clin. psiquiátrica (p03 c40)

40Andr Russowsky Brunoni

Pedro ShiozawaMarcel Simis

Neuromodulao por estimulao magntica transcraniana (EMT) e por estimulao transcraniana por corrente contnua (ETCC)

Introduo e defInIes

A neuromodulao no invasiva engloba uma variedade de tra-tamentos que possuem em comum trs aspectos: 1) so tcnicas focais de estimulao de reas do sistema nervoso central (SNC); 2) utilizam eletricidade (correntes eltricas) para estimular es-sas reas de maneira no invasiva; 3) possuem finalidade tera-putica, ou seja, o tratamento dos transtornos neuropsiquitri-cos, em monoterapia ou em terapia adjuvante com frmacos ou outras intervenes.

Neste captulo, so discutidas duas das principais tcnicas de neuromodulao no invasiva: a estimulao magntica trans-craniana repetitiva (EMTr) e a estimulao transcraniana por corrente contnua (ETCC). A EMTr , atualmente, aprovada pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) e pelo Conse-lho Federal de Medicina para uso em transtornos depressivos, alucinaes auditivas refratrias e planejamento neurocirrgi-co. A ETCC ainda carece de aprovao da Anvisa, sendo usada, no presente momento, exclusivamente em pesquisa. Neste cap-tulo, no se discute o uso da EMT de pulso simples ou de pulso

2 Clnica Psiquitrica de Bolso

pareado, formas de estimulao utilizadas principalmente em estudos de neurofisiologia.

Para os propsitos deste captulo, discute-se o uso da EMTr e da ETCC em trs transtornos neuropsiquitricos: transtornos de-pressivos, esquizofrenia e dor.

PrIncPIos geraIs do uso clnIco da neuromodulao no InvasIva

Protocolos clnicos de EMTr e ETCC so realizados em sesses dirias, de segundas s sextas-feiras, com a sesso de estimula-o durando cerca de 30 minutos por dia. De acordo com o pro-tocolo em questo, realizam-se de dez a vinte sesses de estimu-lao consecutivas (ou seja, a fase de tratamento agudo dura de 2 a 4 semanas).

Tanto a EMTr e quanto a ETCC so tcnicas indolores, que no ne-cessitam de sedao ou monitoramento cardiovascular e no esto associadas a efeitos colaterais cognitivos de curto ou longo prazo.

Aps a fase de tratamento agudo, a fase de tratamento de manu-teno pode ser realizada: a) em combinao com farmacotera-pia; b) espaando-se as sesses de estimulao (p. ex., duas ve-zes por semana), ou c) em ciclos de tratamento, em uma frequncia mais espaada (p. ex., cinco sesses, uma vez por ms). No h consenso a respeito da melhor interveno para a fase de manuteno.

vantagens e desvantagens da neuromodulao no InvasIva

vantagens1. Tcnicas virtualmente ausentes de efeitos colaterais.2. Possibilidade de potencializao de psicofrmacos, aumentan-

do e acelerando a resposta clnica, podendo ser til em pacien-tes refratrios.

3Captulo 40 Neuromodulao por EMT e por ECT

3. Possibilidade de substituio de psicofrmacos em pacientes que no podem ou no toleram o uso de remdios.

desvantagens1. Necessidade de receber a estimulao diariamente, durante

vrias semanas.2. Custo pode ser maior do que o da farmacoterapia.3. No amplamente disponvel e necessita de treinamento e

equipe especializada para aplicao.

estImulao magntIca transcranIana

viso geral Tcnica desenvolvida por Baker em 1985. Consiste na induo

eletromagntica gerada pela passagem de uma corrente eltrica atravs de uma bobina, a qual colocada sobre a cabea. Para gerar um campo magntico capaz de estimular o crtex, o equi-pamento produz voltagens de 500-4.000 V e energia equivalen-te a 400-2.500 J. O campo magntico gerado de at 1,5 T.

A estimulao magntica transcraniana (EMT) pode atingir neu-rnios a uma profundidade de 20-30 mm e a uma rea de 30 mm de comprimento por 20 mm de largura a partir da superfcie da bobina, alcanando, desse modo, a superfcie branca mais exter-na na transio com o crtex e estimulando, portanto, tanto a substncia branca quanto a cinzenta dos giros mais superficiais.

A EMT de pulso simples usada principalmente em estudos neu-rofisiolgicos. A EMTr consiste na descarga de pulsos repetidos e usada para fins teraputicos. De acordo com a fre qun cia de disparos da EMTr, a regio cortical poder ser inibida (EMTr de baixa frequncia; 1Hz) ou estimulada/desinibida (EMTr de alta frequncia; 5Hz). Deve-se lembrar que, apesar da associa-o entre frequncia da EMTr e aumento/diminuio de ativida-de, frequentemente usada, na verdade os efeitos so mais com-


plexos e dependentes tambm da atividade basal daquela regio do crtex.

segurana e efeitos colaterais Crises convulsivas foram relatadas em < 1% dos pacientes que

receberam EMTr de alta frequncia. Elas foram de carter limi-tado e no trouxeram complicaes maiores.

A EMTr no causa prejuzos na funo cognitiva. Um efeito colateral relativamente frequente a ocorrncia de ce-

faleia em 5-20% dos pacientes em decorrncia da contrao mus-cular.

A EMTr sobre o crtex dorsolateral pr-frontal pode induzir sin-tomas maniformes em pacientes deprimidos em < 1% dos ca-sos.

A nica contraindicao absoluta da EMTr o fato de a bobina ficar prxima de aparelhos metlicos implantveis (p. ex., im-plante coclear), o que pode causar a desconfigurao dos apare-lhos.

Contraindicaes relativas: epilepsia no tratada, leses no SNC, uso de mltiplas medicaes que diminuam o limiar convulsivo, metais implantados no crebro (com exceo de materiais de ti-tnio).

A EMTr na gravidez parece ser segura, porm a quantidade de estudos pequena.

estImulao transcranIana Por corrente contnua

viso geral O aparelho de ETCC consiste em um conjunto de baterias que

gera uma corrente eltrica de baixa intensidade, a qual flui do nodo para o ctodo. Cerca de 20% da corrente eltrica admi-nistrada atravessa as diferentes camadas entre a superfcie da


cabea e o SNC (epiderme, derme, crnio etc.) e de fato atinge o SNC.

O aparelho de ETCC utiliza cerca de 20-30 V de baterias para ge-rar uma corrente eltrica de 1-2 mA. No SNC, a ETCC gera va-riaes muito pequenas (< 1 mV) no potencial de repouso da membrana, insuficientes para disparar potenciais de ao, po-rm modificando a frequncia de disparo desses potenciais e a atividade cerebral local.

Na aplicao da tcnica, os eletrodos so colocados dentro de es-ponjas embebidas com soro fisiolgico. O conjunto eletrodo + es-ponja tem uma rea de superfcie de 25 a 35 cm2 (5 3 5 a 5 3 7 cm).

A ETCC possui efeitos polaridade-dependentes. Abaixo do no-do, h hipopolarizao somtica com facilitao da atividade cortical; abaixo do ctodo, h hiperpolarizao do soma neuro-nal com inibio local da atividade neuronal.

segurana e efeitos colaterais A ETCC apresenta efeitos colaterais brandos, transitrios e bem

tolerados, que ocorrem particularmente no local e durante a apli-cao. So eles: eritema, cefaleia, prurido, formigamento e sen-sao de queimao.

Quando no aplicada corretamente, a ETCC pode levar a quei-maduras na pele.

Contraindicaes relativas da ETCC incluem o posicionamento de eletrodo sobre malformaes anatmicas, leses do SNC, pla-cas metlicas ou implantes metlicos na cabea.

H relatos de sintomas maniformes aps uso de ETCC em pacien-tes deprimidos, porm a prevalncia desse efeito adverso des-conhecida.


comParao entre as tcnIcas de emtr e etcc do Ponto de vIsta clnIco

A EMTr j uma modalidade de uso clnico (no experimental), enquanto a ETCC restrita pesquisa no momento.

O aparelho de ETCC porttil, podendo eventualmente ser car-regado junto com o paciente.

Figura 1 Injeo de corrente.

Figura 2 Induo eletromagntica.

Injeo de corrente ETCC

Corrente direta da fontepara os eletrodos

ETCC injeta correnteno crebro queestimula neurnios

Corrente injetada(e campo eltrico), funodos eletrodos e propriedadesdo material

Induo eletromagntica EMT

Corrente eltricavarivel nabobina

Bobina comoeletromagntico

Geraode campomagntico

Campo magnticoem funo dacorrente eltrica

Induodo campoeltrico

Campo eltricodecorrente docampo magntico

Corrente nomaterial

Campo eltricoem funo daspropriedadesdo material

EMT dirige correntesno crebro queestimula neurnios


A ETCC uma tcnica mais barata que a EMTr, com menor cus-to de operao, manuteno e curva de aprendizado mais rpi-da.

neuromodulao no InvasIva na dePresso

Dois modelos so relevantes para o uso da neuromodulao no invasiva na depresso: a disfuno cortical-subcortical e a assi-metria pr-frontal.

No primeiro modelo, observa-se que a depresso associa-se com hipofrontalidade e hiperatividade de regies corticais profundas e subcorticais, como a rea de Brodmann 25. Nesse caso, a mo-dulao top-down, com estimulao do crtex, poderia atuar re-vertendo essa disfuno crtico-subcortical, melhorando os sin-tomas depressivos.

Na assimetria pr-frontal, observa-se hipoatividade do crtex dorsolateral pr-frontal (CDLPF) esquerdo, com hiperativida-de relativa do crtex dorsolateral pr-frontal direito. O mode-lo justifica a estimulao do CDLPF esquerdo com EMTr em alta frequncia ou com ETCC andica (efeitos ps-estimulatrios facilitatrios) e/ou EMTr de baixa frequncia ou ETCC catdi-ca (efeitos ps-estimulatrios inibitrios) sobre o CDLPF direi-to.

emtr no episdio depressivo agudo Metanlises e ensaios clnicos de tamanhos amostrais conside-

rveis demonstraram de maneira consistente, a partir de 2007, que tanto a EMTr de alta frequncia sobre o CDLPF esquerdo quanto a EMTr de baixa frequncia sobre o CDLPF direito so estratgias efetivas no tratamento do episdio depressivo agu-do.

A eficcia da EMTr no tratamento da depresso parece ser com-parvel de antidepressivos.


No maior ensaio clnico randomizado com EMTr, os seguintes parmetros foram utilizados: 10 Hz, 4 segundos de trem com 26 segundos de pausa, estimulao total de 37,5 minutos (total de 3 mil pulsos), 120% do limiar motor de repouso (LMR).

Os seguintes parmetros so relevantes para o uso da EMTr na depresso: LMR, frequncia, posicionamento da bobina (forma de identificao do CDLPF), nmero de sesses e frequncia de sesses.

O LMR definido como a menor intensidade de estimulao ne-cessria sobre o crtex motor para gerar uma contrao visvel ou um potencial evocado motor (PEM) no 5o dedo mnimo (ab-ductor policis brevis) da mo contralateral. O LMR deve ser iden-tificado em um nmero mnimo de ocasies (trs em cinco ou cinco em dez tentativas). A intensidade do estmulo aplicado de 110-120% do LMR no CDLPF.

A frequncia pode ser baixa (< 1 Hz) ou alta (> 10 Hz) sobre o CDLPF direito ou esquerdo, respectivamente.

O CDLPF pode ser identificado por parmetros anatmicos ou neuronavegao. Quando se utilizam parmetros anatmicos, uma regra comumente usada o mtodo dos 5 cm, em que se identifica o CDLPF como a regio 5 cm anterior ao plano sagital do ponto em que foi identificado o LMR (hotspot).

A tcnica, porm, parece no ser acurada em muitos casos, de-vendo-se dar preferncia ao sistema internacional eletroencefa-logrfico 10/20, estimulando-se a regio F3 ou F4.

No caso da neuronavegao, utilizam-se dados de neuroimagem (ressonncia magntica) em conjunto com um neuronavega-dor para identificar as reas 9/46 de Brodmann. O mtodo pa-rece associar-se resposta antidepressiva superior.

Quanto ao nmero de sesses, um nmero maior delas parece associar-se maior resposta antidepressiva. Em geral, realizam-se de dez a vinte sesses na fase de tratamento agudo.


A frequncia de sesses utilizada na maioria dos estudos di-ria. Alguns estudos realizaram sesses trs vezes por semana e duas vezes por dia, tambm com resultados positivos.

Em pacientes refratrios, uma alternativa a EMTr bilateral (com-binao sequencial de EMTr de baixa frequncia direita com EMTr de alta frequncia esquerda), porm a evidncia para essa abordagem ainda limitada.

Poucos estudos foram conduzidos com EMTr no tratamento da depresso bipolar, porm vrios estudos no tratamento com de-presso recrutaram deprimidos bipolares. No h indicao de pior resposta clnica em pacientes bipolares.

Quanto ao uso concomitante de medicaes, no h evidncia de que haja alguma associao particularmente benfica ou pre-judicial entre a EMTr e psicofrmacos. Deve-se lembrar que h medicaes que diminuem e outras que aumentam o LMR, e isso deve ser especialmente levado em conta em pacientes que ini-ciaram o uso de medicamentos logo antes da introduo da EMTr ou em que houve troca do medicamentos durante as sesses nesse caso, deve-se medir novamente o LMR ao longo do proto-colo. Em particular, a dose de benzodiazepnicos no deve ser alterada e, em especial, diminuda abruptamente para que no se aumente o risco de crise convulsiva durante a retirada do medicamento.

etcc no episdio depressivo agudo Praticamente todos os estudos usando ETCC na depresso agu-

da posicionaram o nodo sobre o CDLPF esquerdo (F3, de acor-do com o sistema internacional 10/20).

O ctodo foi posicionado em diferentes regies: na regio supra-orbital contralateral, no CDLPF direito (F4) ou mesmo no deltoi-de contralateral.

Os ensaios clnicos randomizados com ETCC realizaram de cin-co a quinze sesses de estimulao, com durao da estimulao


de 20 a 30 minutos, correntes variando de 1-2 mA e eletrodos com tamanho entre 5 3 5 e 5 3 7 cm2.

No momento, metanlises apresentaram resultados divergentes com relao eficcia da ETCC, porm ensaios clnicos maiores, mais recentes, mostraram que a ETCC ativa superior ETCC simulada.

A combinao da ETCC com antidepressivos, particularmente a sertralina, parece levar a respostas clnicas mais rpidas e robus-tas quando comparada a cada interveno isoladamente.

emtr na fase de manuteno do tratamento da depresso O protocolo mais comum o uso de duas sesses semanais de

EMTr, com diminuio progressiva na frequncia ao longo do tempo de tratamento (9 a 12 meses).

Outra possibilidade a administrao de cinco sesses de trata-mento, em 2-3 dias de tratamento (p. ex., um final de semana), uma vez ao ms.

Por fim, essas estratgias podem ser combinadas com o uso de antidepressivos.

neuromodulao no InvasIva na esquIzofrenIa

emtr na esquizofrenia Vrios ensaios clnicos avaliaram a eficcia da EMTr para aluci-

naes auditivas e sintomas negativos da esquizofrenia. Considerando-se sintomas positivos, a EMTr normal mente apli-

cada em frequncia baixa na regio temporoparietal esquerda, a fim de induzir efeitos inibitrios. A escolha desse local base-ada em estudos que descrevem o aumento de atividade nessas reas na vigncia de alucinaes auditivas. Metanlises mais re-centes mostram que a EMTr ativa versus simulada tem um tama-nho de efeito moderado na melhora das alucinaes auditivas nesse grupo de pacientes.


Para sintomas negativos, estimulao de alta frequncia apli-cada sobre o CDLPF esquerdo, rea associada ao funciona-mento executivo. As metanlises (p. ex., Slotema et al., 2010) so controversas a respeito da real eficcia da EMTr no trata-mento dos sintomas negativos, com algumas mostrando efi-ccia e outras no. Muitos ensaios clnicos, porm, foram de baixa qualidade metodolgica, de forma que o verdadeiro pa-pel da EMTr para esse sintoma ainda necessita de melhor in-vestigao.

etcc na esquizofrenia At o momento, apenas um ensaio clnico utilizou a ETCC no

tratamento da esquizofrenia em trinta pacientes adultos com o ctodo sobre a regio temporoparietal esquerda e o nodo so-bre o CPFDL esquerdo com duas sesses por dia durante 5 dias. Houve melhora significativa dos sintomas alucinatrios e nega-tivos.

Alguns relatos de caso utilizando protocolo semelhante ao des-crito anteriormente tambm apontaram melhora dos sintomas alucinatrios.

emtr no transtorno obsessIvo-comPulsIvo

Cerca de dez ensaios clnicos randomizados avaliaram a eficcia da EMTr no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), utilizando protocolos variados: estimulao de alta frequncia sobre o CDL-PF esquerdo e de baixa frequncia sobre a rea suplementar mo-tora.

Apesar de uma metanlise recente ter concludo que a EMTr ati-va versus simulada seria eficaz no tratamento do TOC, ela no foi capaz de identificar os parmetros de uso associados efic-cia. Foi apontado que EMTr de baixa frequncia seria superior


EMTr de alta frequncia e que EMTr em reas no CDLPF teriam resultados superiores estimulao do CDLPF.

Assim, o uso da EMTr no TOC encontra-se respaldado por pou-cos ensaios clnicos positivos, sugerindo benefcio da EMTr de baixa frequncia sobre a rea suplementar motora, porm re-sultados de ensaios clnicos negativos e dificuldade na determi-nao clara dos parmetros de estimulao fazem com que essa tcnica no possa ser recomendada rotineiramente para o tra-tamento do TOC.

neuromodulao no InvasIva na dor

A dor a causa mais comum da busca de atendimento mdico, tendo a dor crnica grande prevalncia, com estimativas na Eu-ropa entre 12 e 30%.

A dor est relacionada com diminuio da qualidade de vida, al-teraes do sono, perda de emprego, alteraes psiquitricas e aumento do risco de suicdio.

As tcnicas de neuromodulao no invasiva tm grande poten-cial de uso nas dores aguda e crnica, porm ainda so necess-rios estudos para melhor definio dos parmetros e dos proto-colos de estimulao.

emtr na dor Entre os estudos que utilizaram a EMTr para o tratamento de dor

crnica, a maioria estimulou o crtex motor primrio (M1) em diferentes doenas, como leso do plexo braquial, sndrome de dor regional complexa tipo I, neuropatia perifrica e leso me-dular.

Os estudos com EMTr, em sua maioria, possuem carter explo-ratrio de forma que os parmetros e as indicaes so muito va-riveis; no entanto, a estimulao de alta frequncia apresentou melhor resultado, visto que a estimulao de baixa fre qun cia


no demonstrou benefcio no tratamento da dor crnica quan-do aplicada em M1.

A escolha inicial de utilizar M1 para a aplicao de EMTr no tra-tamento da dor crnica foi motivada por resultados positivos de estudos prvios com estimulao cerebral invasiva, com implan-te estimulador no crtex motor. A EMTr tambm tem sido pro-posta como uma tentativa de tratamento conservador, preceden-do a implantao da estimulao cerebral invasiva (ECI). Alm disso, a resposta EMTr aplicada no pr-operatrio parecer ser bom preditor da resposta da implantao da ECI.

Alm do crtex motor, a estimulao do CDLPF se mostrou be-nfica para dor neuroptica, fibromialgia, alm de melhora da dor em ps-operatrio de cirurgia gstrica, tendo sido utilizada a estimulao com baixa frequncia no CDLPF esquerdo e de alta frequncia no CDLPF direito, de modo semelhante ao raciocnio utilizado na depresso.

J a EMTr aplicada no crtex somatossensorial secundrio (SII) direito com a frequncia de 1 Hz resultou na melhora da dor vis-ceral causada pela pancreatite crnica.

Dessa forma, a EMTr parece ter diferentes efeitos dependendo do local aplicado, sendo que sobre M1 predomina o efeito sobre a esfera de descriminao sensorial da dor e CDLPF modula prin-cipalmente o componente afetivo e cognitivo da dor crnica.

Metanlise recente concluiu que a sesso nica de EMTr com alta frequncia aplicada sobre crtex motor tem efeito benfico de curta durao sobre a dor crnica, o que justifica a realizao de novos estudos buscando definir padres de estimulao espec-ficos para as diferentes etiologias da dor.

etcc na dor A ETCC tem a propriedade de modular a atividade cerebral, e

seu uso para o tratamento da dor tem sido proposto com base nos mesmo princpios utilizados para a EMTr, inclusive seguin-


do o mesmo raciocnio para as escolhas do local de aplicao e parmetros. utilizada em doenas como fibromialgia, leso me-dular, dor plvica crnica e esclerose mltipla.

A ETCC andica se mostrou benfica para a dor crnica, quan-do aplicada no CDLPF esquerdo e em M1 de ambos os hemisf-rios cerebrais; j a ETCC catdica apresentou efeito analgsico, quando aplicada na CDFPF direita.

Metanlise recente mostrou superioridade da ETCC andica apli-cada em M1, quando comparada com placebo, para tratamento de dor crnica. Tal resultado reflete o potencial da ETCC de ser utilizada na prtica clnica, especialmente em razo de baixo cus-to, segurana e baixa complexidade.

consIderaes fInaIs

As tcnicas de neuromodulao no invasiva surgem como no-vas tcnicas no arsenal teraputico da psiquiatria no tratamen-to de transtornos mentais, notadamente a EMTr no transtorno depressivo maior. Apesar de haver vrias incertezas sobre os me-lhores parmetros de uso, tanto em termos metodolgicos quan-to em termos clnicos, a EMTr apresenta notadamente vantagens, como a virtual ausncia de efeitos colaterais e interaes farma-colgicas, podendo ser usada como substituto ou, preferencial-mente, como terapia adjuvante aos psicofrmacos.

Diversas pesquisas em andamento daro respostas mais claras, nos prximos anos, sobre a abrangncia do uso da EMTr em de-mais transtornos mentais, bem como sobre o uso da ETCC no tra-tamento do transtorno depressivo maior.

leitura recomendada1. Berlim MT, Neufeld NH, van den Eynde F. Repetitive transcranial magnetic

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clin. psiquiátrica (p03 c40)

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