farmacocinética destino dos fármacos - icb.ufrj.br · pdf filepka poa 7,6 3,3...

FARMACOCINÉTICA

ORGANISMOFÁRMACO

Por quê?

• Theophrastus von Hohenheim (1493-1541):“O que não é veneno?”

• Cp EFEITO(S): Janela terapêutica

• Quanto deve ser administrado (dose)?• com que freqüência?• por quanto tempo?

Prof. Newton G. Castro - UFRJ

Destino dos Fármacos

DOSE ADMINISTRADALIBERAÇÃO

CIRCULAÇÃOSISTÊMICA

TECIDOS DE DISTRIBUIÇÃO

SÍTIO DE AÇÃO

METABOLISMOE EXCREÇÃO

EFEITOSdesejados

adversos

Análise quantitativa do curso temporal da:

Absorção DistribuiçãoMetabolismo Excreção

AD

DEM


Translocação dos Fármacos

Convecção e transporte:● Difusão: Lei de Fick● Transportadores● Endocitose

F (m

ol/m

in)

[X] (mol/L)

F = P.[X]l

• gradiente• difusibilidade• distância

... por unidade de área !

[ ]1 [ ]2l




F = P.[X]l




cilindro simples 1 0,33

pregas de Kerckring 3 1

vilosidades 30 10

microvilosidades 600 200

Estrutura Área relativa m2



F (m

ol/m

in)

[X] (mol/L)

~2000 no genoma:• ~50 ABC (dep. de ATP)• ~300 SLC (facilitado)


Convecção e transporte:

•Transportadores

Difusãofacilitada

Utilização de energia não sim

Movimento contra umgradiente de concentração não sim

Exibe saturação sim sim

Exemplos riboflavina 5-fluorouracil vit B12

Transporteativo


Transportador SubstratosAminoácidos baclofeno, ciclosporina, L-dopa,

gabapentina, metildopa

Peptídeos antibióticos -lactâmicos , IECA, (hPEPT1, HPT1) cefalexina, ciclosporina, metildopa

Nucleosídeos zidovudina, zalcitabina, dipiridamol (CNT1, CNT2)

Ânions orgânicos ceftriaxona, ácido benzóico, (OATP1, OATP3, OATP8) metotrexato, pravastatina

Cátions orgânicos tiamina, desipramina, quinidina, (OCT1,OCT2) midazolam, verapamil

Ácidos biliares clorambucil, tiroxina (IBAT/ISBT)

Translocação dos FármacosTranslocação dos Fármacos Translocação dos Fármacos

Convecção e transporte:

• Difusão: Lei de Fick

• Transportadores

• Endocitose

● Endocitose mediada por receptor

● via clatrina● cavéolas

● Pinocitose● Transcitose vesicular


Difusão através da membrana

Con

cent

raçã

o de

A

Cm

Con

cent

raçã

o de

B

Cm

A: bem lipossolúvel B: pouco lipossolúvel


avaliado pela partição óleo-água

Difusão através da membranaNum sistema fechado, C 0

Con

cent

raçã

o de

A

Con

cent

raçã

o de

B

A: bem lipossolúvel B: pouco lipossolúvel


pH e ionização


SUBSTÂNCIA NÃO IONIZADA

SUBSTÂNCIA IONIZADA

ÍONS, ETC.

ÁCIDOS / BASESFRACOS

pH, ionização e absorção

HA <==> H+ + A- B + H+ <==> BH+

[ NI ] [ I ] [ NI ] [ I ]

pKa = pH + log(HA/A-) pKa = pH + log(BH+/B)

Aspirina começa a ser absorvida no estômago

Estricnina não é absorvida até entrar no duodeno

ASPIRINA pKa = 4,5 (ác. fraco)100 mg v.o.

99,9 = [ NI ] [ NI ]

Estômago pH = 2

0,1 = [ I ]Sangue pH = 7,4

0,1 = [ NI ] [ NI ]

99,9 = [ I ]

ESTRICNINA pKa = 9,5 (base fraca)100 mg v.o.

Estômago pH = 2

Sangue pH = 7,4



Convecção e transporte:● Difusão: Lei de Fick

F = P.[X]l




% absorvida % absorvida em 1 h em 10 min

Fármaco do estômago do intestino delgado

fenobarbital 17 52pentobarbital 24 55prometazina 0 38etanol 38 64

Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968

Absorção

• Absorção é o processo de translocação do fármaco do seu sítio de administração até a circulação local

• Considera-se somente a substância inalterada – sem sofrer biotransformação

• A velocidade e a extensão da absorção influenciam muito a magnitude e a dinâmica dos efeitos farmacológicos


Absorção: vias de administração

• Vias:• Enterais:

• sublingual• oral• retal

• Parenterais: • intravascular• intramuscular• subcutânea• inalatória• transdérmica• transmucosa OBS: Uso tópico

vs. “interno” ou sistêmico


Absorção: vias de administração

intravenosa

transdérmica

subcutânea

intramuscular

inalatória

retal

subl. oral


Formas farmacêuticas: via oral

Líquidos



Sólidos



Formas de liberação


imediata

retardada

prolongada

Outras formas farmacêuticas

Soluções injetáveisAerossóis

Supositórios


Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico


Barreiras de absorção

Capilares fenestrados


Biodisponibilidade

F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulaçãosistêmica após a administração do fármaco

Reduzem a biodisponibilidade oral:

• Baixa solubilidade• Absorção incompleta no TGI• Biotransformação na mucosa e/ou no fígado

OBS: também nos pulmões

• Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de um fármaco à circulação sistêmica

• Depende da via de administração


A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F):

Efeito de 1a passagem

intravenosa

subcutânea

intramuscular

inalatória

retal

subl. oral


Via oral: vantagens e desvantagens

VANTAGENS:• Geralmente segura• Várias formas farmacêuticas• Auto-medicação• Indolor• Lavagem gástrica

DESVANTAGENS:• Taxa de absorção variável• Irritação das mucosas• Efeito de 1a. passagem (c.f. sublingual e retal)• Coma• Vômitos• Cooperação do paciente• Estômago vazio/cheio• Peristaltismo


Vias por injeção

Vantagens da via IV:

• Controle da quantidade administrada• Grandes volumes (gota-a-gota)


Vantagens da via IM:

Efeito mais rápido que a oral

Vantagens da via SC:

Absorção modulada por vasoconstrictores Auto-administração mais fácil que IV e IM

Vias por injeção

Desvantagens da via IV:• Esterilização• Impedir a absorção• Efs. adv./colaterais + rápidos• Administração lenta


Desvantagens da via IM: Dor Volume máximo de ~6 ml pH entre 5 e 9 Absorção variável

Desvantagens da via SC: Absorção mais lenta que IM, dep. do fluxo sangüíneo

FIM DA PRIMEIRA PARTE

Destino dos Fármacos II

DOSE ADMINISTRADALIBERAÇÃO

CIRCULAÇÃOSISTÊMICA

TECIDOS DE DISTRIBUIÇÃO

SÍTIO DE AÇÃO

METABOLISMOE EXCREÇÃO

EFEITOSdesejados

adversos

Análise quantitativa do curso temporal da:

Absorção DistribuiçãoMetabolismo Excreção

AD

DEM


Distribuição

• Mesmos mecanismos da absorção: • convecção, difusão, transporte mediado

• Propriedades físico-químicas• Fluxo sangüíneo

• global• local

• Fatores clínicos• peso• idade• hidratação


intracelular35%

plas

ma

5%

gordura20%

inters-tício16%

trans

celu

lar

2%

10 a 50%

COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS(% da massa corpórea)

Barreiras de distribuição

SNC Miocárdio

Fígado(sinusóides)

Pâncreas(fenestrados)


Conceito de Vd aparente

(simulação PharmaSim) Prof. Newton G. Castro - UFRJ

Interações na distribuição

Pequeno aumento na concentração livre (farmacologicamente ativa) no sítio de ação

OBS: pode aumentar Vd aparente

1000 moléculasno plasma% ligadas

(imediatamente)moléculas livres

99% 90%

100 10

redistribução eliminação~10,5


Curso temporal do tiopental no sangue e nos tecidos após administração intravenosa

Distribuição para o SNC

Tecidos magros

Cérebro e vísceras

Sangue

Gordura

Att.: escala log

0

5

10

15

20

25

30

0 5 10 15

Tempo (min)

Qua

nt. t

ecid

ual (

µg/g

) Tiopental

Pentobarbital

Brain concentrations of thiopental and pentobarbital after iv administrationin the rat. Adaptado de: Principles of Drug Action - The Basis of Pharmacology, p. 264, 1990.


pKa POA

7,6 3,3

8,1 0,005


A “barreira” não segura

fármacos lipossolúveis !

Mãe Feto

Fármaco polar

Fármaco apolar

Metabólito polar

Fármaco apolar

Metabólito polar

Distribuição materna-fetal

Concentrações Maternas e Fetais de Tubocurarina e Tiopental Após Administração IV Materna em Humanos

Dados de: Cohen EN Anesth. Analg. 41:122, 1962.

Tempo 5 6 9 11

TubocurarinaMaterna Fetal 3,0 0,0 3,2 0,0 1,1 0,1 2,1 0,1

TiopentalMaterna Fetal 8,5 5,5 8,0 3,5 4,8 2,5 2,0 1,2

Distribuição materna-fetalDistribuição materna-fetal

Curva concentração-tempo da cimetidina no plasma ()e no leite materno (O) após dose única numa lactante

Reproduzido de Clin. Pharmacol. Ther. 58:548, 1995

Distribuição para o leite materno

Término da ação

• Metabolismo (Biotransformação):• Reações anabólicas e catabólicas• Fígado, rins, etc.

• Excreção• Rins, fígado, pulmões, etc.

• Redistribuição


ELI

MIN

AÇ

ÃO

Conceito de depuração (clearance)

Vide simulação PharmSim Prof. Newton G. Castro - UFRJ

Biotransformação

• geralmente inativa o fármaco• em certos casos ativa o pró-fármaco (ex.: L-DOPA,

aciclovir, AZT, oseltamivir)• pode gerar um metabólito ativo (ex.: diazepam, aspirina)• pode gerar metabólito tóxico (isoniazida)• freqüentemente gera metabólitos polares, ionizados• a taxa de eliminação pode influenciar o efeito

farmacológico• alguns fármacos são eliminados inalterados (digoxina)


Ex. pró-fármacos


O

OHO

HNNH2O

O

OO

HNNH2O

. H3PO4

esterases

“Ativação” do oseltamivir(Tamiflu®, antiviral)

Fosfato de oseltamivir Carboxilato de oseltamivir

HO

OHO

NH2

HO

HO

NH2

HO

DOPAdescarboxilase

L-DOPA Dopamina

“Ativação” da L-DOPA(antiparkinsoniano)

Ex. metabólitos ativos

Metabolismo do diazepam(Valium®, ansiolítico)

Tempo (h)

Diazepam

Desmetildiazepam

Con

cent

raçã

o (m

g/m

l)

0,20

0,02

0,002


Fluxo no fígado

hepatócitocapilar biliar

vesícula biliar

veia porta

espaço de Disse

intestino


Reações de biotransformação

• Fase I :• hidrólise

• esterases• peptidases



• Fase I :• oxidação, redução, metilação, etc.

• hidroxilases, desalogenases, metiltransferases, etc.



• Fase II :• conjugações

• glicuronidação, sulfatação, etc.


Variabilidade farmacogenética

Prof. Newton G. Castro - UFRJGoodman & Gilman 11 ed., rep. de Furuta et al. (2004) Pharmacogenomics 5:181

Ex.: Genótipo CYP2C19 e eficácia clínica do lansoprazol

Grandes metabolizadores homo/heterozigotos e fracos metabolizadores

Destino dos metabólitos hepáticos

Circulação êntero-hepática


FIM DA SEGUNDA PARTE

Farmacocinética clínica Farmacocinética clínica


20 40 60 80IDADE (anos)

Distribuição e eliminação do diazepam em função da idade, pacientes de 20 a 80 anos

Reproduzido de Klotz et al. J. Clin. Invest. 55:347, 1975

... e até o 1o ano de vida?A meia-vida quadruplicou ao longo da vida adulta

Interações na biotransformação

Metabolismo hepático: Indução enzimática

Inibição enzimática

Fenobarbital, fenitoína, fenilbutazona, rifampicina, etc.

Cimetidina, cetoconazol, carbidopa, IMAO, dissulfiram


Ex. interações na biotransformação

FBFB

Cp deCp deWarfarinaWarfarina

Tempo Tempo de de

coagu-coagu-laçãolação

DiasDias1201206060 180180

Interação Fenobarbital-Varfarina


http://www.georgetown.edu/departments/pharmacology/clinlist.html

Enzima Substrato Inibidor Indutor 1A2 Clozapina, haloperidol Cimetidina Tabaco (fumaça)

2B6 Bupropion Tiotepa Fenobarbital

2C19 Citalopram Fluoxetina Prednisona

2C9 Fluoxetina Paroxetina Secobarbital

2D6 ADs, APs (maioria) CPZ, ranitidina Dexametasona

2E1 Gases anestésicos DisulfiramEtanol

3A4,5,7 Alprazolam Suco de pomelo Glicocorticóide

Ex. interações na biotransformação Ex. interação com fitoterápico

Piscitelli et al., THE LANCET • 355:547, 2000

Acute heart transplant rejection due to Saint John’s wort

Erva de S. João = Hypericum perforatum

Ruschitzka et al., THE LANCET • 355:548, 2000

2 casos de rejeição de transplante de coração atribuídos à falha da imunossupressão por ciclosporina

Mecanismo proposto:

indução de CYP3A4

com Erva

Ex. int. com alimento na biotransformação

Suco de Pomelo (Grapefruit)

*Inibe eliminação de 1a passagem de fármacos metabolizados por certas CYP P450s (3A4, 1A2, 2A6), incluindo:• Diidropiridinas bloqueadores de canal de Ca2+

• Ciclosporina

• Midazolam

• Estrógenos

• Cafeína


Excreção renal

• 99% do filtrado glomerular são reabsorvidos• fármacos lipossolúveis são facilmente reabsorvidos• ácidos fracos (úrico, etc.) secretados via transportadores relacionados à glicoproteína P (PGP: )

120ml/min

Transporte mediado competição


Excreção renal e pH

Excreção de bases fracas:

pH = 7,0

BH+

B

BH+

B

pH = 7,0


Interações na excreção

Penicilina, salicilatos, probenecida

Cimetidina

Secreção tubular renal:Inibição da secreção de ácidos fracos

Inibição da secreção de bases fracas

Diuréticos e lítio (Na+ vs. Li+)


Farmacocinética clínica

Vide simulação PharmSim

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