INFECÇÕ ESFÚNGICAS pelo Brasil

C E N T R O - O E S T E

O sistema imunológico de indivíduos saudáveis consegue identifi car e combater patógenos an-tes de sua disseminação. A primeira linha de defesa contra patógenos exógenos é formada pela pele e as mucosas. A quebra dessa barreira – causada por feridas, traumatismos associados a objetos perfurocortantes, cirurgias e, até mesmo, por dispositivos médicos (como o cateter in-travenoso) – propicia a invasão dos agentes patogênicos. Com o sistema imune comprometido, a resposta imunológica não é sufi ciente para conter a invasão desses patógenos oportunistas, que se espalham do local superfi cial da infecção para outros órgãos internos – geralmente pela corrente sanguínea –, causando a infecção fúngica invasiva, também conhecida como infecção fúngica sistêmica ou disseminada1,2.

Assim, indivíduos nas seguintes situações apresentam risco maior de desenvolvimento de in-fecção fúngica:

Pacientes submetidos a transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), devido ao uso prolongado de imunossupressores;

Pacientes imunossuprimidos para transplante de órgãos;

HIV positivos;

Portadores de neoplasias hematológicas, como LMA e SMD;

Imunossuprimidos por quimioterapia;

Portadores de doenças crônicas, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e diabetes mellitus;

Indivíduos em condições que exijam longo período de hospitalização, submetidos a antibioticoterapia de largo espectro e/ou a procedimentos invasivos, como nutrição pa-renteral, cateter intravenoso e cirurgias – pacientes que sofreram queimaduras, neonatos, pessoas que passaram por cirurgia abdominal ou em ventilação mecânica, por exemplo3.

Introdução

Epidemiologia no Brasil

Os dados epidemiológicos das infecções

fúngicas disponíveis na literatura mostram

que a incidência dessas doenças varia entre

os países, inclusive entre as regiões de um

mesmo país (e no Brasil não é diferente), en-

tre as diferentes populações de risco e, tam-

bém, de acordo com o agente patológico. É

possível destacar os seguintes estudos sobre

a epidemiologia das infecções fúngicas inva-

sivas no Brasil:

O estudo brasileiro Epidemiology of Candidemia in Brazil: a Nationwide Sentinel Surveillance of Candidemia in Eleven Medical Centers (Colombo AL et al., 2006), apontou a incidência de 2,49 casos de candidemia a cada 1.000 admis-sões hospitalares e 0,39 episódios/1.000 pacientes/dia – taxas até dez vezes maio-res que as encontradas em países do Hemisfério Norte, como Estados Unidos, Canadá, Noruega, França, Itália, Suíça, Espanha e Hungria4-6.

2

O estudo Epidemiologia de Infecções Fúngicas Invasivas em Receptores de Transplante de Células Tronco Hematopoéticas e em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda ou Mielodisplasia - Resultado de um Estudo Multicêntrico Brasileiro mostrou uma incidência de IFI em 11,4% de indivíduos transplantados (TCTH) ou em quimioterapia para LMA/SMD – na maioria dos casos, identifi cada como aspergilose invasiva7. Outro estudo, que avaliou somente infecções nosocomiais em transplantados de medula óssea, iso-lou fungos em 22% das amostras – sendo Aspergillus e Candida os isolados com maior frequência (55% e 27%, respectivamente)8. Em indivíduos submetidos a transplan-tes de rins, a incidência de IFI foi de 4,6%, sendo os fungos da criptoco-cose, da histoplasmose e da can-didíase invasiva os isolados com maior frequência (36,3%, 22,7% e 22,7%, respectivamente)9.

Em seu artigo Epidemiology of Invasive Fungal Infections in Patients with Acquired Immunodefi ciency Syndrome at a Reference Hospital for Infectious Diseases in Brazil, Oliveira (2014) relata que, entre indivíduos com HIV/aids, a incidência de IFI em um hospital de referência brasileiro

foi de 55,6/1.000 hospitalizações/ano10. A criptococose é a infecção oportunista que mais acomete essa população, sendo identi-fi cada como a primeira infecção oportunis-ta em 4,4% dos indivíduos com HIV/aids7, e sua incidência anual é de 36/1.000 hospitali-zações10. A taxa de incidência anual da can-didíase invasiva e da histoplasmose nessa população foi de 8,3/1.000 admissões e 7,1/1.000 admissões, respectivamente10.

Características regionais

Áreas endêmicas do Centro-Oeste – bem como das Regiões Sul e Sudeste – concen-tram os casos de paracoccidioidomicose

no Brasil, que, por sua vez, abarca cerca de 80% dos casos da

doença na América Latina. Trata-se de uma micose

sistêmica que possui aspecto ocupacional relacionado às ativi-dades agropecuárias.

Em indivíduos submetidos a transplantes de rins, a incidência de IFI foi de 4,6%, sendo os fungos da

criptococose, da histoplasmose e da candidíase invasiva os isolados com maior frequência (36,3%, 22,7% e 22,7%,

respectivamente)9

3

39 pacientes tinham atividade ocupacional na agropecuária;

59 indivíduos eram do sexo masculino;

Houve apenas duas ocorrências pediátricas: uma adolescente de 13 anos e um menino de 6 anos17.

Discussão

Dr. Werciley Júnior (CRM: 16381-DF)Infectologista chefe da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Santa Lúcia, em Brasília

O estudo Paracoccidioidomicose no Hospital Universitário de Brasília analisou 76 pacientes com a doença entre 1984 e 2005. O Distrito Federal está localizado

em uma região de endemicidade de pa-racoccidioidomicose moderada a elevada. Alguns dos achados significativos do tra-balho foram:

Infelizmente, a Região Centro-Oeste não é di-ferente do restante do país e não possui dados adequados que retratem as infecções fúngicas. O que existe, apenas, é uma estimativa brasilei-ra de que há 2,5 infecções a cada mil pacientes admitidos em UTIs5,18.

Em nossa região, mesmo com dados escas-sos, é possível identifi car a presença de candi-demia invasiva, além de fungos fi lamentosos, como o da aspergilose, ou micoses endê-micas, como histoplasmose, paracoccidioi-domicose e criptococose em pacientes imunossuprimidos. No Centro-Oeste, por ser uma região de forte economia agrícola, pode-se observar fortemente a presença de fungos fi lamentosos19.

Sobre as formas graves de infecções fúngi-

cas, é possível dizer que, no Centro-Oeste,

a incidência de candidemia invasiva se apre-

senta conforme a literatura, com risco au-

mentado para pacientes em uso de esquema

de antibióticos de amplo espectro, submeti-

dos a cirurgias abdominais e em uso de dieta

parenteral. Dentre as principais causas para

essa infecção há o uso indiscriminado de

antibióticos e a contaminação da cavida-

de abdominal devido a cirurgias prévias. Em

2013, por exemplo, foi observado um aumen-

to na incidência de Candida em uma unidade

hospitalar no Distrito Federal com perfi l de

resistência aos azólicos.

4

Para essas mesmas infecções, alguns sintomas são:

Candidemia invasiva: sepse grave associada a endoftalmite fúngica e a endocardite;

Histoplasmose: os sintomas variam de acordo com a região afetada do organismo, mas destacam-se, principalmente, os pulmonares ou neurológicos;

Criptococose: sintomas neurológicos são os mais comuns em pacientes imunossupri-midos, associados a cefaleia e a sinais meníngeos;

Paracoccidioidomicose: sintomas pulmonares e lesões em mucosa oral com fi brose.

“Em nossa região, mesmo com

dados escassos, é possível perceber

candidemia invasiva, além de

presença de fungos fi lamentosos,

como o da aspergilose, ou micoses

endêmicas, como histoplasmose,

paracoccidioidomicose e

criptococose em imunossuprimido”

Dr. Werciley Júnior

Quanto a outros tipos de infecção fúngica, podemos ressaltar, ainda, a paracoccidioido-micose, uma vez que o Centro-Oeste tem for-te apelo agrícola, a histoplasmose, devido ao grande número de cavernas, e a criptococo-se, resultante do contato com aves, principal-mente pombos.

Pacientes graves em unidades de terapia intensiva, com uso de catéter central, anti-bioticoterapia de amplo espectro, cirurgias prévias e em uso de dieta parenteral são

perfi s epidemiológicos comuns para candi-

demia invasiva.

Sobre as micoses endêmicas, o perfi l epidemio-

lógico para paracoccidioidomicose tende a ser

pessoas do sexo masculino residentes em áreas

rurais, com a faixa etária de 40 a 60 anos.

Já a aspergilose ocorre, principalmente, em

pacientes onco-hematológicos que estão

há mais de sete dias com neutopenia grave

(neutrófi los < 100).

5

“Sobre as formas graves de infecções fúngicas, é possível dizer que, no Centro-Oeste, a incidência de candidemia invasiva se apresenta conforme a literatura, com risco aumentado para pacientes em uso de esquema de antibióticos de amplo espectro, submetidos a cirur-gias abdominais e em uso de dieta parenteral”

Dra. Zamara Brandão (CRM: 4774-MT)Gestora da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) do Hospital Santa Rosa; diretora assistencial do Hospital e Pronto-Socorro Municipal de Cuiabá

Dra. Zamara Brandão traz sua experiência de

duas realidades distintas: uma em um hospital

privado e outra no maior hospital público de

Cuiabá. Na percepção da especialista, nos ser-

viços privados estão diminuindo os casos de

micoses endêmicas, quando comparados ao

hospital público universitário, onde se nota

uma incidência maior de paracoccidioi-

domicose e esporotricose. O que vemos,

mais frequentemente no dia a dia são os

fungos ligados à imunossupressão, como o

Candida e o Aspergillus. A histoplasmose,

quando aparece, normalmente acomete pa-

cientes com HIV ou pós-quimeoterapia.

No serviço público é possível perceber a inci-

dência bem maior de Candida, quando com-

parado ao serviço privado, por exemplo. No

hospital universitário de Mato Grosso, que é

referência em doenças infecciosas, há muitos

casos do que chamamos de fungos endêmi-

cos regionais. Portanto, o essencial é diferen-

ciar o perfi l de cada instituição hospitalar.

No Mato Grosso, notamos que a maioria

dos hospitais têm muita difi culdade em fa-

zer diagnóstico defi nitivo de doenças fún-

gicas. Tal difi culdade pode ser associada ao

menor potencial de recursos diagnósticos,

como negligenciamento da infecção fúngi-

ca ou aumento do uso profi lático ou empíri-

co de antifúngicos.

O que vem ajudando nessa escassez de

diagnóstico são as culturas automatiza-

das, pois os equipamentos automatizados

apresentam maior rapidez dos resultados,

devido à alta sensibilidade e com a diminui-

ção do trabalho técnico, minimizando erros.

Dessa forma, há um percentual mais eleva-

do de hemoculturas positivas. Nos hospitais

da região, há difi culdade na realização de

exame direto para detecção dos fungos. Em

situações nas quais há a suspeita de infec-

ção fúngica e não é possível o exame direto,

o diagnóstico é mais difícil, devido à demo-

ra da cultura e à falta de acesso aos exames

de galactomanana e betaglucana.

6

Devido a essa necessidade, os profi ssionais es-tão, cada vez mais, buscando especializações para estarem em constante qualifi cação no que tange ao diagnóstico de fungos. Na região, com exceção do hospital universitário, os demais serviços ainda têm um longo caminho a percor-rer. Já no serviço particular onde Dra. Zamara atua, a galactomanana já é uma realidade.

Aumento de CandidaDesde 2012 é possível perceber uma mudança no perfil do Candida no Mato

Grosso. Além do Candida albicans, os

Candidas não albicans já estão ocupando

um lugar que merece uma atenção dos

profissionais. Além disso, nas UTIs neona-

tais, chamam a atenção, ainda, as variantes

tropicalis e parapsilosis.

O aumento da incidência de Candida não albi-

cans deve-se ao uso indiscriminado dos azois,

principalmente aos que criam resistência no

fungo e aqueles com resistência intrínseca.

“Desde 2012 é possível perceber uma mudança no perfi l do Candida no Mato Grosso. Além do Candida albicans, os Candidas não albicans já

estão ocupando um lugar que merece uma atenção dos profi ssionais”

Terapêutica e perspectiva

O atraso no início do tratamento antifúngico após a identifi cação do fungo invasor pode afetar signifi cativamente a mortalidade dos in-divíduos internados. Além disso, mais de 70% dos pacientes com candidemia não recebem a terapia antifúngica empírica nas primeiras 24 horas até a obtenção do resultado da cultura do sangue, com consequente aumento da taxa de mortalidade. Em conjunto, os dados suge-rem que tanto a terapia empírica quanto a tera-pia após a identifi cação da espécie devem ser iniciadas tão logo quanto possível, para melhor prognóstico e menores taxas de mortalidade20.

Os crescentes casos de resistência antifún-gica ressaltam a importância de individuali-zar as estratégias de tratamento para cada situação clínica. Os perfi s de resistência lo-cais devem ser considerados ao determinar a terapia de primeira linha mais apropriada, assim como as linhas subsequentes, no caso de o paciente não responder21.

Obstáculos à parte – como as já menciona-das subnotifi cação de casos e difi culdades diagnósticas – é possível traçar estratégias para melhorar a abordagem assistencial em casos de infecções fúngicas. Para infecções

como a candidemia invasiva, são necessárias a capacitação das equipes para suspeição pre-coce e a otimização dos laboratórios de mi-crobiologia, para identifi cação e realização de antifungigrama, a fi m de optar pelas melhores escolhas entre as terapêuticas disponíveis.

Os pilares mais importantes do tratamento são: suspeição clínica associada a meios de diagnóstico, resultado rápido das sorologias para fungos e biópsia pulmonar ou de teci-dos nobres com pesquisa direta e coloração adequada para diagnóstico.

As opções terapêuticas do tratamento po-dem variar de acordo com o quadro e o fun-go envolvido na situação clínica. Uma das classes mais recomendadas, por seu amplo espectro, para diferentes tipos de fungos, é a anfotericina B. Dentre as anfotericinas, temos a convencional e as lipídicas, normal-mente preferidas devido ao seu melhor perfi l nefrotóxico, quando comparada às conven-cionais. Dentre as principais indicações, estão infecções bastante prevalentes no Centro-Oeste, como candidíases, aspergilo-ses, histoplasmoses e criptococoses. Além da anfotericina, outras opções são as equi-nocandinas e os azólicos.

7

Tabela I: Níveis de evidência utilizados para as recomendações das diretrizes

Nível I II IIIA

Forte apoio à recomendação de uso

BSuporte moderado para recomendação

de uso

CSuporte marginal

para recomendação de uso

Uma ou mais evi-dências por um

ensaio controlado randomizado

Evidência por um ensaio clínico bem

desenhado, não randomizado, a

partir de estudos analíticos de coorte ou caso-controlados

(preferencialmen-te de mais de um centro), de séries

temporais múltiplas ou de ensaios não

controlados

Evidências de opiniões de autori-dades respeitadas,

com base na ex-periência clínica em

estudos de caso

“As opções terapêuticas do tratamento podem variar de acordo com o quadro e o fungo envolvido na situação clínica. Uma das classes mais

recomendadas, por seu amplo espectro, para diferentes tipos de fungos, é a anfotericina B”

8

Tabela II: Resumo das recomendações das diretrizes internacionais para o tratamento das infecções fúngicas

Candidemia em pacientes não neutropênicos

Pacientes neutropênicos

Indivíduos com intolerância ou resistência a essas drogas

Para o tratamento de histoplasmose pulmonar

Equinocandina ou fl uconazol (AII)

Equinocandinas como terapia inicial (AII)

Anfotericina B lipossomal

Utilização de anfotericina B lipossomal seguida por itraconazol (AIII)

Terapia ECIL IDSA ESCMIDEmpírica

L-AmB (3mg/kg) Caspofungina VoriconazolABLC (5mg/kg)

Aspergilose inv. 1ª linha

L-AmB CaspofunginaVoriconazolABLC

Candidíase 1ª linha

L-AmBCaspofungina Micafungina Anidulafungina Voriconazol ABLC

ECIL 3 2009AI AI BI

BI

ECIL 3 2009

BI CII AI BIII

ECIL 4 2011

AI/ BIII* AI/ BII* AI/BII* AI/BII* BII/CIII* AII/BII*

IDSA (2008 & 2009) AIAI

BI (Candida)/AI (Asp)AI

IDSA 2016

AI (alternativa primária) BII (refratário)AI (primário)

AII (refratário)

DSA 2009

AII AII AII AII BIII AII

AIAI BIBI

N/A

ESCMID 2013

BI AI AIAIBI CII

Continuação da tabela na próxima página.

O que dizem as diretrizes?Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA)

A IDSA publicou diretrizes específi cas sobre o tratamento de aspergilose, candidíase, criptococose, blastomicose, histoplasmose e esporotricose:

*Embora a anfotericina B lipossomal seja indicada como um terapia efi caz, seu uso é limitado pelo potencial nefrotóxico (AII).

*Para aspergilose invasiva, a anfotericina B lipossomal é recomendada como terapia primária com forte qua-lidade de evidência (AI).

*O tratamento com anfotericina B desoxicolato (d-AmB) também pode ser indicado para pacientes com baixo risco de nefrotoxicidade (AIII).

9

Terapia ECIL IDSA ESCMIDMucormicose1ª linha

L-AmBABLC

Blastomicose graveAmB lipídica ou d-AmB + itraconazol

Blastomicose no SNC

L-AmB + azol

Histoplasmose grave AmB lipídica + itraconazol

Histoplasmose no SNC

L-AmB + itraconazol

Criptococose L-AmB + fl ucitosina ABCL + fl ucitosina

ECIL 3

BII BII

N/A

N/A

N/A

N/A

IDSA 200867

AIII

BIII (melhor desem-penho em relação a ABLC e a d-AmB)

IDSA 200765

AIII -

-

BIII

IDSA 201066

BII BII

ESCMID 2013

AIIBII

N/A

N/A

N/A

*Pacientes com doenças hematológicas.

ABLC = Complexo lipídico de anfotericina B; ECIL = The European Conference on Infections in

Leukaemia; ESCMID = The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases;

IDSA = The Infectious Diseases Society of America; L-AmB = anfotericina B lipossomal

(AmBisome®).

10

Referências1) Paramythiotou E et al. Invasive fungal infections in the icu: How to approach, how to treat. Molecules. 2014;19:1085-1119.

2) Colombo AL et al. Epidemiology of candidemia in Brazil: A nationwide sentinel surveillance of candidemia in eleven medical centers. J Clin Microbiol. 2006;44:2816-2823.

3) Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Módulo 8: Detecção e Identifi cação de Fungos de Importância Médica. In: Manual de Microbiologia Clínica para o Controle de Infecção Relacionada à Assistência à Saúde. 2010;1:154.

4) Colombo AL et al. Epidemiology of candidemia in Brazil: A nationwide sentinel surveillance of candidemia in eleven medical centers. J Clin Microbiol. 2006;44:2816-2823.

5) Colombo AL et al. Brazilian guidelines for the management of candidiasis – a joint meeting report of three me-dical societies: Sociedade Brasileira de Infectologia, Sociedade Paulista de Infectologia and Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. Brazilian J Infect Dis. 2013;17:283-312.

6) Ruiz LS et al. Importância dos fungos no ambiente hospitalar. Bol Inst Adolfo Lutz. 2016;26:2-4.

7) Pia M et al. Epidemiologia de Infecções Fúngicas Invasivas em Receptores de Transplante de Células Tronco Hematopoéticas e em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda ou Mielodisplasia - Resultado de um Estudo Multicêntrico Brasileiro - Epidemiologia de Infecções Fúngica. 2011.

8) Silva MS et al. Caracterização e Identifi cação de Fungos Causadores de Infecções Nosocomiais em pacientes transplantados de Medula Óssea. 2011.

9) Guimarães LFA et al. Invasive Fungal Disease in Renal Transplant Recipients at a Brazilian Center: Local Epidemiology Matters. Transplant Proc. 2016;48:2306-2309.

10) Oliveira RB et al. Epidemiology of Invasive Fungal Infections in Patients with Acquired Immunodefi ciency Syndrome at a Reference Hospital for Infectious Diseases in Brazil. Mycopathologia. 2014;178:71-78.

11) Agência Nacional de Saúde Suplementar. Mapa assistencial da Saúde Suplementar. 2014. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas da Leucemia Mieloide Aguda do Adulto.

12) Dia Mundial do Doador de Medula Óssea. Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea [Internet]. Set 2017 [acessado em: set 2017]. Disponível em: <http://www.sbtmo.org.br/noticia.php?id=495>.

13) Ministério da Saúde. Portaria n° 705, de 12 de agosto de 2014.

14) Vassallo J et al. Síndromes mielodisplásicas e mielodisplásicas/mieloproliferativas. Rev Bras Hematol Hemoter. 2009;31:267-272.

15) Camplesi M Jr et al. Invasive fungal infection in patients with hematologic disorders in a Brazilian tertiary care hospital. Rev Soc Bras Med Trop. 2017;50:80-85.

16) Associação Brasileira de Transplantes de Órgãos. Dimensionamento dos Transplantes no Brasil e em cada es-tado (2009-2016). Regist Bras Transplantes. 2016.

17) Campos MVS et al. Paracoccidioidomicose no Hospital Universitário de Brasília. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2008;41(2):169-172.

18) Pappas PG et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-e50.

19) Shikanai-Yasuda MA et al. Consenso em paracoccidioidomicose. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2006;39(3):297-310.

20) Ribeiro MPD. Epidemiologia de Infecções Fúngicas Invasivas em Receptores de Transplante de Células Tronco Hematopoéticas e em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda ou Mielodisplasia - Resultado de um Estudo Multicêntrico Brasileiro [dissertação de mestrado]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro: 2011.

21) Kanafani ZA, Perfect JR. Resistance to Antifungal Agents: Mechanisms and Clinical Impact. Clin. Infect. Dis. 2008;46:120-128.

MP

AMB0

18 -

MAI

O/20

18 IF

PEL

O BR

ASIL

- C

ENTR

O-OE

STE

Copyright© 2018 by DOC Content. Todas as marcas contidas nesta publicação, desenvolvida exclusivamente pela DOC Content para o laboratório United Medical, bem como os direitos autorais incidentes, são reservados e protegidos pelas leis 9.279/96 e 9.610/98. É proibida a reprodução total ou parcial, por quaisquer meios, sem autorização prévia, por escrito, da DOC Content. Publicação destinada à classe médica. O conteúdo deste material é de responsabilidade de seu autor, não refl etindo necessariamente a opinião da United Medical.

Diretor: Renato Gregório | Gerente editorial: Bruno Aires | Coordenadora editorial: Thaís Novais (MTB: 35.650-RJ) | Editor: Marcello Manes | Coordenador técnico-científi co: Guilherme Sargentelli (CRM: 541480-RJ) | Redação: Andre Klojda | Coordenador de revisão: Leonardo de Paula | Designers gráfi cos: Douglas Almeida, Monica Mendes e Tatiana Couto | Gerentes de relacionamento: Fabiana Costa, Karina Maganhini, Katia Martinez, Sâmya Nascimento, Selma Brandespim e Thiago Garcia | Assistente comercial: Heryka Nascimento | Produção gráfi ca: Pedro Henrique Soares e Tiago Silvestre

RJ Estrada do Bananal, 56 - Freguesia/Jacarepaguá - CEP: 22745-012 - (21) 2425-8878SP Av. Santa Catarina, 1.521 - Sala 308 - Vila Mascote - CEP: 04378-300 - (11) 2539-8878USA 4929 Corto Drive - Orlando - FL - 32837 - 1 (321) 746-4046www.doccontent.com.br | atendimento@doccontent.com.br

11

Anúncio.indd 1 02/05/2018 09:29:54