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Câncer colorretal: qual o melhoresquema de quimioterapia de 2ª linha em maus respondedores?

Juliana Florinda M. Rêgo Md PhD

Freddie Bray et al. CA CANCER J CLIN 2018;68:394–424

10,2% do total de casos novos

2ª causa de óbito por câncer no mundo

883.200 óbitos/ano – 2.480 óbitos/dia

Freddie Bray et al. CA CANCER J CLIN 2018;68:394–424

RAS mutado*50%

Doublet +/- Bev

FOLFOXIRI +/- Bev

5FU/LV/Cape +/- Bev

BRAF mutado8-10%

FOLFOXIRI +/- Bev

RAS wt, BRAF wt40%

Doublet +/- Bev Doublet + Anti-EGFR

Cólon D Cólon E

FOLFOXIRI +/- Bev

5FU/LV/Cape +/- Bev

Doublet +/- Bev (em casos selecionados)

Doublet +/- Bev

Terapia de primeira linha preferencial

O que fazer após falha a 1ª linha?

Tratamento Previo

Volume Tumoral

Lateralidade

Status RAS/BRAF

Idade

Comorbidades

Expectativas

Toxicidade

O que fazer após falha a 1ª linha?

Bevacizumabe

Troca QT + Mantém Bevacizumabe

Troca QT + Troca Antiangiogênico

Troca QT + associa Anti-EGFR (RAS selvagem)

Troca QT + associa Anti-angiogênicoAnti-EGFR

QT + bevacizumabe após falha de QT + bevacizumabe

Lancet Oncol. 2012;14(1):29-37

Trocar QT + manter Beva Trocar QT + placebo

N = 820

End-point primário: sobrevida global

End-points secundários: SLP, taxa de resposta


Lancet Oncol. 2012;14(1):29-37

SG mediana: 9,8 versus 11,2 meses

p=0,0211

SLP mediana: 4,1 versus 5,7 meses

p<0,0001


Lancet Oncol. 2012;14(1):29-37

Aumento de Fatores Pro-Angiogenicos Sericoscom Uso de Bevacizumabe + Irinotecano

Aumento de VEGF-A

Hayashi H et al, Oncotarget 2014

Elevação de PIGF

Kopetz S et al, J Clin Oncol 28:453-459

Agentes Antiangiogênicos: Diferentes Mecanismos de Ação e Diferentes Alvos

Thurston G, et al. Br J Cancer 2008; 99:1204-9. 2. Brave SR, et al. Angiogenesis 2010; 13:337–347. Figura adaptada de Fakih M, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013; 13:427-438.

VEGFR-2

PP

PP

VEGF-BVEGF-APIGF

Fatores Linfangiogênicos

VEGF-DVEGF-C

RegorafenibeMKI Oral

Bevacizumabe(Mab Anti-VEGF-A)

Aflibercept(Proteína de fusão/

VEGF Trap)

RamucirumabeMAb Anti-VEGFR-2

A antiangiogênese é multifatorial

Mecanismo de resistência se dá por novas vias de angiogênese

Nenhum marcador preditivo validado para a angiogênese

FOLFIRI + Ramucirumabe após falha de FOLFOX + bevacizumabe

Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508

N = 1072

FOLFIRI + Ramucirumabe FOLFIRI + Placebo

17% dos pacientes receberam menos de 3 meses de QT + bevacizumabe em 1ª linha (“mau respondedor”)


Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508

SG mediana: 13,3 versus 11,7 meses

p=0,0219

SLP mediana: 5,7 versus 4,5 meses

P<0,0005

Taxa de resposta: 13,4% versus 12,5%

p=0,63


Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508Annals of Oncology 27: 2082–2090, 2016

Sobrevida Global

Sobrevida Livre de Progressão

Benefício independente do “TTP from 1st line”


Annals of Oncology 27: 2082–2090, 2016

Sobrevida Global

14,3 vs 12,5m 10,4 vs 8m

TTP ≥ 6m TTP < 6m

Sobrevida Livre de Progressão

5,8 vs 5,5m 5,2 vs 2,9m

TTP ≥ 6m TTP < 6m

Fator prognóstico para segunda linha, não um fator

preditivo de resposta

Biomarcadores para escolha de anti-angiogênicos?Análise exploratória RAISE Trial

SG mediana – VEGF-D High: 13,9 versus 11,5 meses

p=0,0022

SG mediana – VEGF-D Low: 12,6 versus 13,1 meses

p=0,03

Annals of Oncology 29: 602–609, 2018

“VEGF-D High” parece favorecer ramucirumabe

Biomarcadores para escolha de anti-angiogênicos?Análise exploratória AGITG MAX e CALGB Trials

British Journal of Cancer (2015) 113, 37–45 J Clin Oncol 2016; 34(Suppl): Abstr 3597.

“VEGF-D Low” parece favorecer bevacizumabe

FOLFIRI + Aflibercept após falha de FOLFOX com ou sem bevacizumabe

J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-3506

N = 1401

FOLFIRI + PlaceboFOLFIRI + Aflibercept

30% dos pacientes receberam bevacizumabe em 1ª linha


J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-3506

SG 13,5 vs 12,06m (p=0,0032)

SLP 6,9 vs 4,67m (p=0<0,0001)

FOLFIRI + Aflibercept após falha de FOLFOX com ou sem bevacizumabeAnálise exploratória

J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 592)

Niveis de VEGFA e PIGF elevados em pacientes tratados previamente com Bevacizumabe

Hipotese: Microambiente naofavoravel a bevacizumabe na segunda Linha? Precisa comprovacao


J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-3506

Benefício independente do uso prévio de Bevacizumabe ou não

Estudo RegimeBeva na 1a linha

SLP (meses)

HRp

SG(meses)

HRp

TR

TML1 QuimioQuimio + Bevacizumabe

100%4.15.7

0.68<0.001

9.811.2

0.81 0.0062

3%5%

VELOUR2 FOLFIRIFOLFIRI + Aflibercept

30%4.76.9

0.76<0.001

12.113.5

0.82 0.0032

11.2%19.8%

RAISE3 FOLFIRIFOLFIRI +Ramucirumabe

100%4.55.7

0.79 0.0005

11.713.3

0.840.021

12.5%13.4%

E32004 FOLFOXFOLFOX + Bevacizumabe

0%4.77.3

0.79 0.0005

10.812.9

0.840.021

8.6%22.7%

Anti-angiogênicos em 2a linha

1- Bennouna J et al Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.2- Van Cutsem et al J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.13:749-59.3- Tabanero J et al Lancet Oncol 2015 May;16(5):499-508.4 - J Clin Oncol. 2007 Apr 20; 25(12):1539-44

1.4m

1.4m

1.6m

2.1m

Estudo RegimeBeva 1a

linhaSLP

(meses)HRp

SG(meses)

HRp

TR

Petters et al.1 (FASE III)

FOLFIRI

FOLFIRI + Panitumumabe20%

3.9

5.9

0.730.004

12.5

14.5

0.850.12

10%

35%

SPIRITT2

(FASE II)

FOLFIRI + Bevacizumabe


9.2

7.7

1.010.97

21.4

18

1.06 0.75

19%

32%

WJOG610G3

(FASE II)



5.9

6.0

1.14(CI 0.78-1.66)

13.4

16.2

1.16 (CI 0.76-1.7)

5.7%

46.2%

PRODIGE-184 (FASE II)

Quimio + Bevacizumabe

Quimio + Cetuximabe100%

7.1

5.6

0.71 0.06

15.8

10.4

0.690.08

24.6%

31.8%

Anti-EGFR em 2a linha

1- J Clin Oncol. 2010 Nov 1; 28(31):4706-132 - Clin Colorectal Cancer. 2015 Jun;14(2):72-803- Cancer Sci 107 (2016) 1843–1850 4- JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90.


Cancer Sci 107 (2016) 1843–1850

N = 117


SG 22,4 vs 13,4m

SG 10,7 vs 13,7m

P (for interaction):0.014

FOLFIRI + Panitumumabe


JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90

N = 132

FOLFIRI/FOLFOX+ Bevacizumabe

1ª linha: FOLFOX/ FOLFIRI + Bevacizumabe (60% receberam por menos de 9 meses)

Selecionados pacientes KRAS selvagem – analisadas posteriormente mutações NRAS (N = 81) e BRAF (N = 73)

FOLFIRI/FOLFOX+ Cetuximabe


JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90

SLP 7,8 vs 5,6mP=0.08

SG 21 vs 10,7mP=0.32

SLP 8,2 vs 5,7mP=0.10

SG 21,1 vs 12,6mP=0.37


Sem bevacizumabe prévio:

Aumento de sobrevida livre de progressão sem aumento de sobrevida global

Bevacizumabe prévio:

Apenas estudos de fase II

Sem diferença significativa na SG e SLP entre Bevacizumabe vs Anti-EGFR

Anti-EGFR com maior taxa de resposta

Análises exploratórias com tendência a pior resultado desta sequência em relação a anti-EGFR seguido de Bevacizumabe (PRIME, PEAK, FIRE-3, SPIRITT trials)

Não avaliada lateralidade

Inibidor de BRAF em 2a linha

ESMO GI, 2019

66% dos pacientes estavam em 2ª linha

SG 9.0 vs 5.4mP=0<0.0001

SG 8.4 vs 5.4mP=0<0.0003

N = 50

Drilon A et al. N Engl J Med 2018;378:731-9

49% estavam em 1ª ou 2ª linha

Fusão TRK

71% colorretais

RP = 40%

Le DT et al. N Engl J Med 2015;372:2509-20

RP + DE = 90%

PFS = NR

OS = NR

MSI-High

Como escolher a 2a linha de tratamento?

RAS Mutado:

FOLFIRI/FOLFOX + bevacizumabe

FOLFIRI + aflibercept

FOLFIRI + ramucirumabe

Não temos dados suficientes para definir qual melhor anti-angiogênico para segunda linha

Pacientes com progressão a 1ª linha < 3 meses foram excluídos do estudo do bevacizumabe (TML)

Futuro: dosagem de biomarcadores (VEGF-D?) podem auxiliar na escolha

Avaliar perfil de toxicidade


RAS selvagem:

Se começou com anti-EGFR:

FOLFIRI/FOLFOX + bevacizumabe ou FOLFIRI + aflibercept ou FOLFIRI + ramucirumabe

Se começou com bevacizumabe:

As acima ou

FOLFOX/FOLFIRI + Panitumumabe/Cetuximabe

Apesar de não haver dados em 2ª linha, atenção para lateralidade

Avaliar necessidade de taxa de resposta


BRAF Mutado:

Evitar anti-EGFR

Considerar inibição do BRAF – estudo Beacon

MSI

Considerar imunoterapia

Pesquisa de outras mutações alvo deve ser considerada (ex: Ntrk)

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Obrigada!

[email protected]@drajulianaflorinda

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