CEREBRO Y SUSTANCIAS PSICOACTIVAS CONOCIMIENTOS BASICOS

Centros de Integración Juvenil, AC Dirección de Tratamiento y Rehabilitación

2013

1

DIRECTORIO

Dr. Jesús Kumate Rodríguez

Presidente Honorario Vitalicio del Patronato Nacional

Dr. Roberto Tapia Conyer Presidente del Patronato Nacional

Sra. Kena Moreno

Fundadora de CIJ y Vicepresidenta B Vitalicia del Patronato Nacional

Lic. Carmen Fernández Cáceres Directora General de CIJ

Lic. Iván Rubén Retiz Márquez

Director General Adjunto de Administración

Dr. José Ángel Prado García Director General Adjunto de Operación y Patronatos

Dr. Ricardo Sánchez Huesca

Director General Adjunto Normativa

Dra. Laura Margarita León León Directora de Tratamiento y Rehabilitación

Coordinación General Dra. Laura Margarita León León Revisó Dra. Laura Margarita León León Elaboró: Dra. Gayle R. Valdez Gonzales

Contenido

PRESENTACIÓN ......................................................................................................................................... 1

INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................................... 3

a). Estructura del cerebro ......................................................................................................................... 5

b). Neurona ............................................................................................................................................... 9

Soma ........................................................................................................................................................ 10

Dendritas ................................................................................................................................................. 10

Axón ........................................................................................................................................................ 11

Botones terminales ................................................................................................................................. 11

c). Neurotransmisión............................................................................................................................... 12

Liberación de neurotransmisores ........................................................................................................... 12

Receptores .............................................................................................................................................. 13

Potencial de acción ................................................................................................................................. 15

d). Neurotransmisores ............................................................................................................................ 16

Dopamina ................................................................................................................................................ 17

Ácido α-aminobutírico ............................................................................................................................ 18

Glutamato ............................................................................................................................................... 18

Acetilcolina .............................................................................................................................................. 19

Norepinefrina .......................................................................................................................................... 19

Serotonina ............................................................................................................................................... 19

Péptidos .................................................................................................................................................. 20

Células de soporte ................................................................................................................................... 20

e). Participación de los Astrocitos en la Neurotransmisión .................................................................... 21

NEUROBIOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO ...................................................................... 22

a). Activación de la conducta .................................................................................................................. 22

b) Circuito de recompensa ...................................................................................................................... 23

c) Conceptos Referidos al uso de sustancias: Abuso, Dependencia, Tolerancia, Síndrome de

Abstinencia y Craving .............................................................................................................................. 26

PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE LAS DIFERENTES CLASES DE DROGAS ........................ 28

Cocaína, anfetaminas y metanfetaminas ............................................................................................... 28

1

Nicotina ................................................................................................................................................... 31

Morfina y heroína ................................................................................................................................... 32

Alcohol y fármacos relacionados ............................................................................................................ 33

Alucinógenos ........................................................................................................................................... 34

Cannabinoides ......................................................................................................................................... 35

Inhalables ................................................................................................................................................ 36

CONCLUSIONES ....................................................................................................................................... 38

REFERENCIAS ........................................................................................................................................... 39

1

PRESENTACIÓN

El uso y dependencia de sustancias psicoactivas representan un factor significativo en el incremento

de la carga total de morbilidad a nivel mundial. Según el Informe Mundial sobre las Drogas 2011 (los

mercados mundiales de cocaína, heroína y cannabis se redujeron o se estabilizaron, pero

aumentaron la producción y el abuso de opioides y de nuevas drogas sintéticas, de venta con receta.

En todo el mundo de acuerdo al reporte de la ONU del 2011, el 4,8% de la población de 15 a 64 años

de edad, consumieron sustancias ilícitas como mínimo una vez durante el último año. El consumo

general de drogas, incluido el consumo problemático (0,6% de la población de 15 a 64 años) se

mantuvo estable. Sin embargo, se disparó la demanda de sustancias no sometidas a fiscalización

internacional, como la piperazina y la catinona. Además, se imita los efectos del cannabis mediante

cannabinoides sintéticos, también conocidos como “spice”.

En México de acuerdo a la ENA 2011 en población de 12 a 65 años vemos que 71.3% ha

consumido alcohol alguna vez en la vida (80.6% hombres y 62.6% mujeres). En el último año la

prevalencia de consumo de alcohol es del 51.4% (62.7% hombres y 40.8% mujeres). El 1.8% de la

población total ha consumido cualquier droga médica o ilegal en el último año. El 0.7% presenta

dependencia en el último año. La prevalencia de consumo de tabaco vemos que 21.7% son

fumadores activos (17.3 millones) o 31.4% de los hombres son fumadores (12 millones) o 12.6% de

las mujeres son fumadoras (5.2 millones).

Dado el contexto anterior, la Encuesta Nacional De Adicciones (ENA) 2011, permite tener información

que sobre un panorama general del diagnóstico estadístico, al mismo tiempo poder conocer las

prevalencias del consumo de drogas, alcohol y tabaco, con objeto de incidir en las regiones del país

donde en mayor medida se presente estas problemáticas.

En el presente manual sobre cerebro y sustancias psicoactivas tiene la intensión de proporcionar una

descripción general y completa de los aspectos biológicos y bioquímicos relacionados con el uso y la

dependencia de sustancias psicoactivas, como resultado de los conocimientos acumulados en los

últimos años. Además, el manual destaca los mecanismos de acción de los diferentes tipos de

sustancias psicoactivas, y explica las formas en que su uso puede desencadenar en el síndrome de

la dependencia.

La elaboración y publicación de este manual se hace con el fin de lograr una mayor disponibilidad y

difusión de estudios, además de una mayor comprensión de los efectos bioquímicos del consumo de

drogas. También se pretende lograr una mayor sensibilización en el sector operativo, el sistema de

2

salud, de protección social, agencias coordinadoras, así como profesionales de la salud, educadores

y la población general.

La publicación y distribución de este libro ha sido posible gracias al trabajo conjunto de la Dirección

de Tratamiento y el Departamento de Hospitalización y Proyectos Clínicos de Centros de Integración

Juvenil.

Creemos en la importancia de este libro y de los aportes presentados basados en evidencias

científicas sobre el uso y dependencias de sustancias, los cuales permitirán establecer un mayor

compromiso con la secretaria de Salud. Comisiones Nacionales de Drogas, las instancias normativas,

científicos, docentes, profesionales de la salud y estudiantes para responder más adecuadamente a

los problemas relacionados al uso de sustancias, dentro del ámbito de la salud pública.

3

INTRODUCCIÓN

La última barrera de este mundo, y quizá la mayor, está dentro de nosotros. El sistema nervioso

humano posibilita todo lo que podemos hacer, todo lo que podemos saber y todo lo que podemos

sentir .Su complejidad es enorme, y la tarea de estudiarlo y comprenderlo empequeñece todas las

investigaciones previas emprendidas por nuestra especie (4)

El cerebro es el órgano que mueve los músculos. Esta afirmación podría parecer una simplificación,

pero, en definitiva, el movimiento o más precisamente, la conducta es la función principal del sistema

nervioso. Para producir movimientos útiles, el cerebro ha de saber lo que está ocurriendo fuera, en el

entorno. Así pues el organismo contiene células que están especializadas en detectar los sucesos

ambientales. Por supuesto que los animales complejos como nosotros no reaccionan

automáticamente ante los acontecimientos ambientales; nuestros cerebros son los bastante flexibles

como para que podamos comportarnos de modos distintos conforme a las circunstancias presentes y

a las vividas en el pasado. (5).

La dependencia de sustancias es un trastorno que involucra los sistemas motivacionales del cerebro.

Al igual que con cualquier otro trastorno específico en un órgano o sistema, debemos entender

primero la función normal de tal órgano o sistema para comprender posteriormente su disfunción.1

Puesto que la función del cerebro es producir comportamientos y pensamientos, los trastornos

cerebrales son susceptibles de producir síntomas conductuales altamente complejos. El cerebro

puede padecer muchos tipos de enfermedades y traumas, desde condiciones neurológicas como

embolias y epilepsias, hasta enfermedades neurodegenerativas como los males de Parkinson y

Alzheimer, pasando por infecciones y daños cerebrales de origen traumático. En cada uno de estos

casos, se reconoce al comportamiento como parte del trastorno. Similarmente, con la dependencia, la

conducta es compleja, pero está principalmente relacionada con los efectos de las drogas sobre el

cerebro. Los temblores del mal de Parkinson, las convulsiones de la epilepsia e incluso la melancolía

de la depresión están ampliamente reconocidos y aceptados como síntomas de una patología

cerebral subyacente. La dependencia no se había reconocido previamente como resultado de un

trastorno cerebral, de la misma manera que a las enfermedades psiquiátricas y mentales. Sin

embargo, con los recientes avances en las neurociencias, es claro que la dependencia es un

desorden del cerebro al igual que muchas otras enfermedades neurológicas o psiquiátricas. Las

nuevas tecnologías e investigaciones proporcionan una forma para visualizar y medir los cambios en

las funciones del cerebro, desde los niveles molecular y celular, hasta los cambios en los complejos

procesos cognitivos que ocurren con el uso de sustancias, a corto y largo plazo.(6).

4

Actualmente conocemos mucho mejor los mecanismos de acción de las distintas sustancias

psicoactivas en el cerebro, así como por qué se experimenta placer o alivio del dolor al utilizarlas. Las

sustancias difieren respecto a la clase en particular de receptores que afectan en el cerebro, aunque

también existen considerables puntos en común entre éstas. Las rutas neuronales que afectan las

sustancias psicoactivas son las mismas que se ven alteradas por muchos otros tipos del

comportamiento humano, incluyendo comer, tener relaciones sexuales y participar en juegos de azar.

En este sentido, el uso de sustancias psicoactivas, cuando menos inicialmente, es una parte del

espectro del comportamiento humano que potencialmente puede producir placer o evitar el dolor.

Dependiendo de la vía de administración, las sustancias pueden tener un efecto especialmente

intenso, aunque en altas concentraciones algunas de ellas son letales. (2).

En este manual, se revisan los principios básicos de la anatomía y las funciones cerebrales, para

proporcionar un contexto en el que se pueda examinar la neurociencia de la dependencia, haciendo

evidente por qué el tratamiento y la rehabilitación de las adicciones requieren el compromiso de todos

los profesionales de la salud involucrados.

5

MECANISMOS CEREBRALES, NEUROANATOMÍA Y NEUROBIOLOGÍA

El cerebro está altamente organizado en varias regiones diferentes con funciones especializadas. La

región conocida como rombencefalo contiene estructuras vitales para el mantenimiento de la vida,

como los centros que controlan la respiración y la vigilia. El mesencéfalo es una región que contiene

muchas zonas importantes para comprender la dependencia de sustancias, pues están implicadas en

la motivación y el aprendizaje de importantes estímulos ambientales, así como en los

comportamientos reforzadores que tienen consecuencias placenteras y de mantenimiento de la vida,

como el comer y el beber. El prosencéfalo es más complejo, y en los seres humanos la corteza

cerebral prosencefalica está muy desarrollada para posibilitar la capacidad de pensamiento abstracto

y planificación, la asociación de ideas y la memoria. Con las técnicas de visualización del cerebro se

han identificado regiones especıficas del prosencefalo que son activadas por estímulos que inducen

el deseo compulsivo de consumir la sustancia en personas con dependencia, y otras que funcionan

de forma anormal tras el consumo agudo o crónico de sustancias, así como en la dependencia.

a). Estructura del cerebro

El sistema nervioso es el principal sistema de comunicaciones del cuerpo, y se divide en las regiones

central y periférica. El sistema nervioso central consiste del cerebro y la médula espinal; el sistema

nervioso periférico abarca todos los nervios que están fuera del sistema nervioso central. La médula

espinal controla las acciones reflejas, y transmite información sensorial y motora entre el cuerpo y el

cerebro, para que el organismo pueda reaccionar apropiadamente a su entorno.

La región del cerebro donde se une con la médula espinal se conoce como romboencéfalo o cerebro

posterior, y está formado por el mielencéfalo (médula) y metencéfalo (puente y cerebelo) (Figura 1).

La médula es vital para sostener la vida, y controla procesos como la respiración, el ritmo cardiaco y

el flujo sanguíneo. La médula también contiene receptores para las drogas opioides, como heroína y

morfina, y a ello se debe que estas drogas puedan causar depresión respiratoria y la muerte. El

puente es una estación de transmisión de señales que van de la corteza al cerebelo, el cual está

implicado en la coordinación y los movimientos del cuerpo.

6

Figura 1: Sistema nervioso central.

Fuente: Reproducido de Kandel, Schwartz, y Jessell, 1995

Encima del cerebro posterior está el mesencéfalo o cerebro medio (Figura 1), que contiene dos zonas

sumamente importantes para la dependencia de sustancias.

El área tegmental ventral (ATV) es rica en células dopaminérgicas, y se proyecta a las regiones del

sistema límbico y el lóbulo anterior. El ATV está implicada en señalar la importancia de los estímulos

que son críticos para la supervivencia, como los asociados con la alimentación y la reproducción. Sin

embargo, muchas drogas psicoactivas también ejercen poderosos efectos sobre esta zona del

cerebro, la cual contribuye al desarrollo de la dependencia, señalando que las sustancias psicoactivas

son muy importantes desde una perspectiva motivacional. La proyección dopaminérgica del ATV al

núcleo accumbens o estriado ventral (que se abordará posteriormente) se conoce como sistema

mesolímbico dopaminérgico, y es el sistema neurotransmisor más fuertemente implicado en el

potencial productor de dependencia de las drogas psicoactivas (24).Otra notable estructura del cerebro

medio es la sustancia negra, que también posee proyecciones dopaminérgicas hacia el lóbulo

posterior, aunque estas rutas están implicadas en la coordinación y ejecución de movimientos del

cuerpo. La degeneración de neuronas en la sustancia negra produce los síntomas característicos del

mal de Parkinson. Finalmente, está el prosencéfalo o cerebro frontal, compuesto del diencéfalo y el

7

telencéfalo (hemisferios cerebrales) (Figura 1). Algunas zonas relevantes del diencéfalo (Figura 2.)

son el tálamo, hipotálamo y el lóbulo posterior de la glándula pituitaria. El hipotálamo es de

importancia para regular las señales hormonales y las funciones corporales básicas (relacionadas,

por ejemplo, con el equilibrio de agua, temperatura corporal y hormonas reproductivas), así como

para responder a los cambios en estas funciones. El hipotálamo también secreta hormonas que

viajan al vecino lóbulo posterior de la glándula pituitaria.

Figura 2: Diencéfalo.

Fuente: Reproducido de Pinel, 1990

El tálamo funciona como estación de transmisión de información sensorial y motora, que fluye hacia y

desde la corteza y otras zonas del cuerpo del cerebro. El telencéfalo del lóbulo frontal es la zona más

notablemente desarrollada del cerebro y está compuesto por dos hemisferios cerebrales separados

por la fisura longitudinal. La capa más exterior del cerebro es la corteza, formada por capas de

células nerviosas o neuronas, y tiene una organización sumamente plegada que incrementa su área

de superficie y la cantidad de neuronas que contiene. Bajo la corteza corren millones de axones, que

interconectan a las neuronas, permitiendo la comunicación entre las distintas zonas del cerebro y la

coordinación de la conducta.

Cada hemisferio del cerebro está dividido en cuatro lóbulos: frontal, parietal, temporal y occipital. Las

distintas zonas de la corteza se especializan en diferentes funciones. La corteza asociativa,

interviene en la coordinación de los movimientos del cuerpo, y la corteza motora primaria en la

ejecución de esta función. Asimismo, existe una corteza sensorial primaria que recibe información de

cada uno de estos órganos sensoriales. La información de las zonas sensoriales primarias pasa a las

zonas de asociación sensorial de la corteza, las cuales están involucradas con la percepción y la

8

memoria, relacionadas con los órganos sensoriales. Aquí, la información de varios órganos

sensoriales puede combinarse para formar complejas percepciones. La corteza participa en muchos

aspectos de la dependencia de las sustancias, desde los efectos primarios de las drogas psicoactivas

sobre las sensaciones y percepciones, hasta complejos pensamientos y comportamientos asociados

con la avidez de la droga y el uso incontrolado de la sustancia. Varias técnicas de (Figura 3)

imagenología, como la tomografía de emisión de positrones (TEP), han demostrado cambios en

zonas de la corteza, luego del uso de la sustancia a corto y largo plazo.

FIGURA 3. El consumo de cocaína produce una disminución en el número de receptores de

dopamina en zonas específicas cerebrales

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

Bajo la corteza hay muchas otras importantes estructuras. Los ganglios basales son estructuras que

intervienen en la conducta motora voluntaria, y consisten en el caudado, el putamen, el globo pálido y

la amígdala (la amígdala es también parte del sistema límbico, y se tratará en la siguiente sección).

En conjunto, el caudado y el putamen forman el estriado. Bajo el estriado hay una zona significativa

para la dependencia de sustancias y la motivación, conocida como núcleo accumbens, formado por

las regiones interna y externa. (Nota: existen cúmulos de neuronas con estructura y funciones

similares que conformar el “núcleo” del cerebro, que no debe confundirse con el núcleo celular.) El

núcleo accumbens es una zona cerebral sumamente importante, involucrada en la motivación y el

aprendizaje, y en la emisión de señales sobre el valor motivacional de los estímulos (21,5).Las

9

sustancias psicoactivas incrementan la producción de dopamina en el núcleo accumbens, lo que se

considera un evento trascendente en el mecanismo de reforzamiento de las drogas (Figura 4).

Figura 4. Vía Dopaminérgica Mesolímbica

Fuente: sitio web del National Institute on Drug Abuse, EE.UU.http://www.drugabuse.gov/pubs/teaching/largegifs/slide-9.gif.

Otra región relevante para la neurociencia de la dependencia es el sistema límbico, formado por una

serie de estructuras interconectadas, notables en lo que se refiere a emociones, motivación y

aprendizaje. El sistema límbico desempeña una función vital en el desarrollo de las dependencias, e

interactúa con la corteza y el núcleo accumbens (18). Las estructuras más significativas del sistema

límbico son el hipocampo, que cumple una función destacada en la memoria, y la amígdala, de

importancia crítica en la regulación emocional. Todas estas zonas reciben información sensorial de

otras zonas del cerebro, para ayudar a coordinar las reacciones emocionales y conductuales

apropiadas para los estímulos externos.

b). Neurona La comunicación en el cerebro tiene lugar entre las células nerviosas o neuronas. Las sustancias

psicoactivas alteran muchos aspectos de la comunicación entre las neuronas. Las neuronas son

células sumamente especializadas que se presentan en muchas formas, tamaños y variedades. No

obstante, tienen en común las siguientes regiones estructurales básicas: soma o cuerpo celular,

dendritas, axón y botones terminales (Figura 5) (4).

10

Figura 5.

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

Soma El soma, o cuerpo celular, es el centro metabólico de la neurona y contiene al núcleo y otras

estructuras que sostienen a la célula. El cuerpo celular está rodeado por una membrana

especializada que ayuda a regular el entorno interno celular.

Es selectivamente permeable, en el sentido de que permite entrar y salir sólo a ciertas moléculas, con

el fin de mantener el funcionamiento celular adecuado. Por definición, el soma es la parte de la

neurona que contiene al núcleo (Figura 5). El núcleo engloba al material genético, el ácido

desoxirribonucleico (ADN). El ADN se utiliza en la división y crecimiento celulares, aunque también

desempeña una función en las neuronas maduras, en las que se emplea para sintetizar proteínas en

respuesta a una amplia variedad de estímulos. Las sustancias psicoactivas pueden afectar la

expresión del ADN, resultando cambios a corto o largo plazo en la función neuronal y, en última

instancia, en la conducta. Esto se tratará con mayor detalle al final de este capítulo.

Dendritas Las dendritas son protuberancias sumamente ramificadas que se extienden desde el soma de la

neurona y reciben señales químicas de otras neuronas (Figura 5). Esta ramificación, junto con la

presencia de espinas dendríticas (pequeñas protuberancias en la superficie de una dendrita, en la

que un botón terminal de otra neurona forma una sinapsis), permite que muchas neuronas puedan

converger en una sola célula nerviosa, facilitando la coordinación e integración de muchos mensajes

complejos. La cantidad de espinas dendríticas puede aumentar o disminuir luego de la exposición a

sustancias psicoactivas (13,11,8) alterando la comunicación entre neuronas, y muy posiblemente

contribuyendo a los efectos conductuales y neurológicos de las sustancias.

11

Axón El axón es una larga protuberancia que se extiende desde el soma y transmite información del cuerpo

de la célula hacia los botones terminales (Figura 5). A lo largo del axón se transportan ciertos

compuestos, como los neurotransmisores, y también se propagan los impulsos nerviosos. El

montículo axónico es el lugar del soma donde nace el axón.

Botones terminales Los botones terminales son las estructuras bulbosas al final de los axones. En el botón terminal se

almacenan moléculas de señales químicas (18) (que se examinarán con mayor detalle en la sección de

neurotransmisión) en pequeños paquetes o vesículas. Cuando una señal apropiada llega al botón

terminal, se libera un neurotransmisor a la sinapsis o hendidura sináptica, el espacio entre el botón

terminal y la membrana de la siguiente célula o dendrita con la que se comunica. A la membrana del

botón terminal que transmite el mensaje se le denomina membrana presináptica, y postsináptica a la

membrana de la neurona receptora (Figura 6). La hendidura sináptica contiene fluido extracelular a

través del que se pueden propagar sustancias químicas para interactuar con una variedad de

proteínas de la membrana, conocidas como receptores.

Figura 6. Sinapsis

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

Transportador

Neurotransmisor Receptores

Vesícula Espacio

sináptico

Neurona postináptica

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Los cambios en la liberación o reabsorción de neurotransmisores desempeñan un importante papel

en el mecanismo de acción de muchas sustancias psicoactivas. La cocaína y las anfetaminas, por

ejemplo, impiden la reabsorción de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina, prolongando de

este modo las acciones de estos transmisores.

c). Neurotransmisión Figura.7

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

Liberación de neurotransmisores Los potenciales de acción permiten que un mensaje se propague a lo largo de un axón dentro de la

neurona. Sin embargo, para que la comunicación sea completa, este mensaje debe transmitirse de

una neurona a la otra. Esto se logra en la sinapsis de los botones terminales mediante la emisión de

un neurotransmisor.

Los neurotransmisores son sustancias químicas emitidas por una neurona que interactúan con

receptores de otra neurona, para efectuar un cambio en esta última. Los botones terminales

contienen pequeñas estructuras llamadas vesículas, que son paquetes de un neurotransmisor que ha

sido transportado hasta el soma (28). Cuando un potencial de acción llega al botón terminal (Figura 8),

los canales Ca2+ sensibles al voltaje se abren, permitiendo que fluya Ca2+ al botón terminal y

activando varios procesos que causan la liberación del neurotransmisor a la hendidura sináptica. Una

vez en la hendidura, los neurotransmisores se propagan y unen a receptores postsinápticos.

El mensaje químico necesita una forma de terminación, y esto ocurre mediante diversos mecanismos.

Uno es mediante la degradación enzimática del neurotransmisor en la hendidura, y otro a través de la

reabsorción activa del neurotransmisor por la membrana presináptica. Uno de los mecanismos

13

primarios de acción de la cocaína es bloquear la recaptación de los neurotransmisores,

incrementando con esto su concentración en la hendidura sináptica, y también, sus efectos. Las

anfetaminas actúan revirtiendo el mecanismo de recaptación, de manera que se libera un

neurotransmisor a la hendidura sináptica independientemente de los potenciales de acción. Cuando

el neurotransmisor se liga a sus receptores en la célula postsináptica, ésta puede hacerse más o

menos excitable, y con ello tener mayor o menor probabilidad de detonar un potencial de acción (23).

Éstos se conocen como potenciales postsinápticos exitatorio e inhibitorio, respectivamente.

Receptores Los receptores son complejos proteínicos ubicados en distintas regiones de la membrana celular, con

la que se unen los neurotransmisores para iniciar la comunicación de una señal entre neuronas.

Existen receptores específicos para cada neurotransmisor específico en el cerebro. Las sustancias

psicoactivas son capaces de ligarse a estos receptores, interfiriendo con la función normal de los

transmisores. Distintas clases de sustancias se vinculan con receptores diferentes, produciendo los

efectos característicos de cada clase de sustancias (por ejemplo, los opioides como la heroína y la

morfina se ligan a receptores opioides; los cannabinoides se unen con receptores cannabinoides, y la

nicotina se liga con receptores nicotínicos en el cerebro) y poderosos efectos sobre la conducta. Al

examinar las acciones de las sustancias psicoactivas, hay dos mecanismos básicos de transducción

de señales importantes (41, 39,33). .La unión de los neurotransmisores con los receptores puede causar

la apertura directa de los canales de iones, a través de los canales de iones conmutados por ligandos

(Figura 8). La unión de un ligando con el receptor abre el canal de iones, permitiendo rápidos cambios

en la membrana postsináptica. Un ejemplo de este tipo de canal es el receptor del ácido α

aminobutírico (GABA)-A, al que se pueden ligar las benzodiacepinas y barbitúricos para aumentar la

apertura de este canal. Alternativamente, la unión del ligando puede resultar en la propagación de

una señal mediante la generación de segundos mensajeros.

14

Figura 8 .Dos Tipos de Sinapsis Químicas.

El primer diagrama muestra el enlace con un canal de iones conmutado con ligandos, y su apertura. El segundo diagrama demuestra la activación de un receptor acoplado con proteína G, lo que produce la apertura de un canal de iones mediante un segundo mensajero.

Fuente: Reproducido de Rosenzweig, Leiman, y Breedlove, 1999,

El segundo mensajero puede abrir un canal de iones o iniciar una serie de reacciones bioquímicas

que producen cambios a largo plazo en la función neuronal de la célula postsináptica. Existen muchas

rutas distintas de segundos mensajeros; esto incrementa la diversidad de las señales que pueden

transmitirse, así como sus consecuencias (44,40) .Un ejemplo de este tipo de receptor se conoce como

receptor acoplado con proteína G. Los receptores de dopamina son receptores acoplados con

proteína G; dependiendo del subtipo de receptor de dopamina, la unión del ligando puede estimular o

inhibir la producción de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). Las sustancias psicoactivas

pueden producir efectos a largo plazo sobre la función AMPc, como se tratará con mayor detalle al

final de este capítulo.

Los receptores intervienen no sólo en los efectos inmediatos y reforzadores de las sustancias

psicoactivas, sino también en los procesos de la tolerancia y la abstinencia como ejemplo podemos

decir que la tolerancia a las benzodiacepinas y barbitúricos se desarrolla mediante cambios en la

estructura del receptor GABA-A. El receptor se adapta a la presencia de la sustancia, lo que da lugar

a la tolerancia. De este modo, se necesitan dosis cada vez mayores para producir el efecto. Al

descontinuar la sustancia aparecen síntomas de abstinencia, a causa de los cambios estructurales

que debieron ocurrir para acomodar la presencia de la sustancia.

15

Potencial de acción Las neuronas se comunican entre sí a través de un método rápido, preciso y sumamente

especializado. El potencial de acción es un breve impulso eléctrico que corre a lo largo de un axón y

permite que una neurona se comunique con otra mediante la emisión de un neurotransmisor (42). El

potencial de acción es posible debido a la membrana selectivamente permeable que mantiene un

gradiente químico y eléctrico a través de la membrana, conocido como potencial de membrana.

La membrana en reposo está polarizada; sin embargo, puede despolarizarse si se permite que se

presente una difusión de iones, lo cual ocurre durante un potencial de acción (Figura 8). Un canal de

iones es un poro en la membrana a través del cual pueden pasar iones bajo ciertas circunstancias (44)

(por ejemplo, existen canales Na+, K+, y Ca2+).

Figura 8. POTENCIAL DE ACCIÓN

Fuente: Reproducido de Rosenzweig, Leiman, y Breedlove, 1999

Hay canales que se abren únicamente bajo ciertas circunstancias, como cuando se produce un

voltaje de membrana particular (se conocen como canales de iones conmutados por voltaje). La

despolarización en la zona local de una neurona cambia el voltaje en esa zona, y si tiene la suficiente

intensidad puede originar que se abran los canales de iones sensibles al voltaje, permitiendo la

difusión iónica. De esta manera, las zonas adyacentes se despolarizan en secuencia y posibilitan la

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propagación de la señal (44). Ésta puede propagarse con extremada rapidez a lo largo del axón. Un

potencial de acción es un evento “todo o nada”, en el sentido de que si el estímulo despolarizante es

suficiente para alcanzar un valor umbral, el potencial de acción se inicia y viaja sin decremento hasta

el extremo del axón.

Tras la despolarización, la membrana se polariza de nuevo rápidamente mediante la apertura de los

canales K+ dependientes del voltaje, que también se abren por despolarización, pero sólo después

de un ligero retardo (aproximadamente 1 milisegundo). Los canales Na+ no permanecen abiertos,

pero se desactivan luego de un cierto lapso. Estos factores permiten una rápida transmisión y

terminación de los mensajes.

d). Neurotransmisores Un neurotransmisor es aquella sustancia química que se libera sinápticamente de una neurona y

afecta a otra célula de forma específica (11). Un neurotransmisor debe cumplir con los siguientes

criterios:

Se sintetiza en la neurona.

Está presente en la neurona presináptica.

Se libera en cantidad suficiente para producir un efecto postsináptico.

Produce el mismo efecto si se libera de forma natural (endógena) o si se aplica como fármaco

(exógena).

También debe tener un mecanismo específico para eliminarse de la hendidura sináptica.

A la fecha se han descubierto muchos tipos de neurotransmisores, aunque en general existen tres

categorías: neurotransmisores de aminoácidos, neurotransmisores derivados de aminoácidos y

neurotransmisores péptidos, que son cadenas de aminoácidos. Los transmisores aminoácidos

incluyen glutamato, GABA, glicina y aspartato (36). Las monoaminas (norepinefrina y dopamina

(catecolaminas) y serotonina (indoleamina) son derivados de aminoácidos. Los neurotransmisores

péptidos de moléculas grandes generalmente se sintetizan en el soma, y se transportan a lo largo de

los axones hasta los botones terminales. En las terminales pueden sintetizarse neurotransmisores de

moléculas pequeñas.

Existen distintas regiones del cerebro donde hay somas para neurotransmisores específicos, así

como otras regiones o “áreas de proyección” en las que los axones de los somas se proyectan hacia

éstas, y donde en última instancia se liberan neurotransmisores.

En consecuencia, no todo neurotransmisor se libera a cualquier zona del cerebro. Esto permite que

ciertas zonas del cerebro desempeñen funciones específicas. A continuación se presentan algunos

de los neurotransmisores más importantes, en lo que se refiere a la neurociencia de las dependencias

(39).

17

Tabla 1. Principales Neurotransmisores

Grupo Nombre Precursor Tipo de receptor Sitio de síntesis

Aminoácidos

Ácido γ-amino

butírico Glutamato GABAA, GABAB y GABAC SNC

Glutamato Glutamina AMPA, kainato, NMDA, SNC

Acetilcolina Colina Muscarínicos y nicotínicos SNC, nervios

parasimpáticos

Dopamina

Tirosina

D1, D2,….D5 SNC

Noradrenalina

α1, α2, β1 y β2

SNC, nervios

simpáticos Monoaminas

Adrenalina

SNC, glándulas

suprarrenales (médula

adrenal)

Serotonina Triptófano 5-HT1, 5-HT2,……..5-HT7 SNC, células

cromafines intestinales

Dopamina La dopamina, un neurotransmisor derivado del aminoácido tirosina, está estructuralmente relacionada

con la norepinefrina y produce potenciales postsinápticos inhibitorios. Está involucrada en el

movimiento, el aprendizaje y la motivación.

La dopamina desempeña un papel crucial en la neurobiología de las dependencias. Los genes

receptores de dopamina también han resultado sumamente implicados en las farmacodependencias

en general, así como en la dependencia de la nicotina y del alcohol (35).

En el cerebro existen dos principales proyecciones de dopamina. Una, en la ruta mesolímbica, se

proyecta del ATV al núcleo accumbens o estriado ventral. Esta ruta parece activarse directa o

indirectamente mediante la mayoría de las sustancias psicoactivas. En estrecha asociación con esto

se encuentra la ruta dopaminérgica mesocortical, que se proyecta del ATV a regiones de la corteza.

La segunda ruta dopaminérgica principal se proyecta de la sustancia negra al estriado, lo que se

conoce en general como ruta nigroestriada. En el mal de Parkinson, esta ruta sufre degeneración, lo

que produce los característicos trastornos en el movimiento. Se piensa que la excesiva función

dopaminérgica en los sistemas dopaminérgicos mesolímbico y mesocortical subyace a las

alucinaciones y delirios de la esquizofrenia (35). Es interesante hacer notar que ciertas sustancias,

18

como la cocaína y la anfetamina, pueden, en dosis elevadas, imitar algunas de las características de

la esquizofrenia y los trastornos bipolares mediante las mismas acciones básicas sobre el sistema

dopaminérgico.

Figura 9. Vias Dopaminérgicas

Fuente: Reproducido de Pinel,2004

Ácido α-aminobutírico El GABA, aminoácido formado a partir del aminoácido glutamato, está ampliamente distribuido en

todo el sistema nervioso y es un neurotransmisor inhibitorio que actúa mediante dos subtipos distintos

de receptores, llamados GABA-A y GABA-B. Los receptores GABA-A forman un canal de iones de

cloro (34). La unión de GABA con los receptores GABA-A abre este canal, lo que produce una rápida

difusión de iones de cloro en la célula, hiperpolarizándola y haciéndola menos propensa a iniciar un

potencial de acción. Los efectos sedantes y ansiolíticos de las benzodiacepinas, los barbitúricos y el

alcohol se derivan de sus efectos sobre el receptor GABA-A (33). Las medicaciones antiepilépticas

también actúan para facilitar la función del receptor GABA-A, e inversamente, bloquear los efectos de

GABA puede producir convulsiones. A esto se debe que la abstinencia de las benzodiacepinas o el

alcohol estén asociados con convulsiones. Los receptores GABA-B son receptores acoplados con

proteína G, y la unión de GAB- A con el receptor GABA-B abre un canal de potasio.

Glutamato El glutamato es un neurotransmisor aminoácido excitatorio que aparece en todo el cerebro. Se deriva

de proteínas en la dieta y es producido mediante procesos metabólicos celulares. El glutamato actúa

en cuatro subtipos receptores: NMDA, AMPA, kainato, y receptores metabotrópicos de glutamato.

19

Algunos receptores de glutamato están acoplados con canales de sodio, por consiguiente, pueden

mediar acciones rápidas (de aproximadamente 1 milisegundo), en tanto que otros receptores van

acoplados con canales de potasio mediante una proteína G, por consiguiente, su respuesta toma

aproximadamente un segundo (34). El glutamato es importante para el aprendizaje y desempeña un

papel esencial en el hipocampo. Los alucinógenos, como la fenciclidina (PCP), actúan sobre el

subtipo NMDA del receptor de glutamato. Además, se piensa que las rutas de glutamato desempeñan

un papel sumamente relevante para modular las respuestas neuronales a muchas otras sustancias

psicoactivas.

Acetilcolina

La acetilcolina es un neurotransmisor formado de colina, que se obtiene mediante la dieta. Se forma a

través de una reacción enzimática con la coenzima A. La acetilcolina desempeña una función

trascendente en el aprendizaje y la memoria, y se piensa que está involucrada en el mal de

Alzheimer. Las neuronas que sintetizan y liberan acetilcolina se llaman neuronas colinérgicas. Los

somas están ubicados en los núcleos basales, pero se proyectan a toda la corteza. Los receptores de

acetilcolina son canales de cationes conmutados por ligandos, de los cuales existen dos subtipos

principales: los nicotínicos y los muscarínicos, que reciben su nombre por su reacción a la nicotina y a

la muscarina, respectivamente (31). Se han relacionado a los receptores de acetilcolina en la

dependencia de la nicotina, pero también pueden contribuir a los efectos de la cocaína y de las

anfetaminas.

Norepinefrina

La norepinefrina es otra catecolamina derivada de la tirosina. Los somas sintetizadores de

norepinefrina se localizan en el locus cerúleo y se proyectan a todas las partes del cerebro. La

norepinefrina está implicada en las reacciones de excitación y estrés. La cocaína y la anfetamina

afectan la transmisión de la noreprinefina, incrementando su concentración en la hendidura sináptica.

Este aumento en la norepinefrina sináptica contribuye a los efectos de estímulo y respuesta de la

cocaína y la anfetamina, y también a la sensación de nerviosismo y ansiedad asociados con el uso de

estas sustancias.

Serotonina

La serotonina, al igual que la dopamina y la norepinefrina, es una monoaminas. Se trata de una

indoleamina derivada del aminoácido triptófano. Está implicada en la regulación del estado de ánimo,

20

la excitación, la impulsividad, la agresión, el apetito y la ansiedad. Los somas sintetizadores de

serotonina se ubican en el cerebro medio, en una región llamada núcleos de Raphe. Estas neuronas

se proyectan hacia muchas zonas del cerebro como la corteza, el hipotálamo y el sistema límbico.

Existen muchos tipos de receptores de serotonina. En el cuerpo hay serotonina en el tracto

gastrointestinal, las plaquetas y la médula espinal. La mayoría de los antidepresivos funcionan

incrementando la acción de la serotonina en el cerebro. La serotonina también está involucrada en las

acciones primarias de algunas drogas psicoactivas, como la dietilamida de ácido lisérgico (LSD) y el

éxtasis, e igualmente en los efectos de la cocaína, la anfetamina, el alcohol y la nicotina.

Péptidos Los péptidos son cadenas de dos o más aminoácidos ligados por enlaces péptidos. Existen

numerosos péptidos ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso; a la fecha se han

identificado cuando menos 200 neuropéptidos. Algunos son hormonas que causan la liberación de

otras hormonas, como la hormona de liberación de corticotrofina y la hormona liberadora de la

hormona del crecimiento. Hay péptidos pituitarios como adrenocorticotropina, prolactina y hormona de

crecimiento, y existe una amplia variedad de péptidos originalmente descubiertos en los intestinos,

pero que también tienen acciones sobre el cerebro, como la colecistoquinina, la sustancia P y el

polipéptido intestinal vasoactivo. Los opioides endógenos también son una clase importante de

neurotransmisores péptidos (22). Sustancias como la heroína y la morfina se ligan con los receptores

utilizados por los opioides endógenos.

Los péptidos controlan una amplia variedad de funciones corporales, desde la ingesta de alimentos

hasta el equilibrio del agua, pasando por la modulación de la ansiedad, el dolor, la reproducción y los

efectos placenteros de los alimentos y drogas. Aunque se reconoce ampliamente que los opioides se

hallan implicados en la dependencia de sustancias, se ha demostrado que otros péptidos igualmente

desempeñan una función en esto (16,21).

Células de soporte Las células gliales apoyan la función neuronal, también conocidas como células de sostén o soporte

del SNC, atenúan el efecto químico y físico del resto del organismo sobre ellas, suministran los

nutrientes y algunas sustancias químicas que intervienen para enviar mensajes, estas células evitan

que los mensajes neuronales se mezclen ; e incluso actúan como gestores domésticos, destruyendo

y eliminado los desechos de las neuronas que han muerto debido a enfermedad o lesión, dentro de

estas célula están los astrocitos oligodendrositos y microgliocitos.(2).

21

e). Participación de los Astrocitos en la Neurotransmisión Los astrocitos son el tipo de células gliales más abundantes en el sistema nervioso central, estos

actúan como barreras físicas entre las conexiones sinápticas de neuronas vecinas y remueven el

exceso de neurotransmisores del espacio extracelular, permitiendo la neurotransmisión. Actualmente,

la idea de que los astrocitos son importantes para la función y plasticidad neuronal está ampliamente

aceptada.

A pesar de que las células gliales carecen de excitabilidad eléctrica, tienen excitabilidad bioquímica

que se manifiesta en forma de oscilaciones de Ca2+. Los astrocitos tienen una diversidad de

receptores, tal es el caso de los receptores glutamaérgicos, cuya activación produce la liberación de

Ca2+ que puede propagarse de un astrocito a otro a través de grandes distancias. Sin embargo,

estudios recientes han revelado que no solo se comunican entre ellos, sino incluso con otras

neuronas. De manera individual, los astrocitos pueden hacer contacto con miles de sinapsis formadas

entre muchas neuronas diferentes (18). Esto quiere decir que las sinapsis no solo consisten en una

neurona presináptica y una postsináptica, ya que en muchos casos tienen proyecciones astrocíticas

que envuelven la sinapsis. Esta relación espacial tan cercana ha llevado a proponer el término de

sinapsis tripartita (consta de tres elementos), en reconocimiento a la contribución de los astrocitos

(Fig. 5). La localización sináptica de los astrocitos significa que están colocados principalmente para

monitorear –y responder– a la actividad sináptica. Por otra parte los astrocitos tienen los mismos

receptores a neurotransmisores que las neuronas y la liberación de neurotransmisores por neuronas

activa cascadas de señalización de Ca2+.

Figura10 .Sinapsis tripartita. Se puede apreciar la participación activa de astrocitos a través de la

estimulación de receptores y liberación de sustancias.

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

22

NEUROBIOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO

La búsqueda de alimento y compañía, junto con la evitación de malestar físico y psicológico, son

ejemplos de conductas adaptativas de origen motivacional. El comportamiento basado en la

motivación implica, clásicamente, tanto una activación del organismo por estímulos ambientales o

interoceptivos, como una manifestación conductual destinada a un objetivo concreto (10). La búsqueda

neurobiológica de los antecedentes de la conducta basada en la motivación implica definir los

sustratos neurales que:

1) conceden suficiente importancia (preferencia) a un estímulo integrado de que la conducta está

«activada», y

2) «dirigen» este estado de activación hacia una respuesta comportamental determinada.

Aunque se ha avanzado considerablemente en la identificación de los circuitos neurales y de las

bases celulares que posibilitan la conducta activadora, sólo se ha logrado comprender, parcialmente,

los sustratos que permiten que un comportamiento tenga preferencia con respecto a otro (dirección

del comportamiento).

a). Activación de la conducta Los estudios neurobiológicos de la activación comportamental se han centrado en tres regiones

cerebrales: la amígdala, la corteza prefrontal (CPF) y el núcleo accumbens (N.A.). La amígdala

suscitó interés a raíz de determinados estudios que demostraron su participación en las conductas

motivadas por el miedo (28), mientras que el N.A. fue identificado a partir de su relación con conductas

basadas en recompensas (29). La CPF no contribuye en la misma medida a determinar si un estímulo

es positivo o negativo (valencia) sino que regula, más bien, el alcance motivacional general, a la vez

que determina la intensidad de la respuesta comportamental (13, 14) .Estudios más recientes

cuestionaron la conexión entre las valencias emocionales positiva y negativa en la amígdala y en el

N.A. y revelaron un circuito neuronal formado por interconexiones glutamaérgicas entre la amígdala,

el N.A y la CPF, junto con aferentes dopaminérgicos hacia estas tres regiones (11). En la (figura 12) se

ilustra este circuito, que incluye otros tres componentes. El N.A. dispone de proyecciones compactas

que llevan ácido gamma-aminobutírico (GABA) y neuropéptidos hacia el globo pálido anterior, que

son imprescindibles para la expresión de las conductas motivacionales. Existen, por último,

subcircuitos formados por proyecciones GABA-érgicas que unen el globo pálido anterior con el tálamo

dorsal medio, y una proyección glutamatérgica recíproca que transcurre entre el tálamo y la corteza

prefrontal, que media la reintegración de la información activando el circuito de vuelta hacia la corteza

prefrontal (10).

23

FIGURA 12. Circuitos neurales que regulan la activación de las conductas destinadas a objetivos concretos

Fuente: Am J Psychiatry .2005

b) Circuito de recompensa El circuito del placer o circuito de recompensa desempeña un papel clave en el desarrollo de la

dependencia a sustancias, tanto en el inicio como en el mantenimiento y las recaídas. Se trata de un

circuito cerebral existente no sólo en el ser humano sino compartido con la gran mayoría de los

animales. Es, por tanto, un sistema primitivo. De manera natural, este circuito es básico para la

supervivencia del individuo y de la especie, ya que de él dependen actividades placenteras como la

alimentación, la reproducción, etc. La activación del circuito de recompensa facilita el aprendizaje y el

mantenimiento de las conductas de acercamiento y consumatorias, en principio, importantes y útiles

para la adaptación y la supervivencia. De alguna manera, el consumo de sustancias no hace sino

secuestrar, piratear, pervertir dicho circuito del placer, y consigue que el sujeto aprenda y tienda a

realizar conductas de consumo de la sustancia, así como a mantener en su memoria estímulos

contextuales que posteriormente pueden servir de desencadenantes del consumo. Así, el circuito de

recompensa es una vía común de reforzadores tanto naturales como artificiales (como las drogas)

(10,3).

24

Esta misma vía, parece ser común para otro tipo de adicciones, conductuales, como son la adicción

al juego (ludopatía), el uso de Internet, etc.

El objetivo último del sistema de recompensa es perpetuar aquellas conductas que al sujeto le

proporcionan placer. El consumo de sustancias, ya sea de manera directa o indirecta, supone un

incremento del neurotransmisor básico de este circuito, la dopamina, por lo que el efecto hedónico

aparece amplificado. Esta sensación placentera es la que hace que el sujeto tienda a volver a

consumir (37).

La investigación en modelos animales ha permitido aclarar que uno de los mecanismos que participa

en las conductas adictivas es el sistema mesocorticolimbica, formado por estructuras del cerebro

medio como el Área Tegmental Ventral (ATV) y la sustancia negra, y del cerebro anterior (amígdala,

tálamo, hipocampo, corteza cingulada y corteza prefrontal) entre otras áreas. Dicho sistema en su

conjunto recibe el nombre de circuito del placer o de recompensa (40).

Se trata de un circuito de alta complejidad que implica diferentes vías de comunicación entre diversas

áreas cerebrales. Así, el ATV recibe aferencias entorrinales, corticales prefrontales y otras

procedentes de regiones límbicas como la amígdala y el hipotálamo lateral. También recibe

proyecciones del locus coeruleus y de los núcleos del rafe, así como del hipotálamo lateral y la

corteza prefrontal (a los que a su vez envía eferencias). El ATV envía proyecciones hacia el núcleo

accumbens (NA). Éste a su vez se conecta mediante aferencias y eferencias con el hipotálamo lateral

(influyendo en secreciones neuroendocrinas) y la corteza prefrontal. Igualmente este núcleo se

conecta con estructuras límbicas como la amígdala y el hipocampo, y con el tálamo dorsomedial. La

función del NA es la de convertir señales recibidas del sistema límbico en acciones motivacionales a

través de sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal. Este núcleo también se conecta con

los núcleos simpáticos y parasimpáticos del tronco y de la médula y con el núcleo pálido ventral y

globo pálido subcomisural; es decir, integra funciones motor-viscerales y motor-somáticas (32).

De una manera más sencilla, el circuito de recompensa se compone de dos grandes vías

denominadas mesolímbica y mesocortical (en su conjunto denominadas mesocorticolímbica), los

núcleos del rafe y la amígdala (14).

La vía mesolímbica, de tono dopaminérgico, conecta el ATV (cerebro medio) con el sistema límbico

vía NA, amígdala e hipocampo, así como con la corteza prefrontal (cerebro anterior basal). El NA

recibe inervación dopaminérgica del ATV y glutamatérgica de amígdala, hipocampo y corteza

prefrontal. La parte nuclear del circuito de recompensa es la que implica la comunicación entre el ATV

y el NA (o núcleo del placer) a través del haz prosencefálico medial de la vía mesolímbica. La

estimulación del ATV supone la liberación de dopamina en el NA, provocando euforia y placer, que es

lo que hace que el sujeto quiera volver a consumir. La vía mesocortical conecta el ATV con la corteza

cerebral, sobre todo con el lóbulo frontal (3,36).

25

En los últimos años se está contrastando que áreas cerebrales, como la ínsula, desempeñan un

papel más importante del que inicialmente se consideraba en la adicción a sustancias.

La dopamina es el neurotransmisor clave en el circuito de recompensa (especialmente en las

proyecciones y conexiones dopaminérgicas entre el Área Tegmental Ventral y el Núcleo Accumbens).

El NA, como ya se ha descrito, es un lugar crítico dentro del circuito de recompensa ya que de él

depende la sensación de euforia y desencadena muchos de los efectos conductuales de las

sustancias adictivas.

La dopamina se encarga de manera directa de establecer y regular las sinapsis que componen dicho

circuito. En una situación normal, la llegada de un estímulo placentero supone la liberación de

dopamina al espacio presináptico, estimulando los receptores postsinápticos. Dichos receptores

pertenecen a dos grandes familias, los tipo D1 y los tipo D2. Una vez que ésta ha cumplido su

objetivo, es reintroducida a la neurona de origen por la bomba de recaptación de dopamina.

El consumo agudo de sustancias supone un incremento de la liberación de dopamina y por tanto de

su actividad, que conlleva una intensificación en la sensación de placer. No obstante, el consumo

crónico ya no parece producir mayor liberación de dopamina, sino alteraciones a nivel de los

receptores del neurotransmisor, con una reducción de los del subtipo D2 y un incremento de los del

subtipo D1. Clínicamente esto se manifiesta en la tolerancia, es decir, en la necesidad de un mayor

consumo de sustancia para lograr un mismo efecto. La disminución de la dopamina y los cambios

neuroadaptativos consiguientes hacen que el sujeto potencie el consumo de la sustancia como

manera de mantener constante el grado de estimulación (2, 9).

Sin embargo, la dopamina no es el único neurotransmisor implicado en el circuito de recompensa.

Otros neurotransmisores están involucrados. Así, la serotonina actúa regulando este circuito a través

de su acción sobre el hipotálamo; los opiáceos y el GABA lo hacen sobre el ATV y el NA. La

noradrenalina, por su parte, procede del locus coeruleus liberándose en el hipocampo (29).

Otra vía de perpetuación de la condición adictiva podría establecerse a través del efecto de las

sustancias sobre los sistemas hormonales, en especial sobre el eje hipotálamo-hipófisisadrenal

(HHA). La hiperactivación de dicho sistema en sujetos adictos facilitaría a su vez el mantenimiento de

la adicción al deteriorar su estado físico e inmunológico (36).

Un dato importante es que aunque las diversas sustancias tengan composiciones químicas diferentes

e inicialmente actúen sobre sistemas distintos, todas ellas, por procesos de neuromodulación e

interacción entre los sistemas, acaban implicando al sistema de recompensa.

Es decir, en los últimos años se está prestando especial atención a otros mecanismos de refuerzo

independientes de la transmisión directa de dopamina. Determinadas sustancias parecen actuar

sobre otras regiones del Sistema Nervioso Central a través de otros neurotransmisores.

26

Estos otros sistemas a su vez ejercen un efecto modulatorio sobre la dopamina y el circuito de

recompensa. Entre los diversos sistemas estudiados conviene señalar la importancia que tienen, en

función del tipo de sustancia, los relacionados con neurotransmisores GABAérgicos, opioides,

noradrenérgicos, serotoninérgicos o glutamatérgicos. Estos neurotransmisores podrían modular los

efectos de la dopamina a través de su acción en el mismo sistema mesoestriatal o a través de su

actividad en otras áreas cerebrales, que a su vez influirían sobre el sistema de recompensa (12,17).

c) Conceptos Referidos al uso de sustancias: Abuso, Dependencia, Tolerancia,

Síndrome de Abstinencia y Craving Tradicionalmente se ha venido empleando el término de abuso para referirse al patrón de uso de una

sustancia fuera de los márgenes social o médicamente aceptados en una determinada cultura. Se

conoce por hábito el conjunto de conductas repetitivas que un individuo realiza, en este caso el

consumo de una droga, pero sin mediar todavía el fenómeno de la tolerancia y dependencia, esto es,

aún sin llegar a la necesidad de aumento de dosis. A diferencia de este concepto, la adicción se

define por la necesidad imperiosa de realizar una determinada acción buscando placer, euforia o

alivio de ciertas sensaciones displacenteras, aun sabiendo que a medio y largo plazo dicha conducta

produce efectos negativos a diferentes niveles. Este concepto es equiparable, en los sistemas

internacionales de clasificación, al de dependencia.

Según el DSM-IV (1) y DSM-IV-TR (1), dependencia es un grupo de síntomas cognoscitivos,

comportamentales y fisiológicos que indican pérdida de control del uso de una sustancia psicoactiva y

en la que el sujeto continúa consumiendo la sustancia a pesar de la aparición de problemas

significativos relacionados con ella; existe un patrón de repetida autoadministración que a menudo

lleva a la tolerancia, al síndrome de abstinencia y a una ingestión compulsiva de la sustancia.

El proceso básico por el que una persona se hace adicta a una sustancia se inicia con pequeños

consumos de la sustancia, que favorecen la compulsión de seguir consumiendo (efecto priming) y la

aparición del craving o necesidad imperiosa de consumo. Cuando este abuso se hace crónico, se

produce en el cerebro una neuroadaptacion que hace que la persona sufra los efectos de tolerancia y

abstinencia, definiéndose de esta manera el fenómeno de la dependencia.

Se define como craving aquella conducta marcada por la necesidad de consumo de sustancias y la

falta de control sobre el mismo, asentada sobre una base neuroquímica. Recoge este término

aspectos fisiológicos (tolerancia, abstinencia, búsqueda del efecto euforizante de las sustancias) y

psicológicos (incluidos los promovidos por la interacción social).

Por tolerancia se entiende la necesidad de recurrir a cantidades crecientes de la sustancia para

alcanzar el efecto deseado, o una disminución notable de los efectos de la dosis habitual de la droga

usada con continuidad. Clásicamente se había venido hablando de tolerancia física y de tolerancia

27

psíquica. Hoy día no tiene sentido establecer dichas diferenciaciones, dado que en mayor o menor

medida, la tolerancia implica ambos constructos. Evidentemente cada sustancia tiene su potencial

diferente de crear tolerancia y dependencia, influyendo además las características de cada sujeto en

la individualidad de dichos efectos.

El síndrome de abstinencia es un conjunto de síntomas físicos y de expresividad psíquica que se

produce en el sujeto dependiente de una sustancia cuando se suspende la toma de la misma de

manera brusca. Obviamente su clínica, intensidad y duración, dependen, entre otros factores, del tipo

de sustancia. Generalmente se inicia dicho cuadro a las pocas horas del último consumo (de ahí que

muchos toxicómanos aleguen necesitar una dosis para evitar el cuadro de abstinencia, vulgarmente

conocido como “mono”) y suele perdurar con mayor o menor intensidad unos cuantos días tras ese

último consumo. Este cuadro, el de abstinencia, se relaciona por tanto con el mantenimiento de la

conducta adictiva y también con la recaída en la misma, si bien no es el único factor determinante (1,

31,24).

Estos hallazgos clínicos (abstinencia, tolerancia, dependencia, etc.) tienen en el sistema nervioso

central su correlato fisiológico.

28

PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE LAS DIFERENTES CLASES DE

DROGAS

A pesar de que cada sustancia susceptible de generar una adicción produce efectos conductuales

diferentes y cuenta con un perfil farmacológico especifico, una característica que comparte entre ellas

es la capacidad de generar un incremento en la actividad dopaminérgica mesocorticolimbica, a pesar

de que la interacción con este sistema ocurre a diferentes niveles. Este circuito, que en particular es

conocido por su participación en las propiedades de recompensa de los estímulos naturales (comer,

sexo, dormir, etc.) y las sustancias adictivas, consiste en proyecciones dopaminérgicas de los

cuerpos celulares presentes en el área Tegmental ventral, hacia las estructuras límbicas (la vía

mesolímbica como la amígdala, el pálido ventral, hipocampo, y el núcleo accumbens). Estos circuitos

cortico límbico estriados operar en paralelo, pero pueden tener roles diferentes en la génesis de la

adicción a cada sustancia. La gran mayoría de las sustancias adictivas comparten alteraciones en los

procesos de neurotransmisión y plasticidad neuronal que involucran estas y otras estructuras, aunque

la forma en que lo logran es diferente.

Cocaína, anfetaminas y metanfetaminas En el SNC la cocaína se une al transportador de dopamina, inhibiendo la recaptura de este

neurotransmisor. Tiene un efecto similar en los transportadores que se encargan de la recaptura de

noradrenalina y en una menor proporción serotonina . En presencia de cocaína, la dopamina,

noradrenalina y adrenalina que se liberan permanecen en el espacio sináptico, saturando las

terminales nerviosas y produciendo una sobre estimulación. Este exceso de la dopamina es el

responsable de los efectos eufóricos de la cocaína. Cuando se usa de forma repetida, la cocaína

puede inducir cambios a largo plazo en el sistema de gratificación del cerebro así como en otros

sistemas del cerebro, lo que con el tiempo conlleva a la adicción. Existen evidencias que muestran

que el consumo crónico de cocaína lleva a un desajuste en el sistema dopaminérgico y a una

reducción en los niveles basales de dopamina. El uso repetido a menudo también crea tolerancia a la

euforia causada por la cocaína.(Figura 15)

La cocaína es una de las sustancias con mayor índice de recaídas después de un periodo de

abstinencia. Múltiples estudios sobre bases neurobiológicas y anatómicas de la adicción a estas

sustancias, se sabe que el craving y la recaída en el consumo de cocaína se precipitan por tres

estímulos mayores (25) :

1. Un evento estresante

2. Un estímulo asociado al consumo de sustancia ò

3. Re- exposición al consumo de sustancia.

29

Se ha reportado una toma de decisiones maladaptativas y un pobre juicio, que en el caso de la

cocaína y otros estimulantes como las metanfetaminas esta mediada por una disfunción de la corteza

orbitofrontal inducida por estas sustancias. En modelos animales y humanos existe evidencia sobre

las alteraciones estructurales y neurofisiológicas que el consumo crónico o periódico de la cocaína

induce sobre esta región. Con base en estos estudios se tiene actualmente la hipótesis de que la

adicción a cocaína se debe en parte a la neuroadaptacion de circuitos inducidos por la sustancia.

Estas neuroadaptaciones causan hipersensibilidad a claves asociadas con la cocaína, una toma de

decisiones impulsiva, conductas ritualistas anormales y una vulnerabilidad de la recaída persistente.

Estos efectos se encuentran mediados por el sistema dopaminérgico mesolímbicocortical, aunque

cada vez es más evidente que la cocaína ejerce una poderosa influencia indirecta sobre la

retransmisión glutamaérgica en el sistema límbico produciendo cambios persistentes en la función

neuronal .La cocaína aparentemente media la plasticidad sináptica de la corteza del núcleo

accumbens, que es parte del sistema límbico y se ha implicado en los efectos primarios de

recompensa, así como la repuesta instrumental a los estímulos relevantes para la motivación.

También se ha documentado que la cocaína involucra a procesos biológicos de generación de

energía, estructura del citoesqueleto, función mitocondrial, metabolismo energético, y señalización

celular en los efectos reforzadores y de recompensa de la cocaína.

Figura 15. La cocaína bloquea las bombas de recaptura de neurotransmisores estimulantes produciendo su acumulación.

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

Las anfetaminas inducen liberación presináptica de dopamina, bloqueo de la recaptura de la

dopamina y el bloqueo de la enzima que cataliza la degradación de dopamina. Aunque también

actúan ejerciendo mecanismos similares en terminarles noradrenérgicas y en menor medida

30

serotoninérgicas sus principales efectos en el comportamiento se han atribuido al incremento en la

actividad dopaminérgica. De manera indirecta estas neuronas hiperestimuladas pueden estimular

otras vías ya sea central o periférica. El abuso crónico produce cambios significativos en el

funcionamiento cerebral, ocasionando alteraciones emocionales y cognitivas. Algunos de estos

cambios pueden perdurar mucho tiempo después de cesar el consumo (Figura 16).

Las anfetaminas pueden ser ingeridas, inhaladas, fumadas o administradas por vía parenteral

(atravesando una o más capas de la piel o de las membranas mucosas mediante una inyección).

Después de su ingestión, la anfetamina y metanfetamina se absorben rápidamente en el sistema

gastrointestinal. La inhalación de vapor de metanfetamina permite detectarla rápidamente en el

torrente sanguíneo, sin embargo, las concentraciones plasmáticas se incrementan lentamente. Una

vez administradas, las anfetaminas se distribuyen a la mayor parte del cuerpo y concentrándose en

los riñones, pulmones y cerebro. Debido a su relativamente alta liposolubilidad una parte considerable

puede pasar a la sangre fetal, además de excretarse en la leche materna.

Las anfetaminas tienen un mecanismo de acción indirecto que también da como resultado una

liberación excesiva de catecolaminas; en consecuencia, estos compuestos quitan el hambre, el sueño

y el cansancio, mecanismos de acción que comparten el grupo de las metanfetaminas; su abuso ha

aumentado recientemente en forma de “tachas” o “éxtasis”, cristal, ice que contienen metilen-dioxi-

met-anfetamina (MDMA) u otras moléculas cercanamente relacionadas.

Además de la acción que comparte con las anfetaminas clásicas (que sólo liberan adrenalina,

noradrenalina y dopamina) las “tachas” actúan fundamentalmente aumentando las concentraciones

de serotonina en el sistema nervioso.

Figura 16. Las metanfetaminas actúan sobre las vías de la serotonina.

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

31

El éxtasis ejerce sus efectos en las regiones ricas en serotonina, que regulan funciones tales como la

formación de la memoria (el hipocampo), las emociones (la amígdala), las percepciones (la corteza),

el control del hambre y la temperatura corporal (el hipotálamo). El éxtasis actúa en las neuronas ricas

en serotonina produciendo un aumento de las percepciones sensoriales a nivel de la corteza (las

luces y los colores se vuelven más intensos, la música se percibe de otra manera, la piel se siente

más suave) y una estimulación que hace que mejore el estado de ánimo y se quite el hambre. Al

actuar sobre esas zonas también producen deterioro del juicio, pensamiento confuso, conductas

estereotipadas (movimientos repetitivos sin ningún propósito), falta de control de la temperatura

corporal y masticación involuntaria. (26).

Las metanfetaminas se usan en reuniones de muchas horas, o incluso de varios días de duración,

asociadas a música rítmica repetitiva, y se conocen como “fiestas rave”, palabra en inglés que quiere

decir “delirio”.

La combinación de muchas horas de actividad física sin comer, sin una regulación adecuada de la

temperatura y sin percibir el cansancio físico es muy peligrosa y puede conducir a un cuadro de

deshidratación con fiebre, fatiga extrema, destrucción de masa muscular y falla renal. Adicionalmente,

se tienen evidencias de daños en las terminales nerviosas de neuronas de serotonina que se asocian

a cuadros de depresión difíciles de tratar.

Nicotina En el cerebro, la administración aguda de nicotina tiene varios efectos. La nicotina se une a

receptores nicotínicos de acetilcolina, la activación de estos receptores produce la liberación de

diversos neurotransmisores, incluyendo dopamina, noradrenalina, serotonina y opioides endógenos.

El efecto inmediato percibido por el individuo es el incremento en la concentración y el estado de

alerta y una disminución de la ansiedad. En el caso de los fumadores crónicos, es necesario el

consumo repetido para mantener en un rango determinado la concentración de nicotina.

Paradójicamente, se ha reportado que la administración crónica de nicotina produce un incremento en

el número de receptores nicotínicos, situación que ha sido vinculada con los síntomas de abstinencia

que se presentan al interrumpir el consumo.

La nicotina, aunque, legal, es otro estimulante potente y eficaz del SNC, con gran potencial adictivo.

Esta sustancia llega al cerebro a los 10 segundos de empezar a fumar un cigarrillo, por lo que su

administración por esta vía es tan eficiente como si fuera por vía intravenosa.

La nicotina produce liberación de dopamina en el cerebro porque estimula directamente a las

neuronas que contienen a este neurotransmisor. Además, estimula la cadena de ganglios que se

encuentra a los lados de la médula espinal, afectando con eso el funcionamiento de prácticamente

todo el organismo. Por ejemplo, con respecto al sistema cardiovascular: reduce el calibre de los

32

vasos sanguíneos más superficiales, y aumenta la presión arterial y la frecuencia cardiaca; en

relación con el tracto gastrointestinal: produce aumento de la motilidad del intestino, y en relación con

el sistema nervioso: produce relajación y aumenta la capacidad de poner atención.

Uno de los cambios cerebrales más evidentes en los fumadores es que tienen niveles más bajos de

una enzima que se encarga de degradar a las catecolaminas: la MAO o monoaminooxidasa. Esto

repercute en que las catecolaminas se encuentren en abundancia, produciendo sus efectos

estimulantes característicos. Al dejar de fumar se presenta un síndrome de abstinencia bien

caracterizado que consiste en irritabilidad, mal humor, cansancio, sueño, hambre e incapacidad de

concentración. (7)

Morfina y heroína Los opiáceos actúan sobre receptores opioides que tienen como ligandos naturales sustancias

endógenas (encefalinas, endorfinas y dinorfinas). Los científicos han identificado tres tipos de

receptores de opiodes: delta, kappa y mu (denominados así por las letras griegas del mismo nombre).

La morfina estimula preferentemente al receptor mu, sin embargo, también es capaz de estimular en

menor medida a los receptores delta y kappa. Como se mencionó anteriormente, la heroína por sí

sola tiene poca afinidad por los receptores opioides, por lo que sus propiedades farmacológicas

residen en sus metabolitos.

Cada uno de los receptores opioides tiene una distribución particular en el SNC y estáninvolucrados

en diferentes funciones cerebrales. Los receptores mu se localizan preferentemente en el sistema

límbico y su estimulación produce sensación de placer, relajamiento y felicidad. Con el consumo

regular de opiáceos se desarrolla tolerancia, por lo que la respuesta fisiológica (y psicológica) del

consumidor disminuye y se necesita una mayor cantidad de opiáceos para obtener la misma

intensidad del efecto.

Durante muchos años se usó el opio para quitar el dolor y alterar el estado de ánimo. En el siglo XIX

se purificó el compuesto activo que se conoce como “morfina”, en honor a Morfeo, el dios del sueño.

Más adelante se sintetizó la heroína, que es un compuesto más potente que la morfina y que, al igual

que ésta, puede crear adicción rápidamente.

Estas sustancias tienen un efecto de muy corta duración, porque se producen en el cerebro en

respuesta a un estímulo y se inactivan en pocos minutos. Al liberarse se unen a los receptores

localizados en el cerebro y en el resto del sistema nervioso.

33

La morfina y la heroína funcionan como agonistas de estos receptores (es decir, los activan), pero, a

diferencia de las endorfinas, producen un efecto de larga duración (de horas, en vez de minutos), lo

cual lleva a que se induzcan cambios a nivel intracelular difíciles de revertir.

Una vez que el organismo se adapta a funcionar en presencia de la morfina o heroína le resulta muy

difícil hacerlo en su ausencia. Si un usuario crónico interrumpe su consumo presenta lo que se

conoce como “síndrome de abstinencia”, que se caracteriza, inicialmente, por síntomas parecidos a

los de una gripe, escalofríos, calambres abdominales, movimiento incontrolable de las piernas, y en

los casos más graves vómito, diarrea, trastornos del sueño y pérdida de peso.(26).

Alcohol y fármacos relacionados El alcohol tiene diversos mecanismos de acción en el Sistema Nervioso Central (SNC). De manera

aguda el alcohol facilita la neurotransmisión gabaérgica al incrementar la entrada de cloro a través del

receptor GABAA, inhibe la transmisión glutamatérgica a través de su interacción con los receptores

NMDA, incrementa la transmisión serotoninérgica al retardar la recaptura de serotonina, mejora la

función del receptor de serotonina 5-HT3y receptores nicotínicos neuronales (acetilcolina). Otro efecto

importante del consumo agudo de alcohol es que aumenta la liberación de opioides

endógenos(28)(endorfinas, encefalinas y dinorfinas).

El alcohol produce una gran variedad de fectos conductuales que aùn no se conocen por completo,

el abusop de alcohol puede llevar alteraciones en la estructura y funciòn del cerebro y en algunos

casos a la neurodegeneraciòn, se ha demostrdo que el cerebro end esarrollo es partcularmete

suceptible a esta sustancia , y que l ingerirlo durante la gestaciòn puede llevar a una gran variedad de

efectos fìsicos, oanductuales y cognoscitivos , con su presentaciòn mas paratosa en forma del

sindrome alcoholio fetal.

La acciones moleulares del alcohol en el cerebro son complejas e involucran a numerosos

mecanismos y vìas de señalizaciòn. El cerebro se ve afectado en forma irreversible por el alcohol

durante morfogènesis , pero tambien afecta a eventos celulares, neuroquìmicos y moleculares que

suceden durante su desarrollo, incluyendo alteraciones en la expresion de genes, las moleculas

involucardas en las interacciones celulares e interfiere con la respuesta de factores de crecimiento y

mitogènicos, favorables la formacion de radicales libres y altera las funciones de las celulas gliales. El

patron con el que se consume alcohol tiene una relaciòn con sus efectos neurotoxicos, y que en

particular el consumo en atracones es particularmente deletereo durante el desarrollo fetal y la

dolescencia(30). En particular las regiones que son mas suceptibles al efecto del alcohol son la coteza

prefrontal , la corteza del cìngulo, el hipocampo y el cerebelo.

34

Las benzodiacepinas son fármacos de gran utilidad clínica para reducir la ansiedad, inducir el sueño y

controlar las convulsiones, pero puede abusarse de ellos cuando se usan por más tiempo del

indicado, en dosis mayores a las inicialmente recetadas por el médico,o sin que la indicación clínica

inicial esté presente.

Las benzodiacepinas que se encuentran disponibles clínicamente se absorben en su totalidad

después de su administración oral. Una vez en la circulación sistémica se unen a proteínas

plasmáticas en forma variable.

Son moduladores positivos del receptor GABAA, este receptor está asociado a un canal iónico, de

manera que estos fármacos aumentan la frecuencia de apertura del canal en presencia de GABA, sin

embargo no son capaces de abrirlo por sí mismos. Debido a que incrementan la actividad gabaérgica

inhibiendo la actividad cerebral, las benzodiacepinas producen un efecto de somnolencia y calma.

Cuando estos fármacos son administrados por un periodo prolongado, se requiere de una mayor

dosis para obtener el efecto deseado. La dependencia fisiológica puede desarrollarse tanto con dosis

terapéuticas como fisiológicas.

Alucinógenos De acuerdo con una definición generalmente aceptada, los alucinógenos son sustancias que a dosis

no tóxicas producen cambios en la percepción, en los pensamientos y en el estado de ánimo, pero

que raramente producen confusión mental, pérdida de la memoria o desorientación de la persona en

el espacio y el tiempo. (28)

El grupo de los alucinógenos abarca muchas sustancias con efectos diferentes; sin embargo, lo que

tienen en común es que a dosis bajas producen alteraciones perceptuales características, como

“escuchar los colores” o “ver la música”.

Pueden distinguirse tres grupos principales:

a) El de la LSD (dietilamida del ácido lisérgico) y compuestos relacionados, entre los que se

encuentran la sustancia activa del peyote (mescalina) y la de los hongos alucinógenos (psilocibina).

b) El de los anestésicos disociativos, como la ketamina.

c) El de los cannabinoides. Por sus características particulares este grupo generalmente se trata

aparte, pero es indudable que las dosis altas de los cannabinoides tienen efectos alucinógenos.

La LSD es una de las sustancias psicoactivas más potentes que existen. Esto quiere decir que se

necesitan cantidades extremadamente bajas para producir sus efectos, por lo que suele disolverse en

agua y con la solución resultante se impregnan papeles (conocidos como “papelitos” o “blotters”) o

chochos (“micropuntos” o “microdots”) que luego se mascan o chupan.

La psilocibina y la mescalina son menos potentes por lo que se consumen en mayores cantidades, ya

sea comiendo hongos completos (generalmente ahumados, por lo que los llaman “humos”) o varios

35

lóbulos del peyote, que es una cactácea de uso ceremonial entre los huicholes y otras comunidades

indígenas.

Los compuestos activos de este grupo se parecen a la serotonina y actúan sobre algunos de sus

receptores específicos. Sus efectos son impredecibles y pueden ser muy desagradables, conocidos

como “mal viaje”. Estos compuestos no causan la muerte porque no actúan sobre centros vitales,

pero pueden ser peligrosos por la sensación de pánico que acompaña a algunas experiencias y por la

presentación de reacciones violentas impredecibles (15).

Un efecto único de los alucinógenos del tipo LSD es que los consumidores pueden experimentar

remembranzas vívidas (“flashbacks”) de sus efectos mucho tiempo después de haberlas consumido,

cuando ya no es posibles que estén presentes en el organismo. Se desconoce el mecanismo por el

que ocurren y son impredecibles.

Otro grupo de alucinógenos es el de los anestésicos disociativos, que incluye al “polvo de ángel”

(fenciclidina o PCP) y a la ketamina. Ambos compuestos surgieron como anestésicos que no

producen depresión respiratoria sino disociación del entorno, pero por sus efectos adversos el PCP

fue retirado de la clínica y el uso de la ketamina es fundamentalmente veterinario. Ambos producen

alucinaciones con efectos impredecibles y los usuarios pueden pasar de un estado comatoso a uno

violento y viceversa. Muchas plantas con efectos tóxicos, que ponen en peligro la vida, también tienen

efectos alucinógenos, como el hongo Amanita muscaris, que es el hongo de tallo blanco y sombrerete

rojo con puntos blancos, o la belladona. Ambas contienen sustancias capaces de producir la muerte

por intoxicación atropínica, que consiste en dilatación pupilar, boca seca, pérdida gradual del

conocimiento y depresión respiratoria.

Cannabinoides Producto natural derivado de la planta Cannabis sativa. Tiene cerca de 450 componentes activos,

incluidos más de 60 compuestos clasificados como cannabinoides. El principal componente

psicoactivo de la mariguana es el tetrahidrocannabinol (delta-9-THC). (fig. 16)

Mecanismo de acción, se une a receptores específicos CB1 y CB2 ligados a segundos mensajeros.

Inhiben a la Adenilato Ciclasa. Activan canales de K. Inhiben canales de Ca Inhiben la liberación de

neurotransmisor. Incrementa el flujo de dopamina en el N.A. y el disparo neuronal en el ATV por la

acción de los receptores CB1 en neuronas GABAérgicas y glutamaérgicas presentes en esas áreas.

Activa a las neuronas porque su estructura química imita a la de un neurotransmisor natural.

(Endocannabinoides).Imitan a las sustancias químicas endógenas del cerebro, pero no activan las

células nerviosas de la misma manera y hacen que se transmitan mensajes anormales. (25)

En la alteración de la concentración de glutamato y dopamina mediante el abuso de esta droga, el

cerebro intenta compensar este cambio, lo que deteriora la función cognitiva. Los efectos son

36

relajación y potenciación del humor; sin embargo, también produce taquicardia e hipotensión postural

a nivel cardiovascular, broncodilatación y alteraciones histopatológicas en pulmones, alteran el

sistema inmunológico y las hormonas sexuales.

En el cerebro provoca deterioro de la memoria a corto plazo (memoria de acontecimientos recientes).

Dificulta el aprendizaje y retención de información, particularmente en tareas muy complejas.

Reacción temporal lenta y disminución en la coordinación motora. Disminuye el rendimiento

deportivo, afecta las habilidades para conducir y aumenta el riesgo de accidentes.

Alteración del juicio y la toma de decisiones. Llevando a comportamientos de alto riesgo sexual (VIH y

ETS), aumento de la frecuencia cardíaca 20-100 %, aumentado el riesgo de IAM en individuos

predispuestos, alteración del estado de ánimo. Estados de euforia, pasividad o, en dosis altas,

ansiedad y paranoia. (27)

Síndrome amotivacional, caracterizado por apatía, desinterés, incapacidad para desarrollar planes

futuros, empobrecimiento afectivo, abandono del cuidado personal, inhibición sexual, etc.

Acompañado de alteraciones psicomotoras como: disminución de los reflejos, parquedad de

movimientos, lentitud de desplazamiento

Figura 17. Sitios de unión a cannabinoides

Fuente: Neurobiología del Comportamiento. Carlson 2007

Inhalables Tanto los disolventes volátiles como el óxido nitroso tienen la facultad de inhibir los receptores de

glutamato tipo NMDA evitando la estimulación producida por este receptor. Al parecer ambos tipos de

compuestos modulan positivamente al receptor GABAA (al parecer el óxido nitroso en menor medida),

37

es decir, que aumentan la inhibición producida por el GABA, principal neurotransmisor inhibidor.

Hasta el momento se desconoce el efecto que tiene la inhalación de nitritos en la neurotransmisión

glutamatérgica y gabaérgica. Existe evidencia de que la inhalación de óxido nitroso induce la

liberación de péptidos opioides en la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo, la cual se

relaciona con la modulación del dolor. Sin embargo, no existe evidencia que implique la

neurotransmisión opioidérgica en las propiedades adictivas de solventes y nitritos (28).

Los estudios en humanos han documentado el desarrollo de tolerancia en sujetos que inhalan

crónicamente sustancias que contienen tolueno y butano (solventes volátiles), sin embargo, no se han

realizado estudios sistemáticos de tolerancia en individuos que inhalan nitritos u óxido nitroso de

manera crónica.

Generalmente los inhalables se dividen en tres categorías: hidrocarburos volátiles (disolventes

volátiles) que incluye combustibles como la gasolina y disolventes como el tolueno; nitritos de alquilo,

los cuales tienen efectos farmacológicos y conductuales distintos por lo que son considerados como

una clase única de inhalables; y finalmente, el óxido nitroso (supresión de sensaciones de dolor y la

característica hilaridad).

Los inhalables atraviesan rápidamente las membranas celulares siendo rápidamente distribuidos

hacia el tejido graso. Desde la perspectiva farmacocinética el tolueno es el compuesto mejor

caracterizado y al ser inhalado es rápidamente absorbido por los pulmones. La exposición repetida

permite que el tolueno sature la circulación sanguínea y el cerebro en aproximadamente 60 minutos.

Los inhalables se eliminan sin cambios a través de la respiración, son metabolizados en el hígado o

ambos. Los disolventes volátiles son metabolizados a través de varios mecanismos en el hígado vía

CYP450, el metabolismo extrahepático de estos compuestos ocurre en una menor proporción y

puede causar toxicidad órgano-específica.

Los nitritos pueden ser convertidos en alcoholes, mientras que el óxido nitroso es eliminado sin

cambios a través de la respiración, una pequeña cantidad es eliminada por la piel.

Los inhalables, al igual que otras SPA como la heroína y la cocaína se caracterizan por una rápida

absorción, rápida entrada al cerebro, rápido metabolismo y eliminación(19). Debido a que estos

parámetros farmacocinéticos están asociados con la habilidad de las sustancias psicoactivas para

producir un efecto de refuerzo positivo, tal parece que las características farmacocinéticas de los

inhalables les confieren mayor riesgo de abuso.

38

CONCLUSIONES El rasgo conductual distintivo de las adicciones es la continua vulnerabilidad a las recaídas después

de años de abstinencia.

Esta predisposición tiene su origen en un deseo irrefrenable de la sustancia y en la menor capacidad

de control de dicho deseo. La adicción puede considerarse una afección de la atribución de

importancia a estímulos que vaticinan la disponibilidad de droga y de la regulación (elección) cerebral

de la manifestación conductual en respuesta a dichos estímulos.

La fase final de la adicción se caracteriza, por lo tanto, por el excesivo poder motivacional de la

necesidad de droga. La proyección glutamatérgica de la corteza prefrontal al núcleo accumbens es

una vía terminal compartida que tiene como finalidad suscitar la necesidad de droga. Esta localización

anatómica de la afección concuerda con la desregulación conductual de la adicción, dado que la

proyección prefrontal-accumbens facilita, al parecer, el alcance y la tendencia motivacional a un

comportamiento normal destinado a objetivos concretos. Recientemente se han identificado algunos

mediadores celulares de la afección de la proyección glutamatérgica prefrontal-accumbens, entre las

que destacan:

1) alteraciones en la señalización de la proteína G en la corteza prefrontal, que aumentan la

excitabilidad de las neuronas que se proyectan hacia el núcleo accumbens;

2) aumento de la liberación presináptica de glutamato en el núcleo accumbens debido a la menor

regulación presináptica inhibidora y a la mayor capacidad liberadora por parte de las vesículas

sinápticas, y

3) alteraciones en las proteínas postsinápticas que conducen a una morfología y una señalización

dendríticas rígidas.

Estos hallazgos, combinados con los estudios funcionales por la imagen realizados en adictos, ponen

de manifiesto una situación en la que la regulación prefrontal de la conducta es menor en condiciones

basales, contribuyendo así a la menor relevancia de los estímulos motivacionales contrarios a la

droga y a una menor capacidad para tomar decisiones. No obstante, cuando se presentan estímulos

que pronostican la disponibilidad de droga, se observa una intensa activación de la corteza prefrontal

y una transmisión glutamatérgica hacia el núcleo accumbens. En combinación con las

neuroadaptaciones celulares del núcleo accumbens, que hacen que las sinapsis excitadoras se

vuelvan relativamente inmunes a la regulación, el aumento de la transmisión prefrontal ayuda al

atribuir un poder excesivo a la importancia motivacional de los estímulos relacionados con la droga y,

por lo tanto, estimular el craving y la búsqueda de droga. Las pruebas celulares y funcionales

combinadas pronostican que los agentes farmacoterapéuticos que regulan la transmisión

glutamatérgica prefrontal hacia el núcleo accumbens tienen la capacidad de mejorar tanto la excesiva

39

importancia motivacional atribuida a los estímulos que vaticinan la disponibilidad de droga como la

menor capacidad de los adictos de frenar el consumo de drogas.

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