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Farmacocinética
FARMACOCINÉTICA
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Por quê?
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Prof. Newton G. Castro - UFRJ
Destino dos Fármacos
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Conceitos importantes
Fatores Farmacocinéticos que Afetam o Efeito de Fármacos
1) Absorção 2) Distribuição 3) Eliminação – Metabolização e Excreção
Etapas entre a administração oral de um fármaco e a produção de seu efeito
1) Absorção
É a etapa que compreende a administração do fármaco até sua chegada à circulação sanguínea local. Para isso o fármaco tem que atravessar barreiras biológicas.
Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem Ø Difusão passiva – obedecendo um gradiente de difusão
Fator importante – lipofilicidade do fármaco – capaz de atravessar a membrana celular (natureza fosfolipídica).
Ø Difusão Facilitada ou mediada por carreadores Carreador aumenta a velocidade de transporte, mas de acordo com o gradiente de concentração. Ex - L-dopa utiliza o carreador de aminoácidos no intestino para que possa ser absorvida
Ø Transporte vesicular (endocitose e exocitose)
Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose
F (m
ol/m
in)
' [X] (mol/L)
F = P.'[X]'l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
[ ]1 [ ]2'l
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose
F = P.'[X]'l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
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cilindro simples 1 0,33
pregas de Kerckring 3 1
vilosidades 30 10
microvilosidades 600 200
Estrutura Área relativa m2
Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose
F (m
ol/m
in)
[X] (mol/L)
~2000 no genoma:• ~50 ABC (dep. de ATP)• ~300 SLC (facilitado)
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Convecção e transporte:
ವTransportadores
Difusãofacilitada
Utilização de energia não sim
Movimento contra umgradiente de concentração não sim
Exibe saturação sim sim
Exemplos riboflavina 5-fluorouracil vit B12
Transporteativo
Translocação dos Fármacos
Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
Ø Lei de Fick – determina o fluxo passivo de moléculas de acordo com um gradiente de concentração
Velocidade do processo de difusão = (C1 – C2) x A x Pk
C1 – concentração maior C2 – concentração menor Pk = Coeficiente de Permeabilidade A = Area de superfície de contato
Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) Ø Pk = R x D/M Pk = Coeficiente de Permeabilidade R = coeficiente de partição lipídio-água – depende de propriedades
físico-químicas da molécula – é uma medida que determina com que facilidade a molécula passa do meio aquoso para o lipídico.
D = coeficiente de difusão dentro da membrana (fase lipídica) M = Espessura da membrana
Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV) Grau de Ionização
Ácidos ou bases fracas – formas ionizada e não-ionizada Não-ionizadas – mais lipossolúveis Ionizadas – menos lipossolúveis Passagem pela membrana depende do gradiente de pH através da membrana
e do pKa da molécula PKa – pode ser definido como o pH em que a concentração da forma ionizada
é igual da forma não ionizada. PKa= - logKa
Ex: Absorção de um ácido fraco (pKa=4,4) entre o plasma (pH=7,4) e o suco gástrico (pH=1,4).
A proporção do fármaco não-ionizado para o ionizado em cada pH pode ser
calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch PH=pka + log [forma ionizada] [forma não-ionizada] No plasma: proporção I/NI = 1/1000 Suco gástrico: proporção I/NI = 1/0,001 I - forma ionizada NI – forma não-ionizada Todo fármaco que está no estômago vai para o plasma – processo de difusão
passiva ajudado pela diferença de pH e grau de ionização. Mas e se considerarmos a superfície de absorção ??????
pH e ionização
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SUBSTÂNCIA�NÃO�IONIZADA
SUBSTÂNCIA�IONIZADA
ÍONS,�ETC.
ÁCIDOS�/�BASESFRACOS
pH, ionização e absorção
HA <==> H+ + A- B + H+ <==> BH+
[ NI ] [ I ] [ NI ] [ I ]
pKa = pH + log(HA/A-) pKa = pH + log(BH+/B)
Aspirina começa a ser absorvida no estômago
Estricnina não é absorvida até entrar no duodeno
ASPIRINA pKa = 4,5 (ác. fraco)100 mg v.o.
99,9 = [ NI ] [ NI ]
Estômago pH = 2
0,1 = [ I ]Sangue pH = 7,4
0,1 = [ NI ] [ NI ]
99,9 = [ I ]
ESTRICNINA pKa = 9,5 (base fraca)100 mg v.o.
Estômago pH = 2
Sangue pH = 7,4
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fick
F = P.'[X]'l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
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% absorvida % absorvida em 1 h em 10 min
Fármaco do estômago do intestino delgado
fenobarbital 17 52pentobarbital 24 55prometazina 0 38etanol 38 64
Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968
Absorção
• Absorção é o processo de translocação do fármaco do seu sítio de administração até a circulação local
• Considera-se somente a substância inalterada – sem sofrer biotransformação
• A velocidade e a extensão da absorção influenciam muito a magnitude e a dinâmica dos efeitos farmacológicos
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Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de drogas pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV) Grau de Ionização 2) Via de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Vias parenterais – intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras
Formas farmacêuticas: via oral
Formas de liberação
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imediata
retardada
prolongada
Outras formas farmacêuticas
Soluções injetáveisAerossóis
Supositórios
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Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico
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Barreiras de absorção
Capilares fenestrados
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral Fatores Modificando a Absorção Gastrintestinal A absorção via oral é errática: • pH - determina grau de ionização • pKa – característica do fármaco • Área da membrana absorvente • Secreções gastrintestinais – podem ajudar a absorção – ajudam na dissolução,
porém podem também destruir fármacos • Fluxo sanguíneo local – aumenta a absorção • Tempo de Esvaziamento Gástrico (quanto mais rápido chega ao intestino, mais
rápido é absorvido). • Flora bacteriana– vitaminas precisam de cofator sintetizado pela flora bacteriana
para serem absorvidas • Interações Medicamentosas – tetraciclina – quela cálcio, alumínio – não pode ser
tomada com leite – forma precipitado que não é absorvido.
Formas farmacêuticas: via oral
Formas de liberação
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imediata
retardada
prolongada
Outras formas farmacêuticas
Soluções injetáveisAerossóis
Supositórios
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Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico
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Barreiras de absorção
Capilares fenestrados
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Biodisponibilidade
F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulaçãosistêmica após a administração do fármaco
Reduzem a biodisponibilidade oral:
• Baixa solubilidade• Absorção incompleta no TGI• Biotransformação na mucosa e/ou no fígado
OBS: também nos pulmões
• Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de um fármaco à circulação sistêmica
• Depende da via de administração
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A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F):
Efeito de 1a passagem
intravenosa
subcutânea
intramuscular
inalatória
retal
subl. oral
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Biodisponibilidade
Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral Futuro dos fármacos a partir do trato gastrintestinal
Efeito de 1ª passagem – biotransformação (metabolização) hepática
Do intestino, por difusão passiva atinge as veias mesentéricas que vão formar a veia porta (fígado). A partir daí, a droga pode:
• Não sofrer metabolização • Sofrer intensa metabolização por enzimas hepáticas e ser
destruída (inviabilizando a via oral) • Sofrer metabolização, porém sem inativação completa • A instalação de um ciclo entero-hepático. O fármaco é secretado
com a bile, voltando assim para o intestino onde é reabsorvido sendo posteriormente novamente secretado pela bile. Conseqüência: intoxicação.
Ex: Aspirina – 40% metabolização hepática Nitroglicerina – 90% metabolização hepática – inviabiliza via oral
Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual Vantagens: • Evita efeito de primeira passagem • Absorção é mais rápida que a oral Desvantagem • Essa via de administração é inútil para fármacos pouco lipossolúveis e de
difícil absorção. Ex: nitroglicerina (angina) Nitroglicerina oral ( 6 a 20 mg) - intensa metabolização hepática – ½ hora para
se ter início do efeito Nitroglicerina sublingual – 0,3 a 0,8 mg – 2 a 5 minutos para início do efeito
Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal
Supositórios Vantagem –2/3 superiores das veias hemorroidais se ligam ao fígado. E Muito utilizada: *bebês *pessoas desmaiadas, com intolerância gástrica *no pós-cirúrgico de cirurgias do trato gastrointestinal
Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea
Via intravenosa – sustâncias hidrofílicas O medicamento cai diretamente na circulação sanguínea. O fenômeno de
absorção é evitado. Via intramuscular – atravessa a epiderme e derme – massa muscular Via subcutânea – epiderme e derme
Absorção Vantagens Desvantagens
Oral variável -conveniente (o próprio paciente pode tomar sozinho)
-econômica (validade é maior – menos sensível à luz, calor, etc)
-“segura” – há tempo para se intervir caso haja administração errada (envenenamento e tentativa de suicídio)
-Absorção errática -Cooperação do paciente -Vômito -Irritação da mucosa gástrica
Intravenosa Evitada - efeito potencialmente imediato
-Emergência -Dose conhecida (controle
maior) - Evita irritação da mucosa
gastrintestinal - Grandes volumes são
permitidos
- Irritação ou infecção do local de aplicação
- Custo maior - Aplicação -profissional
treinado - substâncias insolúveis ou
oleosas não podem ser aplicadas
- validade é menor
Intramuscular Soluções aquosas – imediata
Soluções de depósito- lenta e contínua
- Permite volumes moderados - Adequada para veículos
oleosos e algumas substâncias irritantes
- dor e necrose - proibida durante medicação
anticoagulante - pode interferir na
interpretação de alguns testes diagnósticos (creatinofosfocinase)
Subcutânea Soluções aquosas – imediata
Soluções de depósito- lenta e contínua
- Adequada para suspensões insolúveis
- Implantação de pellets
-Não permite grandes volumes
-Dor ou necrose
Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: Intra-arterial: Pouco utilizada. Às vezes utilizada em testes diagnósticos. Intratecal: A barreia hematoencefálica, muitas vezes, impede a entrada de de
fármacos no SNC. Fármaco é administrado diretamente no espaço subaracnóide. Ex. raquianestesia.
Intraperitoneal: Usada ao nível laboratorial. Técnicas para prolongar a ação das drogas por via parenteral
• Uso de vasoconstritor • Preparações “depot” • Solução oleosa – anestesia local é co-administrada com adrenalina • Suspensão
Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: VI) Outras Mucosas: Vaginal – não se objetiva efeito sistêmico e sim local - Uso de óvulos Conjuntiva – objetiva-se efeito local – colírios – embora ocorra reconhecida
absorção sistêmica via canal lacrimal Nasal – muito utilizada para efeito local. Ex. gotas nasais. Pode haver absorção. Tem efeitos taquicardíacos (crianças). Via pulmonar - Objetiva-se efeito sistêmico (anestésicos) e com o auxílio da
farmacotécnica pode ser uma via alternativa para a entrada de substâncias objetivando efeito sistêmico que não tem eficácia por via oral - peptídios (ocitocina, insulina) - vacinas de DNA – lipossomas
Também pode-se objetivar efeito local – Asma Substâncias broncodilatadoras e anti-inflamatórias
Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: VI) Outras Mucosas: VII) Via transdérmica A pele é uma barreira natural. Substâncias muito lipofílicas como
organofosforados – atravessam essa barreira Objetivando-se efeito local – pomada/creme Micoses, inflamação local, anestesia local É uma via alternativa para a absorção sistêmica de algumas substâncias. -Os adesivos para angina -Cinetoses -Adesivos com nicotina -Reposição Hormonal