complexo carney (mutações da pka com ganho de função) rodrigo da c. peixoto universidade federal...

Complexo CarneyComplexo Carney

(Mutações da PKA com (Mutações da PKA com ganho de função)ganho de função)

Rodrigo da C. PeixotoRodrigo da C. Peixoto

Universidade Federal do Estado do Rio de JaneiroEscola de Medicina e Cirurgia

Disciplina de Genética II

IntroduçãoIntrodução

Carney é caracterizado por NEM, hiperpigmentação Carney é caracterizado por NEM, hiperpigmentação da pele e mixomas cardíacos e cutâneos.da pele e mixomas cardíacos e cutâneos.

Inicialmente descrito em 1985 como uma associação Inicialmente descrito em 1985 como uma associação de PPNAD com lentiginose, hiperfunção endócrina, de PPNAD com lentiginose, hiperfunção endócrina, mixomas e schwannomas.mixomas e schwannomas.

A maioria dos sinais e sintomas ocorrem na infância.A maioria dos sinais e sintomas ocorrem na infância. Outras designações para Complexo Carney: NAME Outras designações para Complexo Carney: NAME

(nevi, atrial myxomas, ephelides) ou LAMB (nevi, atrial myxomas, ephelides) ou LAMB (lentigines, atrial myxoma, blue nevi).(lentigines, atrial myxoma, blue nevi).

EtiologiaEtiologia

Herança Autossômica DominanteHerança Autossômica Dominante Mutações no gene PRKAR1Mutações no gene PRKAR1αα presente no presente no

braço longo do cromossomo 17 (17q22-24), braço longo do cromossomo 17 (17q22-24), em aproximadamente 55% dos casos.em aproximadamente 55% dos casos.

Em menor número de pacientes, mutações em Em menor número de pacientes, mutações em 2 genes (PRKAR12 genes (PRKAR1αα e “unknown gene”) e “unknown gene”) situado no locus 2p16.situado no locus 2p16.

Gene PRKAR1Gene PRKAR1αα Supressor tumoral, pois regula a atividade da Proteína Supressor tumoral, pois regula a atividade da Proteína

Cinase A (PKA).Cinase A (PKA). A PKA é uma enzima que ativa o fator transcricional A PKA é uma enzima que ativa o fator transcricional

CREB e outras vias (MAPK).CREB e outras vias (MAPK). Mutação no gene PRKAR1Mutação no gene PRKAR1αα → Aumento da PKA → → Aumento da PKA →

Aumento na transcrição do DNA e/ou ativação de Aumento na transcrição do DNA e/ou ativação de outras vias → Proliferação celular → Hiperfunção outras vias → Proliferação celular → Hiperfunção endócrina e neoplasias.endócrina e neoplasias.

Aumento no PKA → Estímulo à atividade da Aumento no PKA → Estímulo à atividade da Tirosina Hidroxilase → Síntese excessiva de Tirosina Hidroxilase → Síntese excessiva de melanina → Hiperpigmentação da pele e da adrenal.melanina → Hiperpigmentação da pele e da adrenal.

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

ManifestaçõesManifestações Percentagem (%)Percentagem (%)

LentiginoseLentiginose 77%77%

Mixomas CardíacosMixomas Cardíacos 53%53%

Mixomas CutâneosMixomas Cutâneos 33%33%

PPNADPPNAD 26%26%

Tumores nas cél. SertoliTumores nas cél. Sertoli 23%23%

AcromegaliaAcromegalia 10%10%

Schwannoma MelanóticoSchwannoma Melanótico 10%10%

Nódulos TireoidianosNódulos Tireoidianos 5%5%

Adenoma Mamário DuctalAdenoma Mamário Ductal 1%1%


Lesões Hiperpigmentadas (Lentiginose):Lesões Hiperpigmentadas (Lentiginose): Localizadas na face (regiões perioral e periorbitária, Localizadas na face (regiões perioral e periorbitária,

pálpebras, orelhas, lábios), tronco, vulva e, em menor pálpebras, orelhas, lábios), tronco, vulva e, em menor número, MMII e MMSS.número, MMII e MMSS.

São lesões escuras (marrons ou negras) e pequenas.São lesões escuras (marrons ou negras) e pequenas. Também podem se apresentar como nevos azuis, Também podem se apresentar como nevos azuis,

manchas café-com-leite e lesões despigmentadas.manchas café-com-leite e lesões despigmentadas.

LentiginoseLentiginose


Mixomas CardíacosMixomas Cardíacos Tumores benignos que conduzem à obstrução Tumores benignos que conduzem à obstrução

e embolias.e embolias. Responsáveis por elevada taxa de mortalidade.Responsáveis por elevada taxa de mortalidade.


Mixoma CutâneoMixoma Cutâneo Múltiplos tumores que se localizam Múltiplos tumores que se localizam

principalmente nas pálpebras.principalmente nas pálpebras. Também acomete face, orelhas, couro Também acomete face, orelhas, couro

cabeludo, palato e língua, mamilos, axila, cabeludo, palato e língua, mamilos, axila, tronco, membros, períneo.tronco, membros, períneo.


PPNAD (Doença Adrenocortical Nodular PPNAD (Doença Adrenocortical Nodular Pigmentada Primária)Pigmentada Primária)

É a manifestação endócrina mais encontrada.É a manifestação endócrina mais encontrada. Síndrome de Cushing ACTH-Independente, Síndrome de Cushing ACTH-Independente,

cursando com baixa estatura, osteoporose, cursando com baixa estatura, osteoporose, fácies cushingóide, giba, estrias violáceas, fácies cushingóide, giba, estrias violáceas, pletora facial.pletora facial.

Tratamento: Adrenalectomia bilateral.Tratamento: Adrenalectomia bilateral.

PPNADPPNAD

Adrenal deformada pela presença de vários Adrenal deformada pela presença de vários nódulos de pequenas dimensões pigmentados nódulos de pequenas dimensões pigmentados

(cor castanho-escuro/preta).(cor castanho-escuro/preta).


Tumores de Células de Sertoli Calcificados Tumores de Células de Sertoli Calcificados (LCCSCT)(LCCSCT)

Acomete 1/3 dos homens.Acomete 1/3 dos homens. Em geral, são assintomáticos, de curso Em geral, são assintomáticos, de curso

indolente e baixo potencial metastático.indolente e baixo potencial metastático. São multicêntricos e bilaterais.São multicêntricos e bilaterais. Associados a ginecomastia e puberdade Associados a ginecomastia e puberdade

precoce.precoce. Tratamento: Orquiectomia.Tratamento: Orquiectomia.


AcromegaliaAcromegalia Ocasionado por um adenoma hipofisário.Ocasionado por um adenoma hipofisário. Níveis elevados de GH e IGF-1.Níveis elevados de GH e IGF-1.

Schwannoma MelanóticoSchwannoma Melanótico Podem ser benignos ou malignos.Podem ser benignos ou malignos. Tem predileção pelo TGI, cadeia simpática Tem predileção pelo TGI, cadeia simpática

paraespinhal e SNP.paraespinhal e SNP.


Nódulos TireoidianosNódulos Tireoidianos Podem originar adenomas foliculares, Podem originar adenomas foliculares,

carcinomas papilíferos ou carcinomas carcinomas papilíferos ou carcinomas foliculares.foliculares.

Adenoma Ductal da MamaAdenoma Ductal da Mama Em geral, lesões benignas, múltiplas e Em geral, lesões benignas, múltiplas e

bilaterais.bilaterais.

DiagnósticoDiagnóstico Critérios para DiagnósticoCritérios para Diagnóstico - pelo menos dois critérios maiores ou- pelo menos dois critérios maiores ou - um critério maior e um familiar de primeiro grau com Complexo Carney ou - um critério maior e um familiar de primeiro grau com Complexo Carney ou - uma mutação com inativação de - uma mutação com inativação de PRKAR1PRKAR1αα..

Critérios diagnósticos para Complexo Carney:Critérios diagnósticos para Complexo Carney: 1 – Pigmentação da pele com distribuição típica (lábio, conjuntiva, mucosa vaginal e peniana);1 – Pigmentação da pele com distribuição típica (lábio, conjuntiva, mucosa vaginal e peniana); 2 – Mixoma (cutâneo e de mucosa);2 – Mixoma (cutâneo e de mucosa); 3 – Mixoma cardíaco;3 – Mixoma cardíaco; 4 – Mixomatose mamária;4 – Mixomatose mamária; 5 - Doença nodular adrenocortical pigmentar primária (PPNAD) ou resposta paradoxal de glucocorticoesteróide à 5 - Doença nodular adrenocortical pigmentar primária (PPNAD) ou resposta paradoxal de glucocorticoesteróide à

administração de dexametasona durante teste de Liddle;administração de dexametasona durante teste de Liddle; 6 – Acromegalia por adenoma pituitário produtor de hormônio de crescimento;6 – Acromegalia por adenoma pituitário produtor de hormônio de crescimento; 7 – Tumor de células de Sertoli calcificante de grandes células ou calcificação testicular característica na ultrassonografia;7 – Tumor de células de Sertoli calcificante de grandes células ou calcificação testicular característica na ultrassonografia; 8 – Câncer de tireóide ou nódulos múltiplos hipoecóicos na ultrassonografia em pacientes jovens;8 – Câncer de tireóide ou nódulos múltiplos hipoecóicos na ultrassonografia em pacientes jovens; 9 – Schwannoma melanótico;9 – Schwannoma melanótico; 10 – Nevos azuis ou epitelóide (múltiplos);10 – Nevos azuis ou epitelóide (múltiplos); 11 – Adenoma de mama (múltiplos);11 – Adenoma de mama (múltiplos); 12 – Osteocondromixoma.12 – Osteocondromixoma.

Critérios SuplementaresCritérios Suplementares 1 – parente de primeiro grau de um afetado1 – parente de primeiro grau de um afetado 2 – mutação inativadora do gene 2 – mutação inativadora do gene PRKAR1APRKAR1A

Métodos DiagnósticosMétodos Diagnósticos

Ecocardiograma (Mixomas Cardíacos).Ecocardiograma (Mixomas Cardíacos). Cortisol Urinário e Teste de Supressão com Cortisol Urinário e Teste de Supressão com

1mg de Dexametasona (PPNAD).1mg de Dexametasona (PPNAD). Dosagem de GH, IGF-1 e Prolactina Dosagem de GH, IGF-1 e Prolactina

(Acromegalia).(Acromegalia). USG de tireóide, testicular e pélvica.USG de tireóide, testicular e pélvica. Western Blot e Marcadores de Microsatélite.Western Blot e Marcadores de Microsatélite.

TratamentoTratamento

Mixoma Cardíaco Mixoma Cardíaco → Cirurgia→ Cirurgia Mixomas Cutâneo e Mamário → ExcisãoMixomas Cutâneo e Mamário → Excisão Síndrome de Cushing → Adrenalectomia BilateralSíndrome de Cushing → Adrenalectomia Bilateral Adenoma Hipofisário → Cirurgia TransesfenoidalAdenoma Hipofisário → Cirurgia Transesfenoidal Nódulos Tireoidianos → Cirurgia se cancerosos.Nódulos Tireoidianos → Cirurgia se cancerosos. LCCSCT → OrquiectomiaLCCSCT → Orquiectomia Schwannomas Melanóticos → Cirurgia para retirada Schwannomas Melanóticos → Cirurgia para retirada

de lesões primárias e/ou metastáticasde lesões primárias e/ou metastáticas

AcompanhamentoAcompanhamento

Ecocardiograma anualEcocardiograma anual Dosagem do cortisol urinário ou teste de supressão Dosagem do cortisol urinário ou teste de supressão

com 1mg de dexametasona, anualmentecom 1mg de dexametasona, anualmente Dosagem da concentração plasmática de IGF-1, Dosagem da concentração plasmática de IGF-1,

anualmenteanualmente USG da tireóide, quantas vezes necessáriaUSG da tireóide, quantas vezes necessária USG testicular anual (em caso de LCCSCT)USG testicular anual (em caso de LCCSCT) Exame clínico e de imagem para adenoma ductal de Exame clínico e de imagem para adenoma ductal de

mamamama

Diagnósticos DiferenciaisDiagnósticos Diferenciais LentiginosesLentiginoses Lentiginose Familiar Benigna, Sd. De Peutz-Jeghers, Sd. De Noonan com Lentiginose Familiar Benigna, Sd. De Peutz-Jeghers, Sd. De Noonan com

Lentiginose.Lentiginose.

Manchas Café-com-LeiteManchas Café-com-Leite Sd. De McCume-Albright, Neurofibromatose Tipo I e II.Sd. De McCume-Albright, Neurofibromatose Tipo I e II.

Mixomas CardíacosMixomas Cardíacos Mixomas familiares, Cardiomiopatia associada a mutação única de uma proteína Mixomas familiares, Cardiomiopatia associada a mutação única de uma proteína

pertencente à família das miosinas.pertencente à família das miosinas.

Tumores EndócrinosTumores Endócrinos Sd. De Cowden (Tumores de Tireóide), Sd. De Peutz-Jeghers (LCCSCT), Sd. De Sd. De Cowden (Tumores de Tireóide), Sd. De Peutz-Jeghers (LCCSCT), Sd. De

McCume-Albright/Sd. De Beckwith-Wiedemann/NEM Tipo 1/Hiperplasia Adrenal McCume-Albright/Sd. De Beckwith-Wiedemann/NEM Tipo 1/Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência da 21-hidroxilase (Tumores Adrenocorticais).Congênita por deficiência da 21-hidroxilase (Tumores Adrenocorticais).

Aconselhamento GenéticoAconselhamento Genético

Risco para membros da famíliaRisco para membros da família Parentes de um probando:Parentes de um probando: Aproximadamente 70% dos indivíduos com a Aproximadamente 70% dos indivíduos com a

doença possuem um dos pais afetados.doença possuem um dos pais afetados. Aproximadamente 30% dos indivíduos Aproximadamente 30% dos indivíduos

apresentam a doença como resultado de uma apresentam a doença como resultado de uma mutação de novo.mutação de novo.

Cada filho de um indivíduo com Carney tem Cada filho de um indivíduo com Carney tem 50% de chance de herdar a mutação.50% de chance de herdar a mutação.

Aconselhamento GenéticoAconselhamento Genético

Irmãos de um probando:Irmãos de um probando: Se algum dos pais de um probando tem a Se algum dos pais de um probando tem a

doença, o risco para os irmãos é de 50%.doença, o risco para os irmãos é de 50%. No caso de história familiar desconhecida, o No caso de história familiar desconhecida, o

risco para irmãos do probando é de, risco para irmãos do probando é de, aproximadamente, 1%.aproximadamente, 1%.

Referências BibliográficasReferências Bibliográficas

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=carney?book=gene&part=carney

http://www.gbeth.org.br/index.php?option=cohttp://www.gbeth.org.br/index.php?option=com_content&view=article&id=201&catid=22&m_content&view=article&id=201&catid=22&Itemid=6Itemid=6

http://www.scielo.br/pdf/abem/v48n4/http://www.scielo.br/pdf/abem/v48n4/a16v48n4.pdfa16v48n4.pdf

Obrigado!!!Obrigado!!!

complexo carney (mutações da pka com ganho de função) rodrigo da c. peixoto universidade federal...

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