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FACULDADE EVANGÉLICA MACKENZIE DO PARANÁ
ANA PAULA FERREIRA NUNES
ANDRESSA SAKAMOTO AOKI
COMPARAÇÃO ENTRE PACIENTES COM ESCLERODERMIA COM FAN
NEGATIVO E POSITIVO
CURITIBA
2020
2
ANA PAULA FERREIRA NUNES
ANDRESSA SAKAMOTO AOKI
COMPARAÇÃO ENTRE PACIENTES COM ESCLERODERMIA COM FAN
NEGATIVO E POSITIVO
Monografia apresentada como requisito
parcial para obtenção do grau
acadêmico em medicina da Faculdade
Evangélica Mackenzie do Paraná.
Orientadora: Dra. Thelma Larocca Skare
CURITIBA
2020
3
N972 Nunes, Ana Paula Ferreira.
Comparação entre pacientes com esclerodermia com FAN negativo e positivo / Ana Paula Ferreira Nunes, Andressa Sakamoto Aoki — Curitiba, 2020.
Orientadora: Profa. Dra. Thelma Larocca Skare. Trabalho de Conclusão de Curso – Instituto Presbiteriano Mackenzie,
Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, Curso de Medicina, 2020.
1. Esclerodermia. 2. Esclerose sistêmica. 3. FAN. I. Aoki, Andressa Sakamoto. II. Título.
CDD 616.544
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TERMO DE APROVAÇÃO
ANA PAULA FERREIRA NUNES
ANDRESSA SAKAMOTO AOKI
COMPARAÇÃO ENTRE PACIENTES COM ESCLERODERMIA COM FAN
NEGATIVO E POSITIVO
Monografia apresentada como
requisito parcial para obtenção do
grau acadêmico em medicina da
Faculdade Evangélica Mackenzie do
Paraná.
Orientadora: Dra. Thelma Skare
Aprovado em: __ / __ / __
COMISSÃO EXAMINADORA
________________________________________
Prof. 1 (Titulação e nome completo)
________________________________________
Prof. 2 (Titulação e nome completo)
________________________________________
Prof. 3 (Titulação e nome completo)
CURITIBA
2020
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AGRADECIMENTOS
Agradecemos à Deus pela saúde e pela oportunidade para realizar esse
trabalho.
À Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná pela possibilidade de
concluir essa etapa.
Agradecemos aos nossos familiares e amigos pelo amparo incondicional.
Agradecemos à nossa orientadora Dra. Thelma Larocca Skare pela
disposição e pela paciência ao nos orientar e instruir na realização desse
trabalho.
Ao Professor Dr. Fernando Issamu Tabushi pelo auxílio e instrução.
Agradecemos a toda equipe do Ambulatório de Reumatologia do HUEM
que colaborou para que o trabalho pudesse ser feito.
Aos nossos colegas de turma, pela amizade e companheirismo nesses 4
anos de curso.
Agradecemos também todas as pessoas que contribuíram para a
realização desse trabalho.
Eu, Ana Paula Nunes, gostaria de agradecer meus pais Roberto e
Lucinéia por sempre acreditarem no meu sucesso e por sempre de darem todo
o apoio possível, e também à minha irmã Carolina por todo suporte e incentivo.
Gostaria de agradecer ainda minha dupla Andressa Aoki, pela incrível parceria
ao realizar esse trabalho e pela amizade que será eterna
Eu, Andressa Sakamoto Aoki, gostaria de agradecer meus pais,
Humberto e Solange pelo apoio e amor incondicional, imprescindível nessa
jornada. Agradeço, também meu namorado, Douglas, pelo carinho e por se fazer
presente durante todos esses anos. Por fim, agradeço a minha dupla, colega,
amiga e irmã, Ana Paula F. Nunes. Agradeço por essa amizade e estima que
temos, que essa parceria perdure porque o amor e respeito permanecerão.
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“Algo só é impossivel até que alguém duvide e resolva provar o contrario”
Albert Einstein
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RESUMO
Introdução: Esclerodermia (“pele dura”) é uma doença autoimune não
contagiosa que causa fibrose na pele e nos órgãos internos. Pode ser
classificada em esclerodermia localizada ou esclerose sistêmica O fator
antinuclear (FAN) está presente em cerca de 90% destes pacientes. Não é
adequadamente estudado se os indivíduos com esclerodermia e FAN negativo
diferem clinicamente daqueles com FAN positivo. Objetivos: Comparar o perfil
clinico e epidemiológico de pacientes com esclerodermia que possuem fan
positivo com os que possuem fan positivo. Metodologia: Estudo retrospectivo
de prontuários de pacientes com esclerodermia do ambulatório do HUEM
atendidos durante os últimos 10 anos. Foram coletados dados epidemiológicos
(idade, sexo, idade ao início da doença, raça) , clínicos (envolvimento do
esôfago, penumonite, miosite, miocardite, Raynaud, cicatriz estelar, úlcera
digital, telangiectasia, calcinose, pericardite, pleurite, hipertensão pulmonar,
manifestação articular, rim) e presença ou não do FAN. Resultados: Foram
estudados 211 pacientes, desses 93% foram FAN positivo, com maior
prevalência do padrão pontilhado. A idade media do diagnóstico foi de 44 anos.
As manifestações clínicas mais frequentes foram o fenômeno de Raynaud
(95%), envolvimento do esôfago (63,4%) e cicatriz estelar ( 53.6%). Pacientes
com envolvimento renal (p: 0,03) e com calcinose (p: 0,02) eram mais FAN
negativos.Mulheres tinham mais FAN positivo ( p=0.04). Conclusão: Existem
diferenças epidemiológicas e clínicas em pacientes com esclerodermia FAN
positivo e negativo. Calcinose e crise renal esclerodermica são mais comuns nos
FAN negativos.Mulheres têm mais FAN positivo.
Palavras chaves: esclerodermia, esclerose sistêmica, fator antinuclear - FAN
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ABSTRACT
Background: Scleroderma (“hard skin”) is a non-contagious autoimmune
disease that causes fibrosis at skin and internal organs. It can be classified into
localized scleroderma or systemic sclerosis. The antinuclear factor (ANA) is
present in 90% of these patients. It is not adequately studied whether individuals
with scleroderma and ANA negative differ clinically from those with positive ANA.
Objectives: Compare the clinical and epidemiological profile of patients with
scleroderma who have a positive fan with those who have a positive fan.
Methods: Retrospective study of medical records of patients with scleroderma
from the HUEM outpatient clinic during the past 10 years. Epidemiological data
(age, sex, age at onset of the disease, race), clinical (esophageal involvement,
penumonitis, myositis, myocarditis, Raynaud, stellar scar, digital ulcer,
telangiectasia, calcinosis, pericarditis, pleuritis, pulmonary hypertension,
articular, kidney) and presence or absence of ANA. Results: 211 patients were
studied, of which 93% were ANA positive, with a prevalence of non-specific
stippling pattern. The average age of diagnosis was 44 years. The most frequent
clinical manifestations were Raynaud's phenomenon (95%), esophageal
involvement (63.4%) and fingertip scars (53.6%). Females had more ANA
positive (p=0.04). Patients with renal involvement (p: 0,03) and calcinosis (p:
0,02) were more ANA negative. Conclusion: There are epidemiological and
clinical differences in scleroderma patients with positive and negative ANA.
Females have more positivity for ANA. Calcinosis and renal involvement are
more common in those ANA negative.
Keywords: scleroderma, systemic sclerosis, antinuclear antibody - ANA
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 ……………………………………………………………………………. 21
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 …………………………………………………………………………… 20
Tabela 2 …………………………………………………………………………… 21
Tabela 3 …………………………………………………………………………… 22
Tabela 4 …………………………………………………………………………… 23
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SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................ 11
2. OBJETIVOS ............................................................................................... 13
2.1 Geral………………………………………………………………….............13
2.2 Específico………………………………………………………...........…….13
3. REVISÃO DE LITERATURA…………………………..............................…..14
4. METODOLOGIA……………………………………………………………........19
4.1 Critérios de inclusão…………………………..............................….........19
4.2 Critérios de excluisão…………………………..............................…........19
4.3 Análise estatística…………………………..............................…............ 19
5. RESULTADOS….…………………………….....………………...... ................20
6. DISCUSSÃO ............................................................................................... 24
7. CONCLUSÃO..............................................................................................28
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………….....…………….29
ANEXOS......................................................................................................34
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1. INTRODUÇÃO
Esclerodermia (“pele dura”) é uma doença autoimune não contagiosa que
causa fibrose na pele e nos órgãos internos. Pode ser classificada em
esclerodermia localizada ou esclerose sistêmica. A localizada afeta uma região
de pele, poupando os demais órgãos, e sendo mais comum em crianças, a
sistêmica, por sua vez, acomete também os sistemas internos do organismo,
sendo quatro vezes mais comum em mulheres do que em homens,
principalmente na 4ª década. (Comissão de Esclerose Sistêmica, 2019).
A esclerose sistêmica (ES) é uma doença inflamatória crônica que está
inserida em um grupo de doenças difusas que afetam o tecido conjuntivo, desta
forma, podem evoluir e afetar qualquer sistema ou tecido do corpo. A sua
patogênese é complexa e engloba um conjunto de manifestações que levam a
uma desregulação do sistema imune causando microangiopatias e
consequentemente um processo de fibrose na pele e nos órgãos internos.
(ZIMMERMANN, 2019). Apesar de ainda não existir publicações sobre a
incidência e prevalência de ES no Brasil, a incidência nos EUA é de 1-5 casos a
cada 1.000 habitantes, porém destaca-se que existe variação epidemiológicas
em função de fatores ambientais e genéticos. (HORIMOTO et al., 2017).
Existem duas formas clínicas da ES, dependendo da extensão do
acometimento, podendo ser dividido em cutânea limitada e difusa. O
acometimento da forma cutânea limitada envolve as extremidades, distalmente
aos cotovelos e joelhos, deixando-as espessadas e endurecidas. Esta, no
entanto, agride os tecidos de forma mais branda do que a cutânea difusa que
pode também afetar proximalmente os braços e coxas, afetando até a pele do
tronco e abdômen. A face, por sua vez, é afetada nos dois tipos. É importante
diferenciá-las, uma vez que a extensão da agressão da pele pode indicar o grau
de acometimento dos órgãos internos. (Comissão de Esclerose Sistêmica,
2019).
Na maioria dos pacientes, a primeira manifestação clínica de ambas as
formas é o Fenômeno de Raynaud, vasoespasmos que podem acabar
danificando pequenos vasos, caracterizada pela alteração de coloração das
extremidades em resposta à variação de temperatura e estresse. O
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comprometimento da forma limitada usualmente se apresenta na forma CREST
(calcinoses, Raynaud, doença Esofagiana, esclerodactilia e telangiectasias) e
está com frequência associada com hipertensão pulmonar, e quando comparada
a difusa, apresenta melhor prognóstico e maior sobrevida. (Ministério da Saúde,
2013). Já pacientes com a forma difusa, podem apresentar fibrose pulmonar,
comprometimento renal e no trato gastrointestinal.
Os critérios para classificar a esclerose sistêmica foi proposta pelo
American College of Reumatology (ACR), com o objetivo de uniformizar a
pesquisa de achados clínicos, permitindo fazer um diagnóstico mais precoce da
doença. Estes critérios foram separados em critério maior (esclerodermia
proximal às articulações metacarpofalangeanas ou metatarsofalangeanas) e os
critérios menores (esclerodactilia, ulcerações de polpa digital, fibrose pulmonar),
sendo necessário 1 maior ou 2 menores para fechar o diagnóstico. E de exames
laboratoriais complementares é feito o FAN (positivo em cerca de 95% dos
pacientes) e os anticorpos específicos como ACA, Scl-70 e anticorpos contra
RNA polimerase I, II e III. (SAMPAIO-BARROS, et al, 2013).
A pesquisa do fator antinuclear (FAN), é um exame que possui uma alta
sensibilidade, o que confere a sua importância no rastreamento de
autoanticorpos associados a doenças autoimunes. Os resultados devem ser
corroborados com a história clínica do paciente devido a sua baixa
especificidade e a possibilidade de positivar em pacientes saudáveis. (SILVA, et
al., 2018).
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2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
- Estudar comparativamente pacientes com esclerodermia que possuem FAN
positivo com os que possuem FAN negativo.
2.2 Objetivos Específicos
- Estudar se existem diferenças epidemiológicas em pacientes com
esclerodermia FAN positivo e negativo.
- Estudar se existem diferenças clinicas em pacientes com esclerodermia FAN
positivo e negativo.
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3. REVISÃO DE LITERATURA
A esclerodermia (ES) é uma doença do tecido conjuntivo causadora de
diversas disfunções no organismo de etiologia desconhecida (LEITE, et al
2013). Tem caráter autoimune e uma apresentação clínica heterogênea com um
curso variável e imprevisível. (HORIMOTO et al., 2017). É caracterizada pelo
espessamento e fibrose da pele, alterações vasculares e pelo acometimento de
órgãos internos. (ALMEIDA et al., 2015). Histologicamente, observa-se uma
alteração na síntese do colágeno, o que gera um aumento de depósito,
culminando em alterações tróficas na pele. (BOUER et al., 2008). Por não existir
um tratamento que atue na patogenia da doença, a conduta terapêutica se
concentra nas manifestações órgãos específicas. (ALMEIDA, 2014).
Por ser uma doença relativamente rara, seus dados epidemiológicos são
difíceis. Sua prevalência parece ser maior na América do Norte e na Austrália
quando comparada ao Japão e Europa. Com uma incidência 1:3 em homens e
mulheres, o sexo feminino é mais prevalente na doença e essa prevalência se
torna ainda maior quando relacionada a pacientes não brancos. (ALMEIDA,
2014). Os fatores de risco se baseiam em etnia, sexo, idade, fatores de risco
ambiental e história familiar. Os negro tem uma maior incidência quando
comparados à idades específicas com pacientes brancos, além de apresentarem
uma doença mais grave e de início mais precoce. A ES pode ocorrer em qualquer
faixa etária, sendo mais comum na quinta década, pacientes mais idosos
apresentam uma forma mais grave. A exposição a sílica e solventes aumentam
as chances do aparecimento da doença. (RANQUE, et. al., 2009).
Três mecanismos fisiopatológicos principais estão envolvidos na doença:
lesão vascular que culmina na liberação de vasoconstritores e hipóxia tecidual,
imunogenicidade levando a produção de anticorpos e disfunção de fibroblastos.
(ZUCKERMAN, et al., 2018). De acordo com Esposito, J, et al., 2016 o
complemento sérico baixo é um marcador sorológico que pode ocasionar a
atividade da doença na ES. Além disso, foi demonstrado que as manifestações
da ES são desencadeadas por uma desestruturação do sistema imune inato e
adaptativo, responsáveis pela ativação e consumo do complemento.
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Na maioria dos casos, encontram-se autoanticorpos contra antígenos
nucleares, os quais se associação as diferentes manifestações clínicas e
ajudam a determinar o prognóstico do paciente. Enquanto os anticorpos
anticenrômero (ACA) estão relacionados a forma mais limitada da pele com pele
protetor contra cardiomiopatias, o autoanticorpo antitopoisomerase 1 (anti-Scl-
70 ou antitopo1) tem relação com formas mais difusas da doença e maior risco
de cardiomiopatias e aumento da gravidade de doença pulmonar intersticial.
(SKARE, et al., 2011)
A esclerodermia é classificada em dois grandes grupos Esclerose
Sistêmica e Esclerose Localizada. (ZANCANARO et al., 2009). O exame da pele
pode ser semelhante ou idêntico nas síndromes localizadas e sistêmicas, o que
as diferencia é a apresentação clínica e o padrão de envolvimento cutâneo.
(CHUNG, et al., 2006).
As principais manifestações clínicas da esclerodermia não se limitam
apenas aos acometimentos cutâneos, podendo afetar demais órgãos e sistemas,
como afecções vasculares, musculoesqueléticas, gastrointestinais, renais,
pulmonares e cardíacas. (LEROY, E., 2001).
Comumente a primeira manifestação clínica é o Fenômeno de Raynaud,
podendo aparecer em mais de 90% dos casos. (SUNDERKOTTER, C. 2006). É
causada por alterações de temperatura ou exposição ao estresse, causando um
vasoespasmo que leva a três fases de mudanças de coloração da pele: palidez,
cianose e eritrema. Normalmente os episódios são dolorosos e podem causar
parestesia e dormência das mãos. Apesar de ser um fenômeno secundário mais
comum na esclerodermia, também pode aparecer em outras doenças
reumatológicas. (SINNATHURAI, P. 2013).
Por se tratar de uma doença rara, o diagnóstico da doença é dificultado.
Exigindo uma anamnese detalhada e um exame físico completo, bem como
exames laboratoriais, para diferenciar de outras doenças autoimunes que podem
ter clínicas semelhantes. (LEITE et al., 2013). No entanto, alguns sinais e
sintomas podem ser identificados precocemente sugerindo uma investigação da
doença, como o fenômeno de Raynaud, refluxo e dores musculoesqueléticas.
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Este diagnóstico precoce pode auxiliar no manejo e atenuar as complicações da
doença. (HUMMERS et al., 2014)
Para orientar o diagnóstico o Colégio Americano de Reumatologia
(American College of Reumatology – ACR) divulgou critérios para classificar a
ES. Fechando o diagnóstico para doença com um critério maior ou no mínimo
dois menores. Nessa classificação, o critério maior é preciso ter esclerose
proximal às articulações metacarpofalangianas ou metatarsofalangianas.
Enquanto o critério menor podendo ser esclerodactilia, úlceras ou microcicatrizes
ou perda de substância da polpa digital, fibrose pulmonar bilateral. (WALKER et
al, 2007).
Todavida, estes critérios não são eficientes para fazer um diagnóstico
precoce ou de sintomas no início do seu aparecimento. Desta forma, foi proposto
outra forma de classificação. Assim, os critérios para diagnosticar precocemente
a ES associando dados como Fenômeno de Raynaud (FR), com a
capilaroscopia periungueal e pesquisa de autoanticorpos. (LEROY et al, 2001).
Dividindo em esclerodermia sistêmica limitada (ESl) e a difusa (ESd). A forma
limitada cursa com acometimento cutâneo restrito às extremidades chegando
até cotovelos e joelhos, de evolução lenta, manifestações viscerais tardias, e que
atualmente é denominada Síndrome de CREST (calcinose, Raynaud, esôfago,
esclerodactilia, telangiectasia). Enquanto a difusa envolve um acometimento
cutâneo generalizado, podendo afetar até o tronco, face e membros, e ocorre de
forma mais rápida e comprometimento visceral precoce. (LEROY et al, 1988).
Por fim, em 2013 um grupo europeu criou critérios para o diagnóstico mais
precoce ainda, visando possibilitar o tratamento da ES na sua fase inicial. No
qual o escore de 9 pontos fecha o diagnóstico para doença, podendo marcar até
19 pontos - Espessamento cutâneo proximal às articulações metacarpo-
falangeanas (9 pontos); Espessamento cutâneo dos dedos: puffy fingers (2
pontos) ou esclerodactilia (4 pontos); Lesões nas pontas dos dedos: úlceras
digitais (2 pontos) ou pitting scar (3 pontos); Telangiectasia (2 pontos);
Capilaroscopia anormal (2 pontos); Hipertensão arterial pulmonar ou doença
intersticial pulmonar (2 pontos); Fenômeno de Raynaud - FRy (3 pontos);
Autoanticorpos associados à ES (3 pontos): anticentrômero ou
antitopoisomerase I ou anti-RNA polimerase III. (HOOGEN et al., 2013)
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Este mesmo grupo europeu definiu três sinais de alarme para a ES, que
quando presente, o paciente deve ser encaminhado ao especialista. Sinal do FR,
espessamento cutâneo dos dedos (puffy fingers) e FAN positivo. Onde cerca de
90% dos pacientes com os três sinais de alarme possuem autoanticorpos
específicos para a doença. (MINIER et al., 2013). A pesquisa do Fator
antinuclear (FAN) é um exame indispensável, uma vez que é muito sensível,
presente em cerca de 95% dos pacientes. Porém, possui baixa especificidade,
uma vez que é positivo para outras doenças autoimunes, do grupo “doenças do
tecido conjuntivo”. (WALKER et al, 2007).
Cerca de 75-95% dos casos é evidenciado a presença de autoanticorpos
contra antígenos nucleares que estão associadas as diferentes formas de
apresentações clínicas da doença. O anticorpo anticentrômero (ACA) é
principalmente relacionado com o tipo ES limitada a pele, pouco associado com
o acometimento de vísceras. O antitopoisomerase 1 (anti-Scl-70 ou antitopo1),
está relacionado à forma mais agressiva da doença, a ES difusa, com afecção
de órgãos como o pulmão, e até causando uma insuficiência cardíaca
relacionada à doença pulmonar. Por sua vez, o anticorpo anti-U1-RNP apesar
de estar presente em outras doenças do tecido conjuntivo, como LES e
polimiosite, na esclerodermia está ligada a um melhor prognóstico da doença e
maior responsividade a corticoides. (SKARE et al, 2011).
Ainda não existe um tratamento que seja capaz de impedir o avanço da doença
ou curá-la. No entanto existem medicamentos capazes de aliviar sintomas
específicos e diminuir a evolução das complicações. O tratamento varia de
acordo com a extensão do acometimento de outros sistemas, se a doença se
encontra ativa, e pode ser controlada como inflamação, ou se já causou danos
irreversíveis como fibrose e necrose. (MATUCCI-CERINIC et al, 2009).
As terapias farmacológicas, em sua maioria, visam reduzir o processo
inflamatório ativo e da ação do colágeno. Os corticoesteroides tópicos podem
ser utilizados para lesões superficiais, os sistêmicos, por sua vez, só são uteis
na fase inflamatória ativa, não reduzindo a esclerose já estabelecida.
(BEDRIKOW, 2008). O principal fármaco utilizado para as manifestações
cutâneas é o metotrexato que se mostrou eficiente no tratamento da fibrose
cutânea em estágios iniciais. (POPE et al, 2001).
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Em relação ao acometimento vascular que pode influenciar no
aparecimento do fenômeno de Raynaud pode ser controlado sem fármacos,
evitando fatores desencadeadores, como estresse, frio, tabagismo e cafeína. No
entanto, o uso de bloqueadores do canal de cálcio pode apresentar benefício
nos ataques isquêmicos. (THOMPSON et al 2001). A sildenafila também é
indicada para FR, sendo mais utilizada para ataques isquêmicos mais graves ou
não responsivos à bloqueadores do canal de cálcio. E as úlceras tendem a
reaparecer ou piorar após a interrupção do medicamento. (BRUECKNER et al,
2010).
A ciclofosfamida pode ser utilizada tanto na forma sistêmica quanto na
cutânea, a fim de reduzir o avanço da doença, e é o medicamento de escolha
para o tratamento da doença pulmonar intersticial. (TASHKIN et al, 2006). Para
a terapêutica renal, é mais utilizado os inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECA), principalmente o captopril. (PENN et al, 2007). Por fim,
para as manifestações gastrointestinais, é indicado os bloqueadores da bomba,
omeprazol, para amenizar as complicações do refluxo gastroesofágico. Pró-
cineticos para problemas da motilidade e dependendo da progressão da doença
pode ser necessário abordagens cirúrgicas. (CARDOSO et al, 2006).
Os autoanticorpos representam marcadores sorológicos para as doenças
autoimunes, sua detecção e quantificação vem se tornando uma importante
ferramenta para diagnóstico e avaliação de conduta para doenças
reumatológicas. (ALMEIDA, et al., 2009). Um dos achados sorológicos na
esclerodermia é o fator antinuclear (FAN), sendo a técnica de
imunofluorescência direta (IFI) em células HEp-2 o teste padrão outro padrão-
outro para a detecção desse auçoanticorpo. (VIANA, et al., 2009).
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4. MATERIAL E MÉTODO
Estudo retrospectivo de análise de prontuários de pacientes com
esclerodermia que frequentaram o ambulatório de reumatologia do HUEM de
janeiro de 2010 a janeiro de 2020.
Critérios de inclusão: Pacientes de ambos os sexos que preenchiam os
critérios classificatórios (9 pontos) do ACR/EULAR para esclerodermia.
Critérios de exclusão: Indivíduos com diagnóstico feito antes dos 16 anos
(forma juvenil) e com prontuários incompletos.
Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa: número 4.255.193
de 02/09/2020 (ANEXO 1)
Dados que foram coletados:
(a) - Epidemiológicos: sexo idade, idade de início da doença, raça e uso do fumo.
(b) - Clínicos: forma de esclerodermia, presença de Raynaud, grau de
envolvimento cutâneo na primeira consulta (medido pelo índice de Rodnam),
envolvimento de esôfago, pneumonite intersticial, miocardite, miosite,
hipertensão pulmonar primária, cicatrizes estelares, perda de dígitos,
telangiectasias, crise renal esclerodérmica.
(c)- Sorológicos; presença de FAN, anti centromero e anti topoisomerase ( SCL-
70).
Analise estatística:
Os dados foram coletados de pronturários em tabelas de frequência e
contingencia. Dados nominais foram comparados pelos testes de Fisher e qui
quadrado. Dados numéricos foram comparados pelos testes de Mann Whitney e
t não pareado. Significancia a ser adotada de 5%.
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5. RESULTADOS
5.1 DESCRIÇÃODA AMOSTRA ESTUDADA:
Foram revisados os prontuários de 211 pacientes do ambulatório de
reumatologia do HUEM vistos nos últimos 15 anos. Na tabela 1 estão as
principais características clínica e epidemiológicas.
TABELA 1- DESCRIÇÃO DA AMOSTRA ESTUDADA: 211 PACIENTES COM ESCLERODERMIA.
Sexo 190 H / 21 M
Limitada 119/211
Difusa 58/211
Overlap 25/211
Sine esclero 8/211
Idade ao dx 16 a 74 Mediana de 44 ( 34-53)
Raça 119/177 58/177
Medsger 0-16 Mediana de 5 ( 3-7)
Rodnam M 0-48- Mediana de 10 (3-19)
Envolvimento de esôfago 123/194 (63.4%)
Pneumonite 99/197 (50.2%)
Miosite 19/200 (9,5%)
Miocardite 9/196 (4,5%)
Raynaud 194/204 (95,0%)
Cicatriz estelar 104/194 (53.6%)
Ulcera digital 22/178 (12.3%)
Telangiectasia 79/187 (42.2%)
Calcinose 26/182 (14.2%)
Pericardite 11/197 (5.5%)
Pleurite 13/192 (6.7%)
Hipertensão pulmonar 27/177 (15.2%)
Manifestação articular 69/185 (37.2%)
Rim 5/186(2.6%)
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A figura 1 mostra a positividade do FAN e a tabela 2, o padrão deste
autoanticorpo nesta amostra.
Figura 1- Prevalência de FAN positivo na amostra de 211 pacientes com
esclerodermia.
Fonte: as autoras, 2020.
TABELA 2- PADRÕES DO FAN NA AMOSTRA ESTUDADA.
Pontilhado não especificado 55/196
Pontilhado fino 23/196
Pontilhado grosso 8/196
Centromerico 53/196
Nucleolar 34/196
Homogeneo 17/196
Pontilhado Fino denso 3/196
Citoplasmático 3/196
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5.2- Comparação de pacientes de esclerodermia FAN positivos com FAN
negativos.
A comparação de pacientes FAN positivos com FAN negativos assim
como dos valores de gravidade de doença e de envolvimento cutâneo estão na
Tabela 3. Nela observa-se que mulheres são mais FAN positivo.
TABELA 3; COMPARAÇÃO DOS DADOS EPIDEMIOLÓGICOS, INDICE DE GRAVIDADE (MEDSGER) E DE ENVOLVIMENTO CUTÂNEO (RODNAM M)
ENTRE PACIENTES COM E SEM FAN
FAN positivo
N=196 FAN negativo
N= 15 P
Sexo 179 M/17H 11M/4H 0.04 fisher
Subtipo de Esclerodermia
Limitada 110/196 9/15 0,32
Difusa 52/196 6/15 0,32
Overlap 25/196 0 0,32
Sine esclero 8/196 0 0,32
Idade ao dx 16 a 74
Mediana de 44 (33-52.2)
17 a 67 Mediana de 44
(36,2-56,2) 0,65
Raça 110/167=euros
57/167 afros 9/10= euros 1/10=afro
0.16
Medsger 0-16
Mediana de 5 (3-7)
2-12 Mediana de 4
( 2-5) 0.40
Rodnam m 0-48
Mediana de 10 (3-19)
0-36 Mediana de 9
(6-20,5) 0,63
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A comparação entre achados clínicos na amostra com e sem FAN está
na TABELA 4. Nesta tabela é possível ver que pacientes com envolvimento renal
e com calcinose eram mais FAN negativos.
TABELA 4- COMAPRAÇÃODOS DADOS CLÍNICOS ENTRE PACIENTES DE ESCLERODERMIA COM E SEM FAN POSITIVO.
FAN positivo
N=196 FAN negativo
N= 15 P
Envolvimento de esôfago
116/181 7/13 0.45
Pneumonite 91/183 8/14 0.59
Miosite 18/186 1/14 1.0
Miocardite 7/181 2/15 0.14
Raynaud 179/189 15/15 1.0
Cicatriz estelar 98/180 6/14 0.40
Ulcera digital 21/166 1/12 1.0
Telangiectasia 72/174 7/13 0.38
Calcinose 21/169 5/13 0.02
Pericardite 11/182 0/15 1.0
Pleurite 13/177 0/15 0.60
Hipertensão pulmonar
27/167 0/10 0.36
Manifestação articular
61/171 8/14 0.11
Rim 3/174 2/12 0.03
24
6. DISCUSSÃO
Dos pacientes analisados, houve uma predominância do sexo feminino
com FAN positivo. O subtipo de esclerodermia mais comum foi o limitado. O
fenômeno de Raynaud foi a manifestação clínica mais observada, seguida pelo
envolvimento do esôfago e cicatriz estrelar.
Está é uma amostra que reflete bem o padrão epidemiológico e clínico
da esclerodermia. Em um estudo realizado por Gabrielli, et al (2009) a incidência
entre mulheres e homens varia de 3:1 a 14:1, o que corrobora o predomínio da
doença em mulheres. Em Ranque, et. al. (2009) a ES mostrou uma prevalência
estimada entre 3 a 24 por 100.000 habitantes. O estudo concluiu ainda que a
fibrose pulmonar e a hipertensão arterial são as principais causas de morte na
ES.
Em artigo publicado por Katsumoto, et al. (2011) o fenômeno de Raynaud
é geralmente a manifestação mais precoce da ES, podendo ainda ser simultâneo
outras manifestações clínicas que caracterizam a esclerodermia. Além disso, a
doença microvascular caracterizada pelas telangiectasias também é detectada
em muitos pacientes. Segundo Chung, et al. (2006), a pele é o sistema mais
comumente afetado, seguido pelos órgãos do trato gastrointestinal (TGI), com
uma prevalência de 75% a 90% de todos os pacientes. Do acometimento do TGI,
a disfunção esofágica é a mais comum, presente em quase 80% dos pacientes.
No trabalho de Salazar et al (2015) foram comparados as características
demográficas e clínicas de 3249 pacientes com ES em relação ao FAN. Neste
estudo, apesar da doença ser mais comum no sexo feminino, pacientes com
FAN negativo existe uma maior frequência no sexo masculino. Já em relação ao
tipo, diferente do presente trabalho, a forma clínica mais comum em pacientes
FAN negativo foi a ES difusa, porém aqueles pacietnes tinham uma fibrose mais
branda, com menor gravidade sistêmica.
Segundo a pesquisa de Liberati et al (2010), dos 54 pacientes analisados,
92,5% (50/54) eram FAN positivos com uma predominância feminina. Alem
disso, de acordo com Hassan (2015), a positividade do FAN está relacionada
com a gravidade da doença. Em Ranque et al (2009), em um estudo com
gêmeos monozigóticos e dizigóticos, a positividade de FAN foi de 100% em
25
monozigóticos e de 64% em dizigóticos, nenhum dos portadores saudáveis com
FAN positivo apresentaram anticorpos específicos para esclerodermia (ACA e
anti-Scl-70). Isto mostra que, a positividade do FAN neste contexto pode ter uma
influência genética. A esclerodermia tem sido descrita em associação com
diversos genes, como os do complexo antígeno leucocitário humano (HLA), bem
como genes não HLA como TNFAIP3, CD247, IRF5, STAT4 e PTPN22. No
trabalho de Mayes et al. (2007) foi estudado a associaçao do gene Fli-1 (friend
leukaemia integration 1) que é um fator de transcrição relacionado com as
células do sistema imunes, fibroblasto e células endoteliais que regulam o
colágeno e a angiogênese.
Com relação as manifestações grastrointestinais, Almeida et al (2015)
concluiu que há uma relação inversa entre pacientes com sintomas de diarreia e
fibrose pulmonar. A presença de anticorpos ACA ou anti-Scl-70 foi menor
quando comparados com a positividade do FAN. Já quando comparado, os
pacientes com FAN negativo possuem com maior frequência refluxo
grastroesofágico do que os FAN positivo. (SALAZAR et al.. 2015), o que foi
diferente dos dados do presente estudo. Isto talvez se deva à maneira pela qual
foi feita a pesquisa do envolvimento esofágico. Nos pacientes do presente
estudo ela foi pesquisada através de verificação de dismotilidade da musculatura
lisa ao RX contrastado de esofago não tendo sido feita a manometria esofágica
que é um exame mais fidedigno. Isso pode explicar as diferenças encontradas.
Já em relação ao envolvimento na função renal, a principal e mais grave
é a crise renal da esclerodermia (SRC – Scleroderma Renal Crisis). É
caracterizada por um início agudo de hipertensão arterial grave, causando
lesões renais com espessamento da camada íntima e proliferação de artérias
intralobulares e arqueadas. (STEEN, 2014). A crise renal de esclerodermia tem
um prognóstico pouco favorável. É uma complicação da ES que leva a
insuficiência renal e possui alta mortalidade, apesar de atualmente ter caído a
taxa de mortalidade com uso de inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECA). (PENN et al., 2013).
Assim como este trabalho, para Salazar et al (2015) existe maior taxa de
crises renais e acometimento do rim em pacientes com FAN negativo. O fato de
a crise renal ser mais comum nos indivíduos FAN negativos é um dado de
26
bastante utilidade clínica por causa do prognostico grave desta manifestação.
Assim, no paciente esclerodérmico que não apresente o FAN, o atendimento à
ocorrência desta complicação deve ser feito mais de perto visando um
diagnóstico precoce o que influi no prognóstico do paciente. Isso pode se feito
de maneira simples com medidas periódicas de pressão arterial – que é um teste
simples e de fácil acesso, já que a hipertensão é um dos sinais mais precoces
no aparecimento da crise renal.
A pesquisa de Toebe et al (2011), relacionou o desempenho funcional das
mãos em pacientes com esclerodermia com o perfil de autoanticorpos. Dos 46
pacientes estudados, 41 possuíam FAN positivo. O estudo concluiu que a
alteração na função da mão piora a qualidade de vida dos pacientes. Se
comparando, assim como este presente trabalho, os FAN negativos possuem
menor presença de úlcera digital que os positivo. No estudo de Salazar et al
(2015) cerca de 39% dos pacientes eram FAN negativo, enquanto os FAN
positivos eram 56%. Neste estudo, cerca de 12% são FAN positivo para 8%
negativos.
No estudo de Paixão et al (2007), ao comparar 65 pacientes com
diagnóstico de esclerodermia, observou-se que 38,5% foram classificados como
da raça mulata, seguidos por 33,8% da raça negra e 27,7%, branca. Desses
pacientes, 42 apresentaram gama-glutamiltransferase (gama-GT) alterada, e em
84% deles o FAN foi positivo, concluindo uma positividade para FAN muito maior
em pacientes com alterações das enzimas hepáticas. Já pacientes com FAN
negativo, há maior frequência em caucasianos, seguido de mulatos e hispânicos.
(SALAZAR et al.. 2015). Em nossa amostra não foi possivel obter diferenças na
positividade do FAN quanto ao perfil etnico. Isso talvez se deva ao fato de termos
estudado uma população brasileira que é notoria pela sua miscigenação racial
onde a cor da pele não refelte necessáriamente o perfil genetico à ela associado.
A calcinose é uma complicação da ES, é um depósio de calcio insolúvel
na pele e nos tecidosadjacentes, podendo ser dolorosa e muito debilitante, com
possível resultado de incapacidade funcional. (CASTRO, et al. 2007). Sua
patogênese ainda não é completamente elucidada, porém existem evidências
de ser causada por um processo inflamatório crônico com quadro de hipóxia,
trauma contínuo e uma desregulação das proteínas da matriz óssea. Esta
27
complicação se apresenta mais comumente como nódulos subcutâneos em
locais que sofrem maior atrito como as mãoes, dedos, joelhos, cotovelos e
tuberosidade isquiática. Apesar destes nódulos normalmente serem palpáveis,
exames de imagem podem auxiliar no diagnóstico, as calcificações podem ser
visualizadas em radiografias e imagens de ultrassom. (VALENZUELA et al.,
2018).
Não há um consenso sobre o tratamento, dentre as drogas utilizadas
destacam-se a hidroxicloroquina, imunoglobulina endovenosa e ciclosporina
(CASTRO, et al. 2007). De acordo Castro, et al. (2014), a calcinose é uma
complicação comum em doenças reumáticas e quando relacionadas a ES, estão
mais presentes na esclerodermia localizada. O estudo ainda enfatiza a escassez
de conhecimento sobre a sua fisiopatologia e reitera a inexistência de um
tratamento comprovadamente eficaz. Medidas gerais podem ser tomadas para
amenizar os sintomas, como evitar estresse, trauma, exposição ao frio e
aumentar o fluxo sanguíneo das extremidades. (VALENZUELA et al., 2018).
Este trabalho tem algumas limitações: uma delas é o seu aspecto
retrospectivo. Assim sendo a pesquisa do FAN pode não ter sido feita de maneira
homogênea- ou seja utilizando um único teste- o que permitiria uma comparação
mais fidedigna, já que a positividade deste teste foi baseada apenas em
anotações no prontuário. Mais estudos, homogeneizando-se a pesquisa do FAN
devem ser feitos para complementar as presentes observações.
28
7. CONCLUSÃO
A prevalência de FAN positivo em esclerodermia é de 93%. Existem
diferenças clínicas em pacientes com esclerodermia FAN positivo e negativo
sendo que calcinose e crise renal esclerodermica são mais comuns nos FAN
negativos.
29
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ANEXO 1 – PARECER SUBSTANCIADO DO CEP
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