COMO INDUZIR A OVULAÇÃO

Paulo Gallo de Sá

Prof. Assistente de Ginecologia da UERJ

INDICAÇÕES

• Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome.

• I.S.C.A.

• Técnicas de Reprodução Assistida: - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

DROGAS PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA

• Drogas indutoras do crescimento folicular: - Citrato de Clomifeno. - Gonadotrofinas. - Inibidores da aromatase. - GnRH pulsátil.

• Drogas complementares: - Metformina. - Agonistas Dopaminérgicos (Cabergolina e Bromocriptina).

DROGAS PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA

• Drogas inibidoras do pico de LH: - Análogos (agonistas e antagonistas) do GnRH.• Drogas indutoras do gatilho ovulatório: - hCG. - Agonistas do GnRH ( em ciclos usando

antagonistas). - LH recombinante ( em fase experimental).• Drogas para suporte da fase lútea: - Progesterona Natural. - hCG.

CITRATO DE CLOMIFENOCONSIDERAÇÕES

• Sintetizado em 1956.• Usado como indutor de ovulação desde 1965.• É um S.E.R.M., um análogo do estrogênio.• Mecanismo de ação: - Liga-se aos receptores estrogênicos do hipotálamo e da

hipófise, agindo como um antagonista competitivo do estrogênio.

- Efeito biológico acentuadamente fraco e ligação prolongada aos receptores estrogênicos.

- Conseqüência: Redução significativa do mecanismo de feedback negativo, acarretando a liberação do GnRH hipotalâmico.

CITRATO DE CLOMIFENOINDICAÇÕES

• Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome.

• I.S.C.A.

• Técnicas de Reprodução Assistida (em geral, associado à gonadotropina):

- Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

CITRATO DE CLOMIFENOMODO DE USAR

• Dose: - 50 a 250 mg/dia, durante 5 dias. - Iniciar entre o 2º e o 5º dias do ciclo. - Iniciar com a dose mínima e aumentar

mensalmente. Quando conseguir a ovulação, manter a dose por 6 meses.

- A ovulação ocorre de 5 a 12 dias após o último comprimido.

CITRATO DE CLOMIFENO

• VANTAGENS: - Comodidade posológica. - Menor custo.• DESVANTAGENS: - Efeito deletério sobre o muco cervical e

endométrio. - Inibição da produção de progesterona

pelas células da granulosa.

CITRATO DE CLOMIFENORESULTADOS

• 70 A 80% de ovulação.

• 40% de gestação.

• 10% de gravidez múltipla (na maioria, gemelar).

• A grande maioria (90%) das gestações ocorrem dentro dos 6 primeiros meses.

GONADOTROFINASINDICAÇÕES

• Indução da ovulação, nos casos de falha do citrato de clomifeno (ISCA ou anovulação).

• Técnicas de Reprodução Assistida:

- Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ).

- Alta Complexidade ( F.I.V. ).

GONADOTROFINASCONSIDERAÇÕES

• São glicoproteínas sintetizadas e excretadas pela hipófise, desempenhando papel fundamental na regulação do ciclo ovariano.

• Sofrem degradação enzimática no trato gastro-intestinal.

• Em 1949, foi purificada em urina de mulheres menopausadas.

• Na década de 1990, foram desenvolvidas as gonadotrofinas urinárias altamente purificadas.

• Na década atual, foram desenvolvidas as gonadotrofinas recombinantes.

GONADOTROFINASMODO DE USAR

• INDUÇÃO DE OVULAÇÃO, C.P. E I.I.U.: - Baixas doses (37,5 a 75 UI/dia). - Iniciar no 3º Dia do ciclo. - Podemos optar por associar ao citrato de clomifeno (2º ao 6º

dias) e utilizar apenas 3 doses (3º, 5º e 7º dias do ciclo). - Não requer o uso de análogos do GnRH. - Em caso de C. P. ou I.I.U., efetua-se o controle ovulatório

através de USG-TV seriada e associa-se hCG (5.000 a 10.000 UI), quando o(s) folículos alcançam 17 a 20 mm de diâmetro médio.

- Requer suporte de fase lútea.

GONADOTROFINASMODO DE USAR

• FERTILIZAÇÃO IN VITRO: - Dose altas (entre 150 e 300 UI/dia) - Protocolos variados (Step up, Step down). - Dose inicial depende de diversos fatores: - Idade da paciente. - Reserva ovariana. - Requer uso de análogos do GnRH, hCG (dose de 10.000

UI, quando 3 folículos atingirem 17 mm) e de suporte para a fase lútea.

- Necessita de controle ovulatório através de USG-TV seriada e de dosagem de estradiol plasmático.

GONADOTROFINASCOMPLICAÇÕES

• Síndrome de hiperestímulo ovariano.

• Rotura de cisto ovariano.

• Torção do pedículo ovariano.

GONADOTROFINAS

• VANTAGENS: - Eficácia. - Ausência de efeito deletério sobre o muco e

endométrio.

• DESVANTAGENS: - Alto custo. - Complexidade posológica. - Riscos inerentes.

INIBIDORES DA AROMATASECONSIDERAÇÕES

• Sintetizados nesta década para tratamento de mulheres menopausadas com câncer de mama.

• Inibem o complexo enzimático da aromatase, bloqueando a conversão ovariana dos androgênios para estrogênio. A redução dos níveis plasmáticos de estrogênio, acarreta a liberação de GnRH hipotalâmico, com aumento dos níveis de gonadotrofinas.

• Possui uma meia-vida curta.• A droga mais conhecida deste grupo é o letrozole.

INIBIDORES DA AROMATASEINDICAÇÕES

• Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome.

• I.S.C.A.

• Técnicas de Reprodução Assistida (em geral, associado à gonadotropina):

- Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

INIBIDORES DA AROMATASEMODO DE USAR

• Dose: - 2,5 a 5,0 mg/dia, durante 5 dias.

- Iniciar entre o 2º e o 5º dias do ciclo.

- Iniciar com a dose mínima e aumentar se necessário. Quando conseguir a ovulação, manter a dose por 6 meses.

INIBIDORES DA AROMATASE

• VANTAGENS: - Rápida eliminação. - Não atua sobre os receptores estrogênicos,não

acarretando efeito deletério nos tecidos-alvo. - Comodidade posológica.

DESVANTAGENS: - Alto custo. - Experiência relativamente curta.

GnRH PULSÁTILCONSIDERAÇÕES

• É um método seguro e eficaz.• O padrão de secreção gonadotrófica é muito

semelhante ao do ciclo espontâneo.• A hipófise mantém a capacidade de

modificar a liberação de gonadotrofinas, em função dos estímulos de feedback.

• Não requer hCG, evitando a síndrome de hiperestímulo.

GnRH PULSÁTILCONSIDERAÇÕES

• É muito útil nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico.

• Doses de 2,5 a 20,0 mcg, a cada 90 minutos.

• Desvantagens:

- Alto custo.

- Dificuldade posológica.

- Maior complexidade.

METFORMINACONSIDERAÇÕES

• É útil nas pacientes anovulatórias, em particular nos casos de SOMP.

• Estas pacientes, geralmente, apresentam resistência aumentada à insulina, acarretando aumento dos níveis plasmáticos de insulina e conseqüente redução dos níveis sanguíneos de SHBG e de IGF-1, a nível hepático.

• Como conseqüência, ocorre o aumento da produção de androgênio na teca ovariana (por estímulo direto da insulina nos receptores IGF-1) e aumento dos androgênios circulantes (pela redução dos níveis plasmático de SHBG), interferindo na folicogênese e esteroidogênese ovariana.

METFORMINACONSIDERAÇÕES

• A metformina pode ser útil isoladamente ou potencializando o efeito das drogas indutoras da ovulação.

• A metformina reduz, ainda a incidência de abortamento de 1º trimestre, nas pacientes portadoras de SOMP.

• Dose: 1.000 a 2.000 mg/dia.

ORAL ANTI-OESTROGENS AND MEDICAL ADJUNCTS FOR SUBFERTILITY ASSOCIATED WITH ANOVULATION

Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquar C, Hughes E – Cochrane Review – 2007(20 Estudos foram incluídos)

RESULTADOS• Clomifeno foi considerado eficaz para induzir a ovulação e aumentar

a taxa de gravidez (fixed OR 5.8, 95% CI 1.6 to 21.5; NNT 5.9, 95% CI 3.6 to 16.7).

• Não foram evidenciadas diferenças entre o CC e o Tamoxifeno (fixed OR

1.0, 95% CI 0.5 to 2.1).

• A associação de CC e Tamoxifeno não evidenciou aumento da taxa de gravidez (fixed OR 3.3, 95% CI 0.1 to 91.6).

• O uso dos inibidores da aromatase mostrou-se eficaz para induzir a ovulação e aumentar a taxa de gravidez, não sendo evidenciada diferença entre o Letrosole e o Anastrozole (fixed OR 1.9, 95% CI 0.4 to 8.9).

• A associação de Cetoconazol (fixed OR 2.4, 95% CI 0.9 to 6.4) ou Bromocriptina (fixed OR 1.0, 95% CI 0.3 to 3.0) não aumentaram a taxa de gravidez.

• A associação de Dexametasona (fixed OR 11.3, 95% CI 5.3 to 24.0; NNT 2.7, 95% CI 2.1 to 3.6)

ou o pré-tratamento com ACO (fixed OR 27.2, 95% CI 3.1 to 235.0; NNT 2.0, 95% CI 1.4 to 3.4)

resultaram em um aumento significativo na taxa de gravidez, nas pacientes com níveis elevados de androgênios.

ORAL ANTI-OESTROGENS AND MEDICAL ADJUNCTS FOR SUBFERTILITY ASSOCIATED WITH ANOVULATION

Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquar C, Hughes E – Cochrane Review – 2007(20 Estudos foram incluídos)

CONCLUSÃO DOS REVISORES• O tratamento de primeira linha continua sendo o CC.• Não existem evidências de diferença entre o CC e o Tamoxifeno.• A associação do CC com dexametasona (2,0 mg/dia do 5º ao 14º

dias do ciclo) ou o pré-tratamento com ACO parecem ser promissores, nas pacientes com hiperandrogenismo.

• A literatura mostrou-se insuficiente para avaliar o efeito destas drogas no resultado de algumas complicações, como a taxa de abortamento.

• Estudos randomizados e controlados de alta qualidade e com grande n de pacientes são necessários para uma avaliação mais adequada da associação de outras drogas ao CC, bem como da eficácia de novas drogas, como os inibidores da aromatase.

CONCLUSÃO

• Atualmente, dispomos de um arsenal de drogas razoável para indução da ovulação.

• A escolha e os protocolos dependerão da indicação e das características individuais de cada paciente.

• Os resultados e complicações estão relacionados com o conhecimento e a experiência do profissional que estiver utilizando estas drogas.

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