Ácido tranexâmico na hemorragia pós- parto: uma revisão
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Clínica Universitária de Anestesiologia e Reanimação
Ácido Tranexâmico na Hemorragia Pós-Parto: uma Revisão Narrativa da Literatura
Sofia Ferrão Malheiro
Dezembro 2017
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Clínica Universitária de Anestesiologia e Reanimação
Ácido Tranexâmico na Hemorragia Pós-Parto: uma Revisão Narrativa da Literatura
Sofia Ferrão Malheiro
Orientado por:
Drª Muriel Ramos Rapaz Lérias Cambeiro
Dezembro 2017
3
Resumo
A hemorragia pós-parto representa a principal causa de mortalidade e morbilidade
materna a nível mundial, ocorrendo em cerca de 10% de todos os partos, com um total
de 100 000 mortes estimadas a cada ano, a nível mundial.
Não obstante a todas os avanços na abordagem preventiva e terapêutica desta entidade
clínica, a incidência da hemorragia pós-parto continua a crescer.
Tendo em conta as propriedades anti-fibrinolíticas do ácido tranexâmico, e a evidência
disponível acerca dos seus benefícios na utilização profilática e terapêutica em
hemorragias provocadas por cirurgias electivas e por trauma, bem como o facto de se
tratar de um fármaco com baixo custo, elevada acessibilidade e bom perfil de segurança,
tem crescido o interesse na aplicação deste fármaco na abordagem à hemorragia pós-
parto.
Sendo assim, o presente trabalho visa rever os potenciais benefícios e riscos da
utilização do ácido tranexâmico na hemorragia pós-parto, através de uma revisão
narrativa da literatura que inclui estudos publicados até Novembro de 2017.
Palavras-chave: Ácido Tranexâmico i Hemorragia pós-parto i Antifibrinolíticos
O Trabalho Final exprime a opinião do autor e não da FML
4
Abstract
Postpartum haemorrhage is the leading cause of maternal mortality and morbidity
worldwide, with an incidence of 10% of all births, which accounts for near 100 000
deaths every year.
Despite all advances in the preventive and therapeutic approach of this clinical entity,
the incidence of postpartum haemorrhage continues to grow.
Considering the antifibrinolytics properties of tranexamic acid, and the evidence about
its benefits on prophylactic and therapeutic use in bleeding caused by elective surgery
and trauma, as well as the fact that it is a cheap and accessible drug, with a good safety
profile, the interest in the use of this drug on approach to postpartum haemorrhage has
been growing.
Thus, the present work aims to review the potential benefits and risks of the use of
tranexamic acid on postpartum haemorrhage, through a narrative review of literature
which includes studies published until November 2017.
Key Words: Tranexamic Acid i Postpartum Haemorrhage i Antifibrinolytics i WOMAN
O Trabalho Final exprime a opinião do autor e não da FML
5
Índice
Abreviaturas .................................................................................................................................. 7
Resumo .......................................................................................................................................... 4
Abstract ......................................................................................................................................... 4
Introdução ..................................................................................................................................... 7
O Ácido Tranexâmico ................................................................................................................... 8
A Hemorragia Pós-Parto ............................................................................................................. 12
Ácido Tranexâmico na Hemorragia Pós-Parto: uma Revisão Narrativa da Literatura ............... 18
Conclusão .................................................................................................................................... 31
Agradecimentos ........................................................................................................................... 32
Referências Bibliográficas .......................................................................................................... 33
6
Abreviaturas
aPTT- Tempo de Protrombina Parcial ativado
CID- Coagulação Intravascular Disseminada
TP- Tempo de Protrombina
AMTSL- “Active Management of the Third Stage of Labor”
WHO- “World Health Organization”
UI- Unidades Internacionais
tPA- Ativador do Plasminogénio tecidual
7
Introdução
O ácido tranexâmico é um fármaco conhecido pelas suas propriedades
antifibrinolíticas, inibindo a dissolução do coágulo de fibrina. Por esta razão, este
fármaco é amplamente utilizado no tratamento e profilaxia de hemorragias de diversas
etiologias, sendo o seu papel na abordagem da hemorragia pós-operatória e causada por
trauma amplamente reconhecido. As suas aplicações clínicas tiveram início em 1960,
com a sua utilização no tratamento de menorragias e de hemorragias em doentes com
alterações da coagulação, tais como a hemofilia e a doença de von Willebrand.
O ácido tranexâmico tem a vantagem de ser um fármaco de baixo custo e
elevada acessibilidade, com uma ótima tolerância, sendo poucas as suas contra-
indicações.
Tendo em conta o referido, a presente dissertação visa rever a informação
disponível até à data acerca da aplicação do ácido tranexâmico na abordagem da
hemorragia pós-parto, que é reconhecidamente a principal causa de mortalidade e
morbilidade maternas, contribuindo, a nível mundial, com cerca de 25% do total das
mortes maternas.
Assim sendo, foram revistos os potenciais benefícios e efeitos adversos da
utilização deste anti-fibrinolítico na abordagem da hemorragia pós-parto, com o
objectivo de aferir o seu potencial impacto na redução da mortalidade e morbilidade
maternas neste contexto.
8
O Ácido Tranexâmico
O ácido tranexâmico é um agente antifibrinolítico, derivado sintético do
aminoácido lisina, cuja acção é mediada pela sua união à molécula de plasminogénio,
impedindo a sua interacção com a fibrina, e reduzindo a dissolução do tampão de
fibrina.1 2 A apesar de não inibir a produção de plasmina, o ácido tranexâmico impede a
sua ligação e consequente degradação da fibrina. 3 Como tal, é um agente de escolha em
quadros de hiperfibrinólise, de modo a parar a hemorragia.1
1- Farmacocinética
Na sua forma intravenosa, o ácido tranexâmico apresenta um pico na sua
concentração plasmática, aproximadamente aos 30 minutos. 4 A sua semi-vida é cerca
de 3 horas, e os níveis terapêuticos adequados permanecem no sangue até cerca de 7-8
horas após a sua administração. 5
Apenas 3% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas, sendo a sua distribuição
tecidular maioritariamente no fígado, rins e pulmões.1 O fármaco sofre metabolização
hepática pouco significativa, o que faz com que não haja necessidade de ajuste de dose
nos doentes com doença hepática.1
A principal via de excreção do ácido tranexâmico é renal, sendo a maior parte
do fármaco eliminado durante as primeiras 8 horas, com aproximadamente 30% a ser
eliminada durante a primeira hora, 55% durante as 3 primeiras horas, e 90% após as 24
horas. 1 2
2- Farmacodinâmica
O ácido tranexâmico é um inibidor competitivo do plasminogénio, induzindo
alterações estruturais no mesmo, com o bloqueio dos seus locais de ligação de lisina,
essenciais para a ligação da fibrina, diminuindo, portanto, a sua interacção com esta
molécula.1 2 6 Um segundo mecanismo anti-fibrinolítico do ácido tranexâmico passa
pelo bloqueio não competitivo da plasmina já formada. 1 6
9
Estas acções são similares às do ácido aminocapróico, mas a potência de ligação
do ácido tranexâmico ao plasminogénio é 6 a 10 vezes superior à dos restantes anti-
fibrinolíticos.1 6
Quando administrado nas suas dosagens terapêuticas (concentrações de 10 a 15
mg/kg), o fármaco não produz alterações na contagem plaquetária, nem nos fatores de
coagulação estando, contudo, associado a um prolongamento do tempo de protrombina
(TP). 6 No entanto, para concentrações superiores a 16 mg/kg, o ácido tranexâmico inibe
a activação plaquetária induzida pela plasmina. 7
3- Efeitos Terapêuticos
O ácido tranexâmico é amplamente utilizado na abordagem da hemorragia, na
qual um mecanismo de hiperfibrinólise subjacente está implicado.1
Quanto mais precoce a administração deste fármaco, maior parece ser o seu
benefício, estando demonstrado um maior benefício aquando da sua utilização nas
primeiras três horas após o início da hemorragia. 8 Para tal, contribui o facto da maioria
das mortes em contexto hemorrágico ocorrer nas primeiras 2 a 3 horas de hemorragia, e
de que o benefício da utilização do ácido tranexâmico diminui à medida que ocorre um
atraso no início da terapêutica. 8
4- Efeitos Adversos
No que concerne aos seus potenciais efeitos adversos, o ácido tranexâmico é um
fármaco bem tolerado, sendo muito rara a ocorrência de efeitos adversos severos. 1 2 6 9
A maioria dos efeitos adversos reportados são de intensidade leve a moderada, vide
Tabela 1. 1 2 6 10
Tabela 1: Efeitos adversos do ácido tranexâmico
• Distúrbios gastro-intestinais (dispepsia, náuseas, vómitos, diarreia)
• Alterações visuais transitórias (fosfenos)
• Alterações neurológicas (convulsões, cefaleias, parestesias)
• Tonturas ou hipotensão
• Dismenorreia
10
Como se trata de um agente anti-fibrinolítico, teoricamente, poderá existir um
aumento do risco de complicações tromboembólicas. Contudo, este tipo de eventos tem
sido reportado apenas muito esporadicamente em doentes submetidos ao tratamento
com este fármaco. 1 2 6 Apesar de tudo, é importante ter em conta possíveis interacções
farmacológicas que possam potenciar os efeitos trombóticos deste fármaco, como por
exemplo o uso concomitante de agentes anticoagulantes. 1
5- Contra-indicações:
As contra-indicações para a utilização deste fármaco são a hipersensibilidade
conhecida ao fármaco, existência de trombose vascular conhecida (arterial ou venosa),
bem como história prévia de tromboembolismo venoso. 2
Importa, ainda, considerar a sua contra-indicação na obstrução grave do sistema
urinário superior, doentes com insuficiência renal severa, doentes com história de
convulsões, doentes com coagulação intravascular disseminada (CID), bem como a sua
utilização na hemorragia subracnoideia. 2 6 10
6- Utilizações na prática clínica
Na prática clínica, desde 1960, o ácido tranexâmico tem vindo a ser utilizado, na
abordagem da hemorragia pós-operatória e em contexto de trauma. 11 As suas
utilizações na formulação oral, encontram-se enumeradas na Tabela 2.2 10
Tabela 2: Indicações para a formulação oral de ácido tranexâmico
Indicações para a administração endovenosa de ácido tranexâmico:
• Menorragias
• Epistáxis (p.ex no contexto de Doença de Osler-Rendu-Weber)
• Prostatectomia
• Conização do colo do útero
• Profilaxia para hifema recorrente
• Extrações dentárias em doentes com coagulopatia conhecida
• Edema angioneurótico hereditário
11
As dosagens recomendadas a administrar por via endovenosa a adultos variam
consoante se pretenda inibir fibrinólise local ou sistémica. Assim sendo, para inibição
da fibrinólise local, recomenda-se a administração de 2 a 3 vezes por dia de 500 mg a 1
g, a um ritmo lento (60 ml/h). Por sua vez, quando o pretendido é a inibição da
fibrinólise a nível sistémico, está preconizada a utilização de uma dose de 1 g, a cada 6
a 8 horas, a um ritmo lento (60 ml/h), a que corresponde uma concentração de 15
mg/kg. 10 A evidência disponível é de que a concentração de ácido tranexâmico
necessária para inibir o sistema fibrinolítico, a nível sistémico, deve ser de 10 mg/kg a
15 mg/kg. 12
Importa, porém, salientar que estas doses necessitam de ajuste num doente com
insuficiência renal. Nestes doentes, as doses devem ser reduzidas de acordo com a
Tabela 3. 6
Tabela 3: Dose de ácido tranexâmico de acordo com o valor da creatinina
Creatinina sérica Dose intravenosa
1,36- 2,83 mg/dL 10 mg/kg, 2 vezes por dia
2,83- 5,66 mg/dL 10 mg/kg, a cada 24 horas
> 5,66 mg/dL 10 mg/kg, a cada 24 horas
12
A Hemorragia Pós-Parto
1- Definição
A hemorragia pós-parto define-se por uma perda de sangue superior a 500 ml, no
caso de um parto vaginal, ou por uma perda de sangue superior a 1000 ml, numa
cesariana. 13 14 Contudo, existem co-morbilidades prévias à perda sanguínea que podem
tornar a hemorragia pós-parto grave, mesmo com perdas inferiores a 500 ml, e, como
tal, a avaliação clínica prévia da mulher deve ser tida em conta na avaliação das
consequências desta hemorragia. 15
A grande maioria das vezes, a hemorragia pós-parto corresponde a uma hemorragia
de intensidade moderada, geralmente com uma perda de sangue compreendida entre
1000 e 2000 ml. Uma hemorragia severa caracteriza-se por uma perda sanguínea
superior a 2000 ml. 14
13
2- Epidemiologia
Quando as perdas sanguíneas são quantificadas de forma precisa, estima-se que a
hemorragia pós-parto ocorra em cerca de 10% dos partos. 16 De facto, esta entidade
corresponde à principal causa de mortalidade materna, estimando-se que represente 1/4
das causas de morte materna a nível mundial, com um total de cerca de 100 000 mortes
a cada ano. 17 18 Cerca de 99% destas mortes ocorre no período pós-parto imediato, em
particular, nas primeiras 4 horas. 3 9 19
Apesar da mortalidade associada a hemorragia pós-parto ser menor nos países
desenvolvidos, comparativamente aos menos desenvolvidos, corresponde a 13% das
causas de mortalidade materna nestes países, sendo também uma causa comum de
morbilidade materna. 14 17 20 21 Além disso, a hemorragia pós-parto acarreta outros
riscos para a mulher, como a exposição a complicações da transfusão, e possível
infertilidade, por necessidade de histerectomia para controlo da hemorragia. 16 Estima-
se que cerca de 1% das mulheres com hemorragia pós-parto em contexto de parto
vaginal, e cerca de 5% em contexto de cesariana, necessite de uma transfusão
sanguíneas. 20
3- Alterações hemostáticas durante a gravidez
O período de gestação é marcado por alterações hemostáticas significativas, sendo
de destacar o aumento dos fatores de coagulação VII, VIII, X, XII e XIII. 14 22 Estes
factores de coagulação permanecem aumentados durante os primeiros dias de
puerpério.23 Para além disso o fibrinogénio também sofre uma elevação significativa,
com valores no 3º trimestre entre os 4 a 6 g/dL, comparativamente com os valores
normais de fibrinogénio numa mulher não grávida, que rondam os 2 a 4 g/dL. 14 22 Uma
explicação possível para todas estas alterações incide nas alterações hormonais sofridas
aquando da gravidez, nomeadamente o aumento dos níveis de estrogénios. 22
Pelo contrário, o fator XI decresce aquando da gravidez, e os fatores II, V e IX não
sofrem alteração. 23 Durante o período pós-parto, estes factores permanecem sem
alterações, à excepção do factor V, que aumenta ao segundo dia do puerpério. 14
14
Todas estas alterações resultam num TP e aPTT diminuídos, tendendo a hemóstase,
durante este período, para um estado trombótico, tanto a nível arterial, como venoso. 22
23 De facto, estima-se que o risco de tromboembolismo venoso seja 4 a 50 vezes
superior ao de uma mulher não grávida. 22
A somar a esta situação, os níveis de proteína S, uma proteína anti-coagulante,
encontram-se diminuídos, pelo menos até 8 semanas após o parto, o que contribui ainda
mais para este estado pró-trombótico durante a gravidez. 22 Apesar disto, os níveis de
proteína C e de antitrombina não se encontram alterados. 14 23
No que concerne à contagem de plaquetas, é comum uma discreta trombocitopenia,
particularmente no terceiro trimestre da gravidez.14 Contudo, esta situação raramente é
suficiente para promover um aumento do risco hemorrágico, sendo rara uma contagem
inferior a 80x10^9/L . 22 14
No que concerne ao momento do parto, verifica-se um aumento da fibrinólise,
principalmente aquando da dequitadura. 13 De facto, ocorre uma rápida redução da
fibrina e do fibrinogénio após a remoção da placenta, bem como um aumento da
destruição da fibrina, por aumento da actividade dos activadores do plasminogénio. Esta
activação pode permanecer aumentada até 6 a 10 horas após o momento do parto. 19 A
hipofibrinogénia tem sido apontada como um factor promotor de hemorragia no
momento do parto, com níveis de fibrinogénio a diminuírem para valores muito abaixo
do intervalo de referência, por vezes para valores abaixo de 2 g/L. 14
4- Principais etiologias
As principais causas de hemorragia pós- parto são: atonia uterina, trauma genital,
alterações relacionadas com a placenta e a existência de coagulopatias.13 A atonia
uterina é a principal causa de hemorragia pós-parto, contribuindo para 90% das suas
etiologias. O trauma genital corresponde a cerca de 7% dos casos e os restantes 3% são
atribuídos às alterações placentárias e coagulopatias. 11
15
5- Principais fatores de risco
A identificação precoce de fatores de risco para hemorragia pós-parto pode limitar a
morbilidade e a mortalidade associadas a esta entidade. 24
Os principais factores de risco reconhecidos para a hemorragia pós-parto estão
representados na Tabela 4.25 24
Tabela 4: Principais fatores de risco para hemorragia pós-parto
• Idade materna < 20 ou > 40 anos
• Mãe com Diabetes Mellitus
• Coagulopatia primária
• Multiparidade
• Gravidez gemelar
• Pré-eclâmpsia/ Eclâmpsia
• Cesariana prévia
• Hemorragia pós-parto prévia
• Polihidrâmnios
• Alterações placentárias (ex: placenta prévia)
• Macrossomia fetal (peso estimado do bebé à nascença > 4 kg)
• Fibrose uterina
• Cesariana (associada a 2x mais perdas sanguíneas que o parto vaginal) 13 19
• Trabalho de parto de longa duração 13
16
6- Abordagem à Hemorragia Pós-Parto
Em primeiro lugar, é de extrema importância um reconhecimento precoce de uma
hemorragia pós-parto, dado que a maioria das hemorragias pós-parto fatais pode ser
evitada se for atempadamente identificada.13 Estima-se que a morte ocorra em cerca de
2% das mulheres que sofre hemorragia pós-parto, e esta morte ocorre maioritariamente
num período de 2 a 4 horas após o início da hemorragia. 13
Após o reconhecimento da hemorragia, a puérpera deve ser, imediatamente,
monitorizada, e a causa provável da hemorragia deve ser identificada, de forma a
adequar-se o tratamento a administrar. 26
O “Active Management of the Third Stage of Labor” (AMTSL) corresponde a um
conjunto de intervenções comprovadamente eficazes na abordagem à hemorragia pós-
parto e que deve ser seguido em todos os partos, incluindo secção precoce do cordão
umbilical, administração de agentes uterotónicos e massagem uterina, após a expulsão
da placenta. 3
Segundo recomendações da WHO (“World Health Organization”) (2012), o uso de
uterotónicos aquando da dequitadura, está preconizado para todos os nascimentos, de
modo a prevenir a ocorrência de hemorragia pós-parto, sendo o fármaco de escolha a
oxitocina, administrada de forma intravenosa ou intramuscular, na dose de 5 a 10 UI. 26
A oxitocina intravenosa, administrada de forma isolada, é também o fármaco
uterotónico de escolha na abordagem terapêutica inicial da hemorragia. Caso esta não
esteja disponível, opções alternativas incluem administração intravenosa de ergometrina
ou fármacos análogos da ocitocina (como é o caso do misoprostol). 13
Nesta fase inicial da hemorragia pós-parto, deverão ser, também, administrados
cristalóides como primeira opção para a reposição do volume intravascular. 16 26
17
Outras recomendações da WHO (2012) incluem, ainda, ácido tranexâmico, quando
os agentes uterotónicos são insuficientes ou falham na contenção hemorrágica,
massagem uterina, compressão bimanual do útero e a compressão externa da aorta, estas
duas últimas medidas no caso de se tratar de uma hemorragia no contexto de um parto
por via vaginal. Ainda tendo em conta as recomendações da WHO (2012), o uso de
ácido tranexâmico está indicado para a abordagem terapêutica da hemorragia pós-parto,
quando a oxitocina ou outros agentes uterotónicos falham ou são insuficientes ou, ainda,
quando houver suspeita que esta hemorragia possa ser devida a trauma. 26 27
18
Ácido Tranexâmico na Hemorragia Pós-Parto:
Revisão Narrativa da Literatura
Até ao momento, as recomendações da WHO (2012) para a abordagem da
hemorragia pós-parto realçam que o uso de ácido tranexâmico na hemorragia pós-parto
se reserva para os casos em que a oxitocina ou outros agentes uterotónicos falham ou
são insuficientes ou, ainda, quando houver suspeita que esta hemorragia possa ser
devida a trauma genital. 9 26 Contudo, a base para esta recomendação consiste, apenas,
em estudos realizados no contexto de cirurgia e trauma, tendo, por isso, um grau de
evidência apenas moderado. 28
Vários estudos analisaram o papel do ácido tranexâmico na abordagem
terapêutica à hemorragia decorrente a trauma ou procedimentos cirúrgicos. Dentro
destes, pode-se destacar o estudo CRASH-2 que revelou que este fármaco se associa a
uma diminuição da mortalidade por hemorragia no contexto de trauma, principalmente
quando administrado nas primeiras 3 horas da mesma, sem se associar a um aumento de
complicações tromboembólicas. 9 29
Na hemorragia em contexto de trauma verifica-se uma grande libertação de
activador de plasminogénio tecidual (tPA). Da mesma forma, aquando do trabalho de
parto, ocorre uma activação da fibrinólise, com concentrações de tPA a duplicar logo no
decorrer da primeira hora do parto. 9
Sendo assim, tendo em conta a eficácia demonstrada do ácido tranexâmico na
abordagem hemorrágica em contextos cirúrgicos e traumáticos, foram vários os ensaios
que focaram a sua atenção no esclarecimento do possível benefício do mesmo na
abordagem à hemorragia pós-parto, bem como nos possíveis efeitos adversos que este
fármaco poderia provocar nas mulheres.
Grande número destes ensaios foi relativo ao papel do ácido tranexâmico na
abordagem à hemorragia pós-parto no contexto de uma cesariana, tendo sido menor o
número de ensaios relativos à sua utilização após um parto por via vaginal.30 Na
verdade, estima-se que a perda sanguínea ocorrida durante uma cesariana seja cerca de
duas vezes maior da que ocorre no contexto de um parto por via vaginal, acarretando
19
também uma maior morbilidade materna, com cerca de 11% das mulheres com anemia
severa, e cerca de 6% a necessitar de fazer transfusão sanguínea. 19
Neste contexto, em 2013, Senturk M. B. et al. 19, publicou um ensaio
aleatorizado, duplamente cego, e controlado com placebo, que incluiu 223 mulheres,
com uma gravidez sem fatores de risco conhecidos para hemorragia pós-parto.
As grávidas foram divididas em dois grupos: um grupo experimental, no qual se
administrou 1g de ácido tranexâmico intravenoso, e um grupo controlo, no qual foi
administrado uma solução de dextrose a 5% (placebo), 10 minutos antes da incisão
cirúrgica, tendo sido avaliado, como outcome primário, a perda hemorrágica ocorrida
tanto no intra-operatório, como no pós-operatório.
Os resultados obtidos revelaram uma diminuição das perdas hemorrágicas no
grupo experimental, a que se associou, também, uma menor diminuição dos valores de
hemoglobina, hematócrito e contagem eritrocitária. Para além disto, não foi relatada a
ocorrência de qualquer efeito adverso no grupo experimental, nem para a mãe, nem para
a criança.
Ainda em 2013, Xu J. et al.18, publicou também um ensaio aleatorizado,
duplamente cego, que incluiu 174 primíparas submetidas a cesariana, com idades
compreendidas entre 22 e 34 anos, com o objectivo de determinar a eficácia da
utilização do ácido tranexâmico na redução das perdas sanguíneas durante uma
cesariana.
Das 174 doentes incluídas no ensaio, 88 foram submetidas à administração
intravenosa de ácido tranexâmico, numa dose de 1 g. As restantes 86 mulheres
constituíram o grupo controlo, no qual não foi administrado nenhum fármaco em
substituição ao uso de ácido tranexâmico. Foram excluídas do ensaio doentes com
fatores de risco conhecidos para hemorragia pós-parto.
Neste ensaio, as perdas sanguíneas foram calculadas em dois períodos: primeiro,
no 3º estadio do trabalho de parto, compreendido entre a dequitadura e o final da
cesariana, e seguidamente, durante o 4º estádio do trabalho de parto, correspondente ao
período de tempo desde o final da cesariana até 2 horas após o trabalho de parto.
20
Os resultados obtidos revelaram que a perda sanguínea foi apenas
significativamente menor com a administração de ácido tranexâmico no 4º estádio, não
tendo esta diferença sido relevante durante o 3º estádio do trabalho de parto.
Para além do referido, o ensaio averiguou a incidência de fatores secundários em
ambos os grupos, tendo sido constatado que efeitos secundários ligeiros a moderados,
como náuseas, vómitos, diarreia e fosfenos, foram mais comuns no grupo experimental,
no qual se administrou ácido tranexâmico. Foi, ainda, relatada a ocorrência de um único
efeito secundário adverso relevante, a trombose venosa profunda, em duas doentes do
grupo experimental e em duas outras doentes do grupo controlo. Contudo, desconhece-
se o motivo pelo qual as mulheres incluídas neste ensaio tiveram uma maior propensão
para a ocorrência deste efeito adverso, dado que em mais nenhum outro ensaio realizado
se evidenciou este tipo de complicação. 31
Como limitações deste ensaio, os autores mencionam o facto deste ter sido
conduzido sob condições obstétricas ideais, permanecendo incerto o que aconteceria se
o mesmo ensaio fosse realizado em países menos desenvolvidos, com condições
obstétricas mais precárias.
Ainda considerando o papel do ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia
pós-parto em cesarianas, Sujata N. et al. 32, em 2016, publica um ensaio aleatorizado, no
qual participaram 60 mulheres que tinham, pelo menos, um fator de risco para
hemorragia pós-parto. Como fatores de exclusão, foi considerada a não obtenção de
consentimento informado por parte da mulher, antecedentes pessoais de doença cardíaca
isquémica ou doença renal, distúrbios hemorrágicos conhecidos, alergia conhecida ao
ácido tranexâmico, história de episódios tromboembólicos, utilização de agentes
anticoagulantes e a presença de instabilidade hemodinâmica.
Neste ensaio, as 60 mulheres foram aleatorizadas entre dois grupos, tendo
apenas a um dos grupos recebido sido administrado ácido tranexâmico, 10 minutos
antes da incisão cirúrgica, numa dose de 1g. Importa mencionar que, tanto as mulheres,
como os obstetras envolvidos desconheciam se a administração de ácido tranexâmico
era realizada ou não em cada caso, mas os anestesiologistas tinham conhecimento da
situação, recebendo um envelope com as letras C (controlo) ou T (administração de
ácido tranexâmico), que lhes indicava o que administrar a cada doente.
21
Diferentemente dos ensaios atrás mencionados, neste ensaio, a quantificação da
perda estimada de sangue consistia apenas num dos outcomes secundários, sendo o
objectivo primário deste ensaio a determinação da necessidade de utilização de agentes
uterotónicos adicionais, para além da oxitocina administrada rotineiramente, após 24
horas da cesariana, como medida de contenção hemorrágica.
De facto, no que concerne aos resultados obtidos, concluiu-se que a necessidade
de utilização de agentes uterotónicos adicionais foi significativamente inferior no grupo,
em que se administrou ácido tranexâmico, comparativamente com o grupo controlo.
Também as perdas sanguíneas calculadas após 48 horas da cesariana foram inferiores no
grupo experimental.
A principal limitação apontada para este estudo foi o facto de o anestesiologista
não ter sido ocultado em relação à administração de ácido tranexâmico à doente, mas
considerou-se importante que se procedesse de tal forma, para própria segurança da
doente em questão, dado que o ácido tranexâmico pode estar associado a reacções de
hipersensibilidade. Outra limitação mencionada foi o facto de existir uma grande
heterogeneidade nos fatores de risco para hemorragia pós-parto que cada mulher
possuía, dado que diferentes fatores de risco podem influenciar significativamente a
gravidade da hemorragia em questão.
Focando, agora, a hemorragia pós-parto aquando de um parto por via vaginal,
em 2013, Gungorduk K et al. 3, publica um estudo prospectivo, duplamente cego, cujo
objectivo primário consistia na identificação dos efeitos da adição do ácido tranexâmico
no algoritmo de abordagem à hemorragia pós-parto, no que concerne à sua potencial
redução das perdas hemorrágicas durante os 3º e 4º estádios do trabalho de parto.
Sendo assim, de um total de 454 mulheres incluídas neste estudo, 228 foram
distribuídas para o grupo experimental (administração intravenosa de 1 g ácido
tranexâmico) e 226 para o grupo controlo (administração intravenosa de glicose a 5%),
de forma aleatória. Como critérios de inclusão, mencionou-se uma idade gestacional
compreendida entre 34 e 42 semanas, bem como, um feto vivo de apresentação cefálica,
com parto vaginal expectável.
Os resultados obtidos em relação ao outcome primário revelaram uma
diminuição das perdas sanguíneas no 3º e 4º estádios do trabalho de parto, no grupo
22
experimental, comparativamente com o grupo controlo. Para além disso, não se
evidenciaram complicações tromboembólicas em nenhum dos grupos, apesar de no
grupo experimental, efeitos gastro-intestinais ligeiros a moderados (náuseas, vómitos e
diarreia) terem sido mais frequentes.
Contudo, o estudo possui uma grande limitação, que consiste no facto de ter uma
pequena amostra de pessoas, o que torna difícil a generalização dos seus resultados.
Em 2015, Mirghafourvand M et al. 33 publica um ensaio clínico aleatorizado,
duplamente cego, com um total de 120 mulheres, com o objectivo primário de
determinar o efeito da administração de 1 g de ácido tranexâmico durante o 3º estádio
do trabalho de parto por via vaginal, em doentes sem fatores de risco conhecidos para
hemorragia pós-parto.
As 120 mulheres incluídas no ensaio tinham idades compreendias entre 18 e 35
anos, com pressões sanguíneas normais, e com os respectivos fetos em apresentação
cefálica. Foram aleatorizadas por um grupo controlo (placebo, água destilada) e por um
grupo experimental (ácido tranexâmico, 1 g). Estes dois grupos eram homogéneos
relativamente às características socioeconómicas das mulheres, bem como às
características do parto, peso fetal e placenta. Como critérios de exclusão incluiu-se
qualquer tipo de fator de risco associado a hemorragia pós-parto.
A quantidade de sangue perdida foi estimada em dois momentos: o primeiro
desde a saída do feto até à expulsão da placenta, e o segundo, desde a expulsão da
placenta até 2 horas após o parto. Verificou-se que as perdas sanguíneas foram menores
no grupo experimental apenas no segundo momento, tendo sido evidenciadas diferenças
significativas entre os dois grupos no primeiro momento avaliado. Constatou-se, ainda,
uma diminuição da incidência de hemorragia severa (perda de sangue maior que 1000
ml) no grupo experimental, relativamente ao controlo. No que diz respeito a efeitos
adversos, não foi identificado qualquer tipo destes efeitos em nenhum dos grupos
mencionados.
A principal limitação apontada a este estudo foi, também, a sua pequena
amostra.
23
A dose de ácido tranexâmico estudada, nos ensaios anteriores, foi sempre de 500
mg a 1 g. Contudo, doses mais elevadas do fármaco têm sido utilizadas com óptimos
resultados na cirurgia cardíaca de alto risco. 34 Assim sendo, para estudar os potenciais
efeitos de uma dose mais elevada deste fármaco na redução das perdas hemorrágicas
relacionadas com o parto, Ducloy-Bouthors AS et al.34, em 2011, publica um ensaio
aleatorizado aberto (open-label), no qual foram incluídas 144 mulheres, tendo estas sido
divididas por dois grupos, de forma aleatória: um grupo experimental com 72 mulheres,
no qual foi administrada uma dose inicial de 4 g de ácido tranexâmico, seguida de uma
infusão por mais 6 horas de 1 g/hora, e um grupo controlo, também com 72 mulheres,
no qual não foi administrado ácido tranexâmico.
Os resultados obtidos neste ensaio revelaram que as perdas hemorrágicas, após 6
horas do parto, foram significativamente menores no grupo experimental, tendo também
sido menor a necessidade de transfusão neste grupo de mulheres. Para além disso, foi
constatado que a administração de ácido tranexâmico no grupo experimental diminuiu a
necessidade de utilização de outros agentes uterotónicos para parar a hemorragia,
comparativamente com o grupo controlo.
Tendo em conta que se trata de uma dose mais elevada de ácido tranexâmico,
poderia ser esperado um aumento do número e da gravidade de efeitos adversos, bem
como de complicações tromboembólicas. Neste aspecto, os resultados deste ensaio
revelaram um maior número de efeitos adversos ligeiros a moderados (náuseas,
vómitos, tonturas e fosfenos) no grupo experimental que no grupo controlo. Para além
disso, evidenciou-se a ocorrência de trombose venosa no local de injecção, em 2 das
mulheres do grupo experimental, e em 1 mulher do grupo controlo. Contudo, este
ensaio não teve como objectivo a análise detalhada da influência de uma dose mais
elevada de ácido tranexâmico nos possíveis efeitos secundários.
Como limitações do estudo, refere-se o facto de ser um estudo aberto; de
nenhum dos seus outcomes ter em vista a avaliação da influência de uma dose mais
elevada de ácido tranexâmico na redução da mortalidade materna no contexto de
hemorragia pós-parto; o facto de o estudo não ter avaliado o potencial aumento do risco
trombótico com uma dose mais elevada de ácido tranexâmico; e, por fim, o facto de ter
sido realizado sob condições obstétricas ótimas, ficando por esclarecer quais os
24
resultados que uma dose mais elevada de ácido tranexâmico poderiam ter em países
menos desenvolvidos, com condições obstétricas mais precárias.
Foram também vários os estudos que focaram a sua atenção nos possíveis efeitos
adversos que a administração de ácido tranexâmico durante o trabalho de parto poderia
provocar, nomeadamente relativamente a possíveis complicações tromboembólicas que
poderia provocar. 31
Neste contexto, o ensaio WOMAN 9 tem especial destaque, publicado em Abril
de 2017. Os objectivos primários deste estudo, inicialmente, consistiam na
determinação dos possíveis efeitos do ácido tranexâmico na redução da mortalidade
materna e na necessidade de histerectomia nas mulheres com hemorragia pós-parto, nos
primeiros 42 dias após o parto. Contudo, como não existia evidência disponível que
fizesse acreditar que o ácido tranexâmico pudesse diminuir a mortalidade relativa a
todas as causas, foi analisada, também, a influência da administração do fármaco na
mortalidade por hemorragia, tendo sido este o outcome considerado como o mais
relevante.
A par disto, como outcomes secundários, foram também analisados os possíveis
efeitos tromboembólicos provocados pelo ácido tranexâmico, efeitos adversos e outras
complicações médicas possíveis (como por exemplo, falência renal, cardíaca ou
hepática, sépsis e convulsões), bem como a necessidade de realização de procedimentos
cirúrgicos invasivos para parar a hemorragia, qualidade de vida da mãe relacionada com
a saúde, e eventos tromboembólicos nos bebés amamentados por estas mães.
Este estudo consistiu num ensaio, aleatorizado, duplamente cego, controlado por
placebo, que estudou a hemorragia pós-parto, tanto no contexto de partos por via
vaginal, como em cesarianas, em 193 hospitais de 21 países, com um total de 20 060
mulheres incluídas.
Estas mulheres foram aleatorizadas por dois grupos, um grupo experimental
(10 036 mulheres) que recebeu 1 g de ácido tranexâmico, e um grupo controlo (9985
mulheres), que recebeu cloreto de sódio a 0,9% (placebo). No grupo experimental, uma
segunda dose de 1 g de ácido tranexâmico seria administrada, caso a hemorragia não
revertesse ou caso retomasse após 24 horas.
25
Os resultados evidenciados neste estudo revelaram uma diminuição da
mortalidade materna por hemorragia no grupo submetido a tratamento com ácido
tranexâmico, quando este fármaco era administrado nas primeiras 3 horas do trabalho de
parto. Não houve, contudo, nenhuma diferença significativa nesta diminuição da
mortalidade, quando o fármaco foi administrado num intervalo de tempo superior a 3
horas após o início do parto.
Apesar disto, a mortalidade materna por todas as causas não foi diferente entre
os dois grupos analisados, nem a necessidade de realização de histerectomia, ou de
transfusões sanguíneas. Também não se evidenciou diferenças na qualidade de vida
entre as mulheres de ambos os grupos.
Um importante resultado deste estudo a ter em conta, foi que a administração de
ácido tranexâmico não se associou a um aumento de eventos tromboembólicos entre os
dois grupos de estudo.
Sendo assim, a principal conclusão que se pode retirar deste estudo é que a
administração de ácido tranexâmico diminui a mortalidade relacionada com hemorragia
nas mulheres com hemorragia pós-parto, à qual não se associa um risco acrescido de
complicações tromboembólicas. O maior benefício da administração deste fármaco é
obtido pela administração precoce do mesmo, com uma potencial redução da
mortalidade por hemorragia em quase um terço.
Como principais limitações deste estudo, refere-se a metodologia utilizada, dado
que o outcome primário inicial era o efeito da administração do fármaco na diminuição
da mortalidade por todas as causas e na necessidade de realização de histerectomia,
tendo este sido alterado para a diminuição da mortalidade por hemorragia. Para além
disso, este estudo foi conduzido em países menos desenvolvidos, o que poderá limitar a
sua generalização para os países desenvolvidos.
No entanto, nem todos os estudos realizados foram tão positivos em relação à
administração de ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto.
A título de exemplo, em 2014, Sahhaf F et al. 11, publicou um ensaio
aleatorizado, duplamente cego, que tinha como principal objectivo a comparação entre o
26
efeito anti-hemorrágico do ácido tranexâmico e do misoprostol, na abordagem à
hemorragia pós-parto.
Para este ensaio, 200 mulheres, com idades compreendidas entre 14 e 43 anos, e
com hemorragia pós-parto após cesariana ou parto vaginal, foram aleatoriamente
divididas em dois grupos, cada um com 100 mulheres: no grupo A, foi administrado 1 g
de ácido tranexâmico, que seria seguida de uma segunda dose, caso se verificasse uma
diminuição da hemorragia, após 30 minutos da primeira dose; e no grupo B foi
administrado 5 ampolas rectais de 200 microgramas de misoprostol.
No que diz respeito ao outcome primário, a quantidade de sangue perdido no
contexto da hemorragia parece ter sido menor no grupo B, em comparação com o grupo
A, para além de também se ter verificado uma menor diminuição dos valores de
hemoglobina após 6 a 12 horas do parto no grupo B.
Em relação aos efeitos adversos evidenciados em ambos os grupos, não foi
relatada a ocorrência de náuseas, vómito, hipotensão, nem diarreia. A necessidade de
admissão a cuidados intensivos ocorreu em 7 mulheres no grupo A e em 8 do grupo B,
o que não parece ter sido uma diferença significativa entre os dois grupos.
A conclusão que se pode retirar deste estudo é que a administração de ácido
tranexâmico não foi superior na diminuição da hemorragia no contexto do parto, quando
em comparação com o misoprostol, mas deve ser tido em consideração que a maioria
das doentes teve um parto por via vaginal, sendo que apenas 4 das doentes estudadas foi
submetida a cesariana, o que pode não transparecer tanto os potenciais benefícios do
ácido tranexâmico, dado que parece haver evidência de que o ácido tranexâmico seja
mais efectivo na abordagem à hemorragia resultante de uma incisão cirúrgica. 11
Em 2015, P. –E Bouet et al. 35, publicou um estudo controlado prospectivo, com
o objectivo primário de avaliar em que medida a administração de uma alta dose de
ácido tranexâmico em mulheres com hemorragia pós-parto, com perda estimada de mais
de 800 ml de sangue, no contexto de um parto vaginal, poderia reduzir as perdas
hemorrágicas.
Neste estudo, foram, então, incluídas 159 mulheres, que foram distribuídas por
dois grupos: um grupo constituído por 60 mulheres que recebeu 4 g, seguida de infusão
27
de 1g/h, por 6 horas de ácido tranexâmico; e um outro grupo de controlo constituído por
99 mulheres. Os dois grupos eram homogéneos no que diz respeito aos fatores de risco
existentes para hemorragia pós-parto.
A principal conclusão que se retirou do estudo foi que a administração de uma
elevada dose de ácido tranexâmico não foi associada a uma significativa redução da
perda sanguínea, na hemorragia pós-parto por parto vaginal. Contudo, em relação aos
potenciais efeitos adversos, também não foi constatado o seu aumento com a
administração de doses superiores de ácido tranexâmico.
O mais recente estudo publicado, em Novembro de 2017, por Gillissen A et al. 5,
teve como objectivo primário o estabelecimento da associação entre a administração
precoce de ácido tranexâmico na abordagem da hemorragia pós-parto persistente e a
morbilidade materna, bem como a mortalidade materna, nos países desenvolvidos.
Como outcomes secundários, foi considerado o volume total de sangue perdido e o
número e volume de produtos sanguíneos transfundidos.
Sendo assim, este estudo consistiu num coorte retrospectivo, realizado ao nível
de 61 hospitais da Holanda, com um total de 1260 mulheres incluídas, com hemorragia
pós-parto persistente, ou seja, que não reverteu com a administração da terapêutica de
primeira linha (uterotónicos). Foram comparados dois grupos de mulheres, um
constituído por 247 mulheres, que recebeu precocemente (até 1 hora após a
administração de oxitocina) ácido tranexâmico, e outro constituído por 1013 mulheres
que ou não recebeu ácido tranexâmico (720 mulheres), ou recebeu-o tardiamente no
decorrer na hemorragia pós-parto (após 4,6 horas do início da hemorragia) (293
mulheres). Tendo em conta os resultados do estudo CRASH-2 29, evidenciando que a
administração de ácido tranexâmico após 3 horas do início da hemorragia em contexto
de trauma carece de efeito benéficos, o grupo no qual as mulheres receberam
tardiamente o fármaco e o grupo no qual o fármaco não foi administrado, foram
analisados em conjunto.
Ao longo deste estudo, ocorreu a morte de 6 mulheres por hemorragia, sendo
que 2 destas mulheres pertenciam ao grupo de doentes em que foi feita a administração
precoce de ácido tranexâmico. Para além disso, os resultados deste estudo revelaram
que a perda de sangue no contexto de hemorragia pós-parto foi ligeiramente inferior no
28
grupo em que o ácido tranexâmico foi administrado precocemente, contudo, esta
diferença não foi considerada significativa. Também não se verificou diferença em
relação à necessidade de realização de transfusão entre os dois grupos de mulheres.
Sendo assim, as conclusões retiradas deste estudo demonstram que a
administração de ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto não fornece
benefício significativo na morbilidade e mortalidade materna, dado que, este fármaco,
apesar de bloquear a degradação do coágulo de fibrina, não impede nem reverte a real
causa da hemorragia pós-parto que, na maioria das vezes, é de causa ginecológica ou
obstétrica, e que necessita de receber um tratamento dirigido e específico para a mesma.
Por outro lado, este estudo também conclui que, tendo em conta o reconhecido
papel do ácido tranexâmico na abordagem às hemorragias em contexto de trauma ou de
cirurgias electivas, e relembrando que se trata de um fármaco barato, acessível e com
efeitos adversos apenas ligeiros a moderados, sem aumento de complicações
tromboembólicas, como mencionado no estudo WOMAN 9, parecem ser escassas as
razões para não se administrar este fármaco precocemente na hemorragia pós-parto.
Foram, ainda, realizadas várias revisões sistemáticas sobre o papel do ácido
tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-parto.
Ferrer P. et al. 20, em 2009, na primeira revisão sistemática da literatura acerca
da eficácia e segurança dos agentes antifibrinolíticos na abordagem à hemorragia pós-
parto, englobou 3 ensaios aleatorizados, com um total de 461 mulheres em estudo, nos
quais o outcome primário consistiu na determinação da influência do ácido tranexâmico
na diminuição da mortalidade materna, em contexto de hemorragia pós-parto.
A principal conclusão retirada desta revisão sistemática da literatura foi que o
ácido tranexâmico parece reduzir a perda sanguínea por hemorragia pós-parto, tendo em
conta que os três ensaios englobados evidenciaram uma diminuição da hemorragia no
contexto do parto, tendo-se salientado, também, a vantagem de se tratar de um fármaco
barato. Para além disso, nenhum dos ensaios evidenciou um aumento de possíveis
complicações tromboembólicas nos grupos de mulheres em que o fármaco foi
administrado.
29
Em 2010, Novikova N et al. 31, publica uma revisão sistemática da literatura
(Chronane review), posteriormente revista e reformulada em 2015 30, cujo objectivo
primário consistiu na determinação da forma o ácido tranexâmico pode prevenir a
hemorragia pós-parto.
Na versão mais recente desta revisão 30, foram incluídos todos os ensaios
clínicos aleatorizados controlados, publicados e não publicados, num total de 12
ensaios, que avaliaram a adição de ácido tranexâmico aos agentes uterotónicos, no 3º
estádio do trabalho de parto, ou aquando de uma cesariana, na prevenção da hemorragia
pós-parto.
Da análise destes 12 ensaios, foi possível constatar que a administração de ácido
tranexâmico reduziu as perdas hemorrágicas maiores que 400 ml, tendo sido este efeito
mais proeminente num parto vaginal, quando em comparação com uma cesariana. Já
para perdas sanguíneas maiores que 1000 ml, esta diminuição apenas foi significativa
no caso das cesarianas, dado que existem poucos resultados disponíveis para partos
vaginais. Para além disso, a análise destes estudos também permitiu concluir que a
necessidade de utilização de agentes uterotónicos adicionais à oxitocina para parar a
hemorragia, foi menor nos grupos em que se administrou ácido tranexâmico.
Em 2014, Heesen M et al. 28, publicou uma revisão sistemática, com a análise 7
estudos que compararam o papel do ácido tranexâmico com placebo, na diminuição das
perdas sanguíneas e da realização de transfusão, no contexto de hemorragia pós-parto.
Foram incluídas, no total, 1760 mulheres nesta análise, todas elas com baixo
risco para hemorragia pós-parto, tendo-se concluído que as perdas hemorrágicas eram
significativamente menores com a administração de ácido tranexâmico,
comparativamente ao placebo. Para além disso, também se conclui que a necessidade de
realização de transfusão sanguínea foi menor com a administração deste fármaco, apesar
desta diferença não ter sido estatisticamente significativa.
Em 2016, Ker K et al. 36, publicou a mais recente revisão sistemática sobre este
assunto, com um total de 26 artigos, datados de 2001 até 2015, englobando 4191
mulheres.
30
Tendo em conta esta revisão sistemática, em 13 estudos, a administração de
ácido tranexâmico comparada com a de placebo, nos restantes 13 estudos, com a
ausência de administração de qualquer fármaco. A frequência de hemorragia pós-parto
foi avaliada em 13 estudos (50%), as perdas sanguíneas em 24 (92%), a ocorrência de
eventos tromboembólicos em 16 (62%), e a necessidade de intervenções cirúrgicas em 5
(19%), bem como de transfusões sanguíneas em 10 (38%).
Contrapondo-se ao evidenciado nas restantes revisões mencionadas, a conclusão
retirada desta revisão sistemática foi de que não existe evidência suficiente para
acreditar que o ácido tranexâmico previne a hemorragia pós-parto, tendo em conta que
vários dos ensaios conduzidos foram ou pequenos, ou com pouca qualidade de
evidência, ou com várias outras falhas, como por exemplo falhas no método de
aleatorização das intervenientes. Termina defendendo que esta é a primeira revisão que
foca a atenção também na qualidade dos estudos desenvolvidos até hoje, e realça a
importância e necessidade urgente de mais estudos grandes e de elevada qualidade, com
endpoints relevantes para a saúde maternal.
31
Conclusão
No decorrer dos últimos anos, foram vários os estudos que analisaram o papel do
ácido tranexâmico na abordagem profiláctica, bem como terapêutica a diferentes
contextos hemorrágicos, sendo já amplamente reconhecido o seu papel e benefício na
administração em hemorragias consequentes a trauma e a cirurgias electivas.
Neste trabalho foram revistos os estudos publicados até à data acerca do
potencial benefício da aplicação do ácido tranexâmico na abordagem à hemorragia pós-
parto, que representa um problema de saúde com grande impacto a nível mundial.
A conclusão que se pode retirar da análise detalhada de toda a informação
publicada acerca deste tema, é que o ácido tranexâmico parece diminuir a perda
hemorrágica associada à hemorragia pós-parto, com potencial diminuição da
mortalidade materna por hemorragia, quando administrado no 3º estádio do trabalho de
parto, ou em cesarianas.
Contudo, a informação actualmente disponível não permite, ainda, concluir se o
fármaco está, de facto, associado a uma diminuição da mortalidade materna por todas as
causas, bem como da morbilidade materna.
Apesar de tudo, e tendo sempre em consideração as importantes conclusões
retiradas do estudo WOMAN, o fármaco não parece se associar a um risco aumentado
de complicações tromboembólicas nas mulheres a que é administrado, pelo que,
relembrando se tratar de um fármaco de baixo custo, elevada acessibilidade e boa
tolerância, parecem ser escassos os motivos para não adicionar este fármaco na
abordagem à hemorragia pós-parto.
Não obstante, concluo o trabalho relembrando que este assunto está em actual
revisão e debate, considerando também que se carece de mais estudos e ensaios de
grande amplitude e elevada qualidade, para fornecer evidência adicional acerca do tema
em questão.
32
Agradecimentos
Em primeiro lugar, presto os meus sinceros agradecimentos à Dr.ª Muriel
Cambeiro, por toda a disponibilidade, apoio, motivação e confiança, bem como por
todas as críticas, sempre construtivas, imprescindíveis na realização deste trabalho.
Muito obrigada pela instrução, partilha de conhecimentos e por todo o rigor científico
incutido na presente dissertação.
Ao Prof. Doutor Lucindo Ormonde, pela oportunidade em realizar este trabalho
na Clínica Universitária de Anestesiologia e Reanimação.
À minha família, por todo o carinho e suporte ao longo do meu percurso
académico. Em especial, à minha mãe, a quem dedico esta dissertação, pelo amor e
dedicação incondicional.
A todos os meus amigos, pelo companheirismo, incentivo e suporte fornecidos
ao longo destes seis anos.
33
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