

NÃO

NÃOSIM

NÃO

NÃO

SEMPRE considerar

A. Risco de Suicídio

B. Catatonia ou SNM

C. Agitação/ Violência

D. Falta de Adesão

E. Depressão ou

sintomas de Humor

F. Abuso de substâncias

G. Fase Prodrômica ou

primeiro episódio

H. Efeitos colaterais

induzidos

Page 24: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Prevalência de Esquizofrenia Refratária

em CAPS e sub-utilização da Clozapina

198 pacientes do Programa de Esquizofrenia da Unifesp

(PROESQ)

Critérios de Kane /IPAP

– 70 pacientes (35%) preenchiam critérios para

esquizofrenia refratária

• Usaram média de 4,6 antipsicóticos prévios

• Somente 44% (15% do total) usavam clozapina

Borgio, Bressan, Barbosa, Daltio RBP 29(3): 292-3, 2007

Page 25: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Características de pacientes super

refratários comparados com refratários e

responsivos

Henna e Elkis, 2007

70

60

50

40

30

20

10

0

Baseline 24 weeks

Non-refractory

RefractorySuper-Refractory

Mean

to

tal B

PR

S s

co

re

Page 26: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Atraso na introdução da Clozapina x numero de tratamentosInstituto de Psiquiatria -HC- FMUSP

Menezes, Avrichir e Elkis, poster Winter Workshop on Schizophrenia, Montreux 2008

0 2 4 6 8Total of treatments

-250

0

250

500

750

1000

1250

1500

Dela

y

Page 27: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Freqüências de Esquizofrenia Não-

Refratária, Refratária e Super- Refratária

Esquizofrenia

Refratária

30-40%

Esquizofrenia

Não-

Refratária

60-70%

Esquizofrenia

Super- Refratária

10%

Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007

Page 28: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

1- Diagnóstico de Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo

Copyright International Psychopharmacological Algorithm Project (IPAP) www.ipap.org

IPAP- Algoritmo para o tratamento da Esquizofrenia

2- Considerar aspectos iniciais e críticos que influenciam o tratamento e a escolha da medicação (aqui e em cada ponto

subseqüente)

MONOTERAPIA3 - 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,

OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

4- Dose, duração tolerabilidade adequadas

5-Psicose persiste após ajuste de dose?

MONOTERAPIA6- 4 a 6 semanas de tratamento com um Atípico (AMI, ARIP,

OLANZ, QUET, RISP ou ZIP) ou, se não estiverem disponíveis, usar HAL, CLOR ou outro Típico

7- Tratamento adequado?

8-Psicose ou DT após ajuste da dose?

9- Tratamento com CLOZ por 6 meses até 900 mg/dia

10-Sintomas persistem?

11- Otimizar ou potencializar CLOZ com ECT, antipsicóticos ou outros medicamentos

12- Fase de Manutenção

Pa

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NÃOSIM

NÃO

NÃO

SEMPRE considerar

A. Risco de Suicídio

B. Catatonia ou SNM

C. Agitação/ Violência

D. Falta de Adesão

E. Depressão ou

sintomas de Humor

F. Abuso de substâncias

G. Fase Prodrômica ou

primeiro episódio

H. Efeitos colaterais

induzidos

Page 29: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Esquizofrenia Super

Refratária (ESR)

Também chamada resposta incompleta a

clozapina ou resistência a clozapina.

Ausência de remissão, mesmo com o uso da

clozapina, sobretudo dos sintomas positivos e de

desorganização.

Pelo menos um terço dos pacientes refratários

são posteriormente diagnosticados como super

refratários.

BARBUI et al, 2008

Elkis H, Psych Clin North Am 30: 511-33, 2007

Page 30: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Uso de clozapina no

ambulatório do Projesq- IPq

Pacientes: 536

Antipsicóticos: 472

Clozapina total: 198 (41,9%)

Clozapina: 154 (78%)

Clozapina com outro antipsicótico: 44 (22%)

Clozapina15478%

Clozapina com outro

4422%

Farmácia IPq- Farm. Maria de Fátima Castanheira, Set 2010

Page 31: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Antipsicóticos associados a clozapina

Ambulatorio do Projesq-IPq

haloperidol 9 20,5

risperidona 8 18,2

aripiprazol 6 13,6

levomepromazina 4 9,1

quetiapina 4 9,1

clorpromazina 3 6,8

clorpromazina e risperidona 3 6,8

Olanzapina 3 6,8

clorpromazia e olanzapina 1 2,3

levomepromazina e risperidona 1 2,3

olanzapina e haloperidol 1 2,3

ziprasidona 1 2,3

44 100,0

haloperidol9

21%

risperidona8

18%

aripiprazol6

14%

levomepromazina4

9%

quetiapina4

9%

clorpromazina3

7%

clorpromazina e risperidona

37%

Olanzapina3

7%

clorpromazia e olanzapina

12%

levomepromazina e risperidona

12%

olanzapina e haloperidol

12%

ziprasidona1

2%

Farmácia IPq- Farm. Maria de Fátima Castanheira, Set 2010

Page 32: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

ESR: Critérios diagnósticos

Tratamento com clozapina ≥ 8 semanas

Níveis plasmáticos > 350 μg/L e melhora do BPRS

< 20%

Sem um período de bom funcionamento social/

ocupacional ≥ 5 anos com GAF ≤40

BPRS ≥ 45 com escores ≥ 4 em dois itens

positivos ; CGI ≥ 4

Remington in Elkis e Meltzer, 2010 [baseado em Mouffak et al, 2006]

Page 33: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Estratégias farmacológicas e não

farmacológicas de potencialização da

clozapina

Antipsicóticos Clorpromazina, Pipotiazina, Amisulpride, Sulpiride Risperidona

Estabilizadores do Humor Lítio,Lamotrigina, Topiramato

Agentes glutamatérgicos Glicina, D- Cicloserina, D- Serina,CX15= 2 estudos

Ácidos graxos Etil- ecopentosanoico

Nootrópicos Donepezil

ECT

EMT

Terapia Cognitivo Comportamental

Remington; Champatana in Elkis e Meltzer, 2010

Page 34: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

A politerapia antipsicótica

funciona?

Barbui et al, 2009

Page 35: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária
Page 36: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Elkis H & Meltzer HY Therapy -Resistant Schizophrenia, Basel, Karger, 2010

Page 37: Conceito e Diagnóstico de Esquizofrenia Refratária e Super Refratária

Obrigado!

[email protected]