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CAROLINA DE CASTRO ROCHA BETÔNICO

Efeito da insulina glargina sobre o controle glicêmico e

risco de hipoglicemia em pacientes portadores de

diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica estágios 3 e 4:

ensaio clínico, controlado e randomizado

Tese apresentada à Faculdade de Medicina

da Universidade de São Paulo para obtenção

do título de Doutor em Ciências

Programa de: Endocrinologia

Orientadora: Dra. Márcia Silva Queiroz

São Paulo

2016

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Betônico, Carolina de Castro Rocha

Efeito da insulina glargina sobre o controle glicêmico e risco de hipoglicemia em

pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica estágios 3 e 4 :

ensaio clínico, controlado e randomizado / Carolina de Castro Rocha Betônico. --

São Paulo, 2016.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Programa de Endocrinologia.

Orientadora: Márcia Silva Queiroz.

Descritores: 1.Diabetes mellitus 2.Nefropatias 3.Insuficiência renal crônica

4.Falência renal crônica 5.Terapêutica 6.Hipoglicemia 7.Automonitorização da

glicemia 8.Hemoglobina A glicosilada

USP/FM/DBD-410/16

Dedico esta tese

Aos meus pais, meus filhos Nana e

Guti, e meu amor Gustavo, por estarem

presentes em todos os momentos da minha

vida. Amo vocês.

Agradecimentos

Os anos dedicados a esta pesquisa foram anos de desafio, persistência,

mas também de amadurecimento e crescimento não apenas profissional, mas

principalmente pessoal. Esta tese não é o resultado de um esforço individual.

Mesmo sabendo que não há palavras que possam exprimir o quanto eu tenho a

agradecer, manifesto aqui a minha gratidão a cada um que contribuiu para que

este projeto, que é tão importante para mim, pudesse tornar-se realidade.

À Deus, por me amparar nos momentos difíceis, por me guiar, iluminar e me

mostrar em todos os momentos sua presença em minha vida.

Aos meus pais, que superaram todas as dificuldades para me oferecer a

oportunidade de estudar e me apoiaram incondicionalmente na minha escolha

profissional e em toda a minha trajetória. Que com seu amor, sempre me

dirigiram palavras de ânimo e sempre estiveram presentes na minha vida. Esta

vitória é tão deles quanto minha.

Ao Gustavo, meu esposo e meu melhor amigo, que sempre me incentivou, e me

encheu de otimismo nos meus momentos de angústia. Que cuidou das crianças

nas minhas ausências, sendo um pai excepcional. Obrigada por ter feito do meu

sonho o nosso sonho!

Aos meus filhos amados, Nana e Guti, por serem a maior razão da minha vida, a

minha alegria e a minha força de continuar buscando os meus ideais todos os

dias.

Ao meu irmão Olavinho, e à Dea e Pedro, que me receberam inúmeras vezes

em sua casa durante toda esta trajetória, e que me fizeram sempre me sentir em

casa, acolhida e muito amada.

Ao meu irmão Juninho, e à Adélia e minha sobrinha Anna, que sempre

entenderam as minhas faltas e distância durante este tempo que me dediquei a

esta tese, e que mesmo distantes nunca saíram do meu pensamento.

Às minhas amigas, Ninfa e Andrea, que me deram força, me ajudaram com as

crianças nos momentos difíceis, e torceram por mim tanto quanto a minha

família. Aliás, elas também são minha família.

À Dra. Márcia Queiroz. Dizer que é apenas a minha orientadora seria muito

pouco perto de tudo que fez por mim. Agradeço imensamente por sua amizade,

por acreditar em mim e neste projeto desde o início. Pela paciência e carinho na

arte de ensinar. Por ser um exemplo de profissional e caráter em quem sempre

irei me espelhar.

À Dra. Márcia Nery, que me recebeu de maneira especial no Hospital das

Clínicas e muito me incentivou e apoiou na realização de todo este projeto.

À Dra. Sílvia Titan, pela confiança, pelos ensinamentos e conselhos que foram

fundamentais para o meu crescimento pessoal e profissional.

Aos meus amigos de pós-graduação Tatiana e Aécio, pelo companheirismo o e

sua importante participação durante a coleta de dados do estudo, tornando a

realização deste possível.

Às secretárias Cida, Mônica, Flávia e Ivina, por serem todas sempre tão

prestativas e atenciosas e por sua disponibilidade durante toda nossa

convivência.

Às enfermeiras Keisy e Francisca que foram fundamentais no auxílio com os

pacientes e nas coletas de dados deste projeto.

À minha secretária e amiga Solange, que além de me auxiliar nos contatos com

os pacientes, sempre me confortou com suas palavras de fé e ânimo.

Meus respeitosos agradecimentos pela contribuição da banca do exame de

qualificação e pela participação dos membros da banca examinadora da defesa.

Meu agradecimento especial a cada paciente que gentilmente participou de todo

o protocolo de pesquisa, comparecendo inúmeras vezes para avaliação e coleta

de dados, sem os quais, seria impossível a realização desta tese.

“A mente que se abre a uma nova idéia

jamais voltará ao tamanho original”

(Albert Einstein)

Esta dissertação ou tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no

momento desta publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals

Editors (Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de

Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses

e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia

de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely

Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de

Biblioteca e Documentação; 2011.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals

Indexed in Index Medicus.

SUMÁRIO

Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos

Lista de Tabelas

Lista de Figuras

Lista de Gráficos

Resumo

Summary

1 INTRODUÇÃO.............................................................................. 1

1.1 Classificação da DRC................................................................ 2

1.2 Doença Renal Diabética Clássica ............................................ 3

1.3 Doença Renal Diabética – Conceito Atual................................. 5

1.4 Metabolismo da Insulina e Controle glicêmico na DRC.......... . 5

1.5 Tipos de insulina e ajustes de dose em DRC............................ 8

1.6 Controle Glicêmico na DRD....................................................... 12

1.7 Parâmetros na Avaliação do Controle Glicêmico....................... 14

1.8 Relevância do Estudo................................................................. 17

2 JUSTIFICATIVA............................................................................ 18

3 OBJETIVOS.................................................................................. 19

3.1 Objetivos Primários................................................................... 19

3.2 Objetivos Secundários.............................................................. 19

4 PACIENTES E MÉTODOS............................................................ 20

4.1 Pacientes do Estudo........................................................... 20

4.2 Desenho do Estudo............................................................ 20

4.3 Metodologia .................................................................. 23

4.3.1 Monitoração da glicemia capilar domiciliar de 8 pontos 23

4.3.2 Exames Laboratoriais..................................................... 23

4.3.3 Avaliação dos episódios de hipoglicemia....................... 26

4.3.4 A monitorização contínua da glicose (CGMS)............... 27

4.4 Cálculo de tamanho de amostra e análise estatística ...... 28

5 CARACTERÍSTICAS DO RECRUTAMENTO E DADOS

EPIDEMIOLÓGICOS INICIAIS....................................................... 30

6 RESULTADOS................................................................................ 34

7 DISCUSSÃO................................................................................... 45

8 CONCLUSÃO.................................................................................. 52

9 ANEXOS .................................................................................. 53

10 REFERÊNCIAS............................................................................... 62

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

< menor do que

> maior do que

= igual a

μg micrograma

ADA American Diabetes Association

ADMA dimetril arginina assimétrica

ADOPT A Diabetes Outcome Progression Trial

AVE acidente vascular encefálico

CaPPesq Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa do

Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

CGMS Sistema de Monitoração Contínua de Glicose

Cr creatinina

CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

CV coeficiente de Variação

DCV doença cardiovascular

DCCT Diabetes Control and Complications Trial

DEMAND Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of

Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes

dL decilitro

DM diabetes mellitus

DM1 diabetes mellitus tipo 1

DM2 diabetes mellitus tipo 2

DRC doença renal crônica

DRCT doença renal crônica terminal

DRD doença renal diabética

EDTA ácido etilenodiamino tetra-acético

EUA excreção urinária de albumina

g grama

GCs glicemias capilares

GI glicose intersticial

Hb hemoglobina sérica

HbA1c hemoglobina glicada

HCFMUSP Hospital das Clínicas da Universidade de Medicina da

Universidade de São Paulo

IMC índice de massa corporal

KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes Foundation

KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative NKF

Kg/m² quilogramas por metro quadrado

Lab. Central Laboratório Central do Hospital das Clínicas

LIM42 Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/ Laboratório de

Hormônios 42

m metro

m² metro quadrado

mg miligrama

min minuto

mL mililitro

MODD média das diferenças diárias

NKF National Kidney Foundation

NPH Neutral Protamine Hagedorn

SBD Sociedade Brasileira de Diabetes

SUS Sistema Único de Saúde

TCLE Termo de Consentimento Livre Esclarecido

TFG taxa de filtração glomerular

TRS terapia renal substitutiva

UI unidades internacionais

UKPDS The United Kingdom Prospective Diabetes Study

USRDS United States Renal Data System

USP Universidade de São Paulo

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Prognóstico da doença renal crônica pela taxa de filtração

glomerular estimada e albuminúria segundo Kidney Disease: Improving Global

Outcomes ................................................................................................. 3

Figura 2 História natural da doença renal diabética – visão

clássica...................................................................................................... 4

Figura 3 Fluxograma esquemático do estudo.................................... 21

Figura 4 Fluxograma de recrutamento de pacientes de acordo com

CONSORT................................................................................................. 31

Figura 5 Fluxograma da Randomização Estratificada pela HbA1c.... 32

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 Evolução da HbA1c por paciente: terapia insulina

glargina..................................................................................................... 35

Gráfico 2 Evolução da HbA1c por paciente: terapia insulina NPH.... 35

Gráfico 3 Número de episódios de hipoglicemias por paciente durante 24

semanas de estudo em uso das terapias com insulina glargina e NPH 36

Gráfico 4 Distribuição das glicemias conforme porcentagem de tempo em

hipoglicemia, normoglicemia e hiperglicemia após 24 semanas em uso da

terapia com insulina glargina................................................................... 38

Gráfico 5 Distribuição das glicemias conforme porcentagem de tempo em

hipoglicemia, normoglicemia e hiperglicemia após 24 semanas em uso da

terapia com insulina NPH ....................................................................... 38

Gráfico 6 Média das glicemias capilares na 24ª semana de tratamento com

insulina glargina e NPH............................................................................ 39

Gráfico 7 Ocorrência de desfechos negativos entre pacientes incluídos no

estudo........................................................................................................ 44

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Perfil de ação das insulinas e análogos de insulina disponíveis

comercialmente......................................................................................... 9

Tabela 2 Estudos disponíveis na literatura médica com análogos de insulina

em portadores de doença renal diabética................................................. 12

Tabela 3 Características clínicas e bioquímicas iniciais dos pacientes incluídos

no protocolo de acordo com a sequência de randomização...................... 33

Tabela 4 Comparação dos valores de hemoglobina glicada entre a terapia

com insulina glargina e NPH...................................................................... 34

Tabela 5 Distribuição do tempo médio diário em hipoglicemia, normoglicemia

e hiperglicemia durante realização do CGMS........................................... 37

Tabela 6 Comparação das glicemias capilares entre as terapias com glargina

e NPH......................................................................................................... 40

Tabela 7 Doses de insulina após 24 semanas....................................... 40

Tabela 8 Peso e IMC iniciais e após 12 e 24 semanas do uso das terapias

com insulina glargina e NPH...................................................................... 41

Tabela 9 Parâmetros da função renal no início e após 12 e 24 semanas do

tratamento com insulina glargina e NPH.................................................... 42

Tabela 10 Medidas laboratoriais no início e após 12 e 24 semanas do

tratamento com insulina glargina e NPH .................................................... 43

ANEXOS

1 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido....................... 54

2. Monitoração glicêmica de 8 pontos/dia................................ 59

3. Tabela de Hipoglicemias....................................................... 60

4. Anexo 4: Aprovação da Comissão de Ética para Análise de

Projetos de Pesquisa - CAAPPesq .............................. 61

RESUMO

Betônico CCR. Efeito da insulina glargina sobre o controle glicêmico e risco

de hipoglicemia em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 e doença

renal crônica estágios 3 e 4: ensaio clínico, controlado e randomizado [Tese].

São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 2016.

Diabetes mellitus (DM) é uma das principais causas de doença renal crônica

terminal. Na doença renal diabética (DRD) observa-se um curso bifásico no

padrão glicêmico, na fase inicial o aumento da resistência insulínica induz a

hiperglicemia e, com perda progressiva da taxa de filtração glomerular, há

redução na depuração dos medicamentos anti-hiperglicemiantes e insulina,

aumentando o risco de hipoglicemias. Portanto, diante da perda da função

renal, a reavaliação da terapia hipoglicemiante e ajustes constantes nas doses

de insulina são necessários, com intuito de otimizar o controle glicêmico e

minimizar seus efeitos colaterais. A revisão da literatura mostra diversos pontos

sem resposta, principalmente relacionados à dose, ajuste da terapia insulínica,

seguimento e monitoração do controle glicêmico em portadores de DM e DRC.

O objetivo deste ensaio randomizado, cruzado, controlado foi comparar o

controle glicêmico do tratamento com insulina glargina à insulina NPH em

portadores de DM2 e DRD estágios 3 e 4. Pacientes e métodos: Trinta e quatro

pacientes foram randomizados para receber insulina glargina uma vez ao dia

ou insulina NPH em três aplicações diárias. Insulina lispro foi prescrita três

vezes ao dia, em aplicações pré-prandiais nos dois grupos. Após 24 semanas

de terapia, os pacientes tiveram seu esquema de insulina trocado para terapia

insulínica oposta. Testes laboratoriais foram realizados após 12, 24, 36 e 48

semanas de estudo. O sistema de monitorização continua de glicose (CGMS)

foi instalado ao término de cada terapia. Resultados: Dos 34 pacientes

incluídos, 29 completaram as 48 semanas propostas no estudo, 2 pacientes

perderam seguimento por má adesão e 3 pacientes não completaram o estudo

em decorrência a eventos adversos (1 óbito, 1 ingresso em hemodiálise e 1

evento cardiovascular, todos em uso de insulina NPH). Após 24 semanas de

tratamento com insulina glargina houve uma redução estatisticamente

significante da média da HbA1c de 8,86 ± 1,4% para 7,95 ± 1,1% (p=0,0285),

esta diferença não foi observada com a insulina NPH (8,21± 1,29% para 8,44±

1,32%). Durante o uso de insulina glargina o número de eventos noturnos de

hipoglicemia foi menor comparado a insulina NPH (p=0,046); além disso,

hipoglicemia grave ocorreu apenas na terapêutica com NPH. Conclusão: O

tratamento com insulina glargina foi associado a melhor controle glicêmico e a

redução do risco de hipoglicemia noturna quando comparada à insulina

NPH,em pacientes portadores de DM e DRC estágios 3 e 4.

Descritores: diabetes mellitus; nefropatias; insuficiência renal crônica;

falência renal crônica; terapêutica; hipoglicemia; automonitorização da

glicemia; hemoglobina A glicosilada.

ABSTRACT

Betônico CCR. Insulin glargine effect on glycemic control and hypoglycemia risk

in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease stages 3

and 4: a randomized, open-label controlled clinical trial. 2016. Dissertation -

Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016.

Diabetes mellitus is the leading cause of chronic kidney disease (CKD). Kidney

disease diagnosis and its progression require re-evaluation of hypoglycemic

therapy and constant dosing adjustments, to optimize glycemic control and

minimize its side effects. Long acting insulin analogs and its pharmacokinetics

have not been studied in different stages of kidney disease, nor is there

consensus defining appropriate dose adjustment in patients with type 2

diabetes (T2DM) and CKD. The aim of this randomized, cross-over, open-label

controlled clinical trial is to compare the glycemic response to intensive insulin

treatment with NPH insulin or insulin glargine in T2DM patients and CKD stages

3 and 4. The primary efficacy end point was change in A1C from baseline.

Thirty-four patients were randomized to receive insulin glargine once a day or

NPH insulin, three times a day. Insulin lispro was prescribed as prandial insulin

to both groups. After six months, patients switched to the other insulin therapy

group. Laboratory tests were performed at baseline at 12, 24, 36 and 48 weeks.

A continuous glucose monitoring system was implemented after 24 weeks and

at the end of protocol. Results: Total of 29 subjects have completed the two

branches of study, 2 patients dropped out due to low compliance and other 3

patients as a result of adverse events (1 death, 1 ingress on dialysis program, 1

cardiovascular event; all of them were on NPH therapy). After 24 weeks,

average of A1c decreased on glargine group compared to baseline 8,86 ± 1,4%

to 7,95 ± 1,1% (p=0,0285), but this difference was not observed on NPH group.

There were no differences of insulin doses between both groups. Glargine

group showed a tendency of lower risk of nocturnal hypoglycemia compared to

NPH group (p=0,046). Conclusion: Insulin glargine improved glycemic control

by reducing HbA1c without gain weight and with reduced tendency toward

nocturnal hypoglycemic events compared with NPH insulin.

Descriptors: diabetes mellitus; kidney disease; renal insufficiency, chronic

kidney failure; therapeutics; hypoglycemia; blood glucose self-monitoring;

hemoglobin A glycosylated.

1

1.0 INTRODUÇÃO

A doença renal crônica (DRC) é uma das complicações microvasculares

mais frequentes do diabetes mellitus (DM). Em países desenvolvidos, como

Estados Unidos, Alemanha e Japão, entre 32 a 54% dos casos incidentes em

terapia renal substitutiva (TRS) têm como causa principal o DM1,2. No Brasil,

segundo o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia, a nefropatia diabética é a

segunda maior causa da perda da função renal, correspondendo a 29% dos

pacientes em TRS3. Este censo mostrou ainda que o número de pacientes em

tratamento dialítico praticamente dobrou nos últimos dez anos3. Entre 2000 e

2012, cerca de 280 mil pacientes receberam, por pelo menos 3 meses

consecutivos, tratamento dialítico financiado pelo Sistema Único de Saúde (SUS)4

e os gastos com TRS e transplante renal foram avaliados em 1,4 bilhões de reais

ao ano4; ou seja, o aumento progressivo da incidência e prevalência da DRC tem

impacto na saúde pública, tanto pela redução da qualidade de vida, associada a

comorbidades e elevada morbimortalidade5, quanto pela maior utilização dos

recursos públicos. Esforços para melhorar o controle da glicemia tanto em

portadores de diabetes com função renal normal, como naqueles com doença

renal instalada podem limitar a progressão das complicações, ampliar a sobrevida

e contribuir na desoneração do serviço de saúde.

Em 2007, a National Kidney Foundation (NKF) adotou a terminologia doença

renal diabética (DRD) para representar as alterações clínicas, estruturais e na

função dos rins secundárias ao DM, em substituição ao termo nefropatia

2

diabética, o qual passou a ser utilizado para a lesão renal causada pelo diabetes

com comprovação histopatológica6. Assim, define-se DRD como lesão do

parênquima renal, com ou sem diminuição da taxa de filtração glomerular,

evidenciada por anormalidades histopatológicas ou de marcadores de lesão renal,

incluindo alterações sanguíneas ou urinárias, ou ainda de exames de imagem;

bem como pela diminuição na taxa de filtração glomerular (<60mL/min/1,73m²)

por um período igual ou superior a três meses em indivíduos com diagnóstico

prévio de DM7.

1.1. Classificação da DRC

A DRC é classificadade acordo com a taxa de filtração glomerular (TFG),

dividida em cinco estágios (G1 a G5), e excreção urinária de albumina (EUA). No

estágio G1, a TFG está próxima ao normal e no estágio G5 é menor que 15

mL/min/1,73m², caracterizando assim a falência renal e a necessidade de TRS7,8,9.

Laboratorialmente, classifica-se excreção urinária de albumina (EUA) em relação à

dosagem creatinina urinária em: A1, albuminúria < 30mg/g de creatinina; A2,

albuminúria de 30-300 mg/g de creatinina; A3, albuminúria > 300mg/g de

creatinina (Figura 1).

3

Figura 1- Prognóstico da doença renal crônica pela taxa de filtração glomerular estimada e albuminúria segundo Kidney Disease: Improving Global Outcomes

Legenda: Verde: baixo risco (sem nenhum outro marcador de doença renal, sem DRC); amarelo: risco moderadamente elevado; laranja: risco alto; vermelho: risco muito elevado. DRC: doença renal crônica, TFG: taxa de filtração glomerular, GFR: ritmo de filtração glomerular. G: ritmo de filtração glomerular. A: albuminúria. Adapatdo de KDIGO 201210.

1.2. Doença Renal Diabética Clássica

Classicamente a DRD é dividida de acordo com os estágios evolutivos da

EUA. Desta forma, considera-se a primeira evidência clínica da DRD, a presença

de microalbuminúria, definida pela excreção de albumina 30-300 mg/g creatinina

em amostra isolada de urina, ou 20-200μg/min ou 30-300 mg/24 horas, em pelo

menos duas ocasiões no período de 3 a 6 meses9,11. A etapa seguinte, quando a

albuminúria excede 300mg/g de creatinina, denomina-se macroalbuminúria ou

DRC estabelecida, seguida por redução da TFG até a doença renal terminal8,9.

Taxas de progressão de 2%, 2,8% e 2,3% ao ano para a microalbuminúria,

4

proteinúria e proteinúria com aumento de creatinina sérica, respectivamente, foram

observadas durante o acompanhamento de mais de 5000 portadores de diabetes

mellitus tipo 2 (DM2) pelo UKPDS(2003)12. No entanto, o estudo Steno-2(2003)

identificou que apesar da intervenção multifatorial, indivíduos com DM2 e

microalbuminúria tiveram maior progressão para proteinúria; ou seja, 31% em 7,8

anos de seguimento13,14.

Embora a microalbuminúria esteja associada a maior risco para progressão da

doença renal e da albuminúria fazer parte da definição da DRD e de suas fases,

sabe-se atualmente que nem todos os pacientes seguem esta descrição “clássica”

da doença (Figura 2).

Figura 2 – História natural da doença renal diabética: visão clássica

Legenda: TFG: taxa de filtração glomerular, DRC: doença renal crônica. Adaptado de

Rossing P15.

5

1.3. Doença Renal Diabética – Conceito Atual

Nos últimos anos, a microalbuminúria passou a ser considerada um

processo dinâmico, com potencial evolução para proteinúria ou regressão para

valores normais de EUA, independente da perda de função renal16,17. Uma

revisão de estudos longitudinais com portadores de DM1 e DM2 seguidos por 8

anos, em média, observou que entre os pacientes com microalbuminúria, 46%

reverteram para normoalbuminúria, enquanto em 24% houve progressão para

macroalbuminúria18. De maneira semelhante, o estudo DEMAND (2012),

direcionado para indivíduos com DM2, mostrou que em 20,5% dos pacientes com

TFG <60 mL/min a EUA estava dentro da faixa de normalidade; bem como em

17% daqueles classificados com DRC estágio 3 a 519. Ekinci e colaboradores

(2013) compararam achados de biopsia renal em portadores de DM2 e DRC; as

alterações renais estruturais típicas da nefropatia diabética foram mais

prevalentes naqueles com albuminúria; no entanto, nos indivíduos com

normoalbuminúria, essas mudanças foram menos frequentes, provavelmente

indicando maior contribuição de outros fatores, como envelhecimento, hipertensão

arterial e arteriosclerose, na perda da função renal20.

1.4. Metabolismo da Insulina e Controle glicêmico na DRC

Fisiologicamente, 40 a 50% da insulina secretada pelo pâncreas é

metabolizada em sua primeira passagem pelo fígado21. No entanto, o rim exerce

um papel importante na depuração da insulina, por vias distintas como: filtração

glomerular, reabsorção e degradação tubular. A insulina é filtrada pelos glomérulos

e reabsorvida pelas células tubulares proximais por endocitose. A segunda via de

6

depuração envolve a difusão da insulina dos capilares peritubulares e sua ligação à

membrana contra-luminal das células tubulares, especialmente aquelas situadas na

metade distal do néfron. A insulina é transportada pelos lisossomos, e metabolizada

em aminoácidos que são liberados nos vasos peritubulares por difusão. Os

produtos da degradação final da insulina são então reabsorvidos21,22,23.

Aproximadamente 60% da depuração renal de insulina ocorre pela filtração

glomerular, 40 % pela secreção da insulina por vasos peritubulares, e no final,

menos de 1% da insulina filtrada é eliminada pela urina, resultado da extensa

reabsorção pelas células tubulares proximais23,24.

Em portadores de DM com função renal normal, tratados com insulina

exógena, a metabolização ocorre em sua maior parte nos rins, uma vez que após

a aplicação subcutânea, esta é absorvida, entra na circulação sistêmica e só

então tem efeito de primeira passagem hepática25. Com o declínio da função

renal, ocorre queda na depuração da insulina causada tanto pela redução do

número de glomérulos e da massa renal, principalmentedo córtex, como por

diminuição do catabolismo da insulina em outros tecidos, como fígado e músculo,

induzido por toxinas urêmicas. Estas alterações na taxa de remoção da insulina

induzem o aumento da frequência e da duração das hipoglicemias, muitas vezes

assintomáticas por comprometimento associado do sistema nervoso autônomo,

que normalmente participa da contra-regulação e manutenção da homeostase

glicêmica25,26. Outros fatores presentes na DRC também estão relacionados ao

aumento nos episódios de hipoglicemia, como:

7

1) prejuízo na depuração dos hipoglicemiantes orais e insulina, com consequente

prolongamento no tempo de ação das drogas e de seus metabólitos

ativos27,28,29,30,31,32.

2) redução de aminoácidos e outros precursores da gliconeogênese, relacionada

a mudanças e restrições dietéticas decorrentes da uremia ou impostas como

tratamento do estado urêmico28.

3) anorexia induzida pela uremia, com perda ponderal, resultando em excesso de

insulina exógena, geralmente calculada pelo peso corpóreo prévio21.

Por outro lado, a DRC também induz à hiperglicemia por alterações

metabólicas que levam a resistência insulínica. Utilizando o clamp euglicêmico,

DeFronzo e colaboradores mostraram que a captação de glicose pelos tecidos

periféricos está reduzida na uremia33. Subprodutos do catabolismo de proteínas e

seus intermediários, incluindo peptídeos da cadeia-média, pseudouridina e

dimetril arginina assimétrica (ADMA) tornam as células adiposas mais resistentes

à ação da insulina34,35. A perda de sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos

diminui a captação de glicose pelas células musculares esqueléticas, com

prejuízo na síntese intracelular de glicogênio, repercutindo em aumento da

neoglicogênese hepática33,36. O hiperparatireoidismo e a anemia secundários à

perda de função renal também são aventados como possíveis causas de

resistência insulínica37,38; sendo que o tratamento da anemia com eritropoetina

correlacionou-se positivamente com a utilização periférica de glicose, a redução

da insulinemia e do índice de resistência insulínica calculado pelo modelo de

avaliação da homeostase (HOMA-IR)39.

8

Comumente na DRD observa-se um curso bifásico no padrão glicêmico, há

uma piora na fase inicial, por aumento da resistência insulínica, seguida por uma

fase de redução na depuração dos medicamentos anti-hiperglicemiante e insulina,

aumentando o risco de hipoglicemias36. Por isso, o diagnóstico de doença renal e

sua progressão levam a necessidade de reavaliação da terapia hipoglicemiante e

de ajustes constantes de doses, com intuito de otimizar o controle glicêmico e

minimizar seus efeitos colaterais.

1.5. Tipos de insulina e ajustes de dose na DRC

Apesar do tratamento com insulina ser a melhor opção terapêutica para

portadores de DM2 e DRC, não existem diretrizes ou consenso sobre sua titulação

neste grupo de pacientes, alguns autores sugerem ajustes direcionados pela

TFG40,41,42, com redução de 25% e 50% das doses de insulina com TFG entre 10 e

50mL/min/1,73m2 e inferior a 10mL/min/1,73m2, respectivamente43,44,45,46,47.

De maneira geral, as insulinas são divididas quanto ao tempo de ação. A

insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) é uma insulina de ação intermediária,

cujo pico de ação ocorre entre 6 a 10 horas, usualmente é administrada duas a três

vezes ao dia; enquanto a insulina regular ou rápida tem início de ação em torno de

30 minutos e pico entre 2 a 4 horas após sua aplicação48. Os análogos de insulina

foram desenvolvidos nas últimas décadas com objetivo de melhorar o controle

glicêmico. Comercialmente estão disponíveis análogos de ação ultrarrápida

(Asparte, Lispro, Glulisina) e de ação prolongada (Glargina, Detemir e Degludeca)

(Tabela 1).

As insulinas de ação prolongada ou plana têm estruturas moleculares

distintas. Na insulina glargina, a asparagina na posição 21 da cadeia A foi

9

substituída pela glicina, acrescentando-se duas moléculas de arginina na fração C

terminal da cadeia B. Estas alterações mudaram seu ponto isoelétrico, elevando o

pH para próximo do pH neutro, o que permite a formação de micropreciptados

quando injetada no subcutâneo; com lentificação da absorção e da passagem para

a corrente sanguínea, promovendo um suprimento constante basal de insulina no

período pós-absortivo49,50,51.

Tabela 1 - Perfil de ação das insulinas e análogos de insulina disponíveis comercialmente

Legenda: ~: aproximadamente; min: minutos; NPH: neutral protamine Hagedorn

Os análogos de ação ultrarrápida têm início de ação precoce, entre 5 a 15

minutos, menor duração, entre 3 e 5 horas, e quando utilizados junto às refeições

assemelham-se à insulinemia prandial fisiológica, com risco menor de hipoglicemia

tardia comparado a insulina regular45.

Insulina Atividade da insulina (ação)

Início Pico Duração

Rápida

Regular ~ 30 minutos 2-4 horas 5-7 horas

Ultrarrápida

Lispro

Asparte

Glulisina

5-15 minutos

60-90 minutos

3-4 horas

Intermediária

NPH ~ 2 horas 6-10 horas 13-20 horas

Plana

Glargina ~ 2 horas Nenhum 20-24 horas

Detemir ~ 2 horas 6- 8 horas 6-24 horas

Degludeca 21 a 41 min Nenhum ~42 horas

10

A terapia basal-bolus consiste no regime de aplicação intensivo de insulina,

com o intuito de mimetizar a secreção pancreática fisiológica, na qual a insulina

basal, de ação intermediária ou plana, tem a finalidade de manter a glicemia

estável nos períodos entre as refeições e todo o período noturno, sua dose perfaz

40% a 50% da dose total diária (DTD) de insulina. Denomina-se “bolus” prandial a

dose de insulina de ação rápida ou ultrarrápida pré-refeição, que cobrea ingestão

alimentar, limitando a hiperglicemia pós-prandial, corresponde aos outros 50% a

60% da DTD52,53. A titulação das doses de insulina é baseada na monitoração da

glicemia capilar, realizadas imediatamente antes e 2 horas após as refeições e ao

deitar.

A insulinização intensiva basal-bolus com NPH e regular, mostrou-se efetiva

na obtenção de valores glicêmicos mais adequados, reduzindo as complicações

crônicas do diabetes54,55, também diminuiu a morbidade e mortalidade por DCV

como por outras complicações relacionadas ao diabetes, em pacientes com DM e

DRC pré-dialítica ou nos primeiros anos de tratamento dialítico56,57.

Poucos trabalhos abordam o uso de análogos de insulina de ação

prolongada em pacientes DRD e, em geral, foram direcionados para a avaliação

de farmacocinética ou de dose, englobando pequeno número de pacientes

(Tabela 2). Kulozik e Hasslacher (2013), em estudo observacional com portadores

de DM1, evidenciaram menor necessidade de insulina glargina e detemir, em

torno de 29,7% e 27,3%, respectivamente, em pacientes com TFG inferior a

60mL/min/1,73 m2 comparados à aqueles com TFG superior a 90 mL/min/1,73 m2

42. Na mesma direção, Baldwin e colaboradores (2012) mostraram redução em

50% os episódios de hipoglicemia, sem comprometer o controle glicêmico, em

11

pacientes hospitalizados com função renal alterada, com doses menores de

insulina glargina; ou seja, 0,25 UI/kg/dia comparada a 0,5 UI/kg/dia58.

Entre os análogos de ação ultrrápida, a insulina lispro melhorou o controle

glicêmico, a qualidade de vida e preveniu a hiperfiltração glomerular

desencadeada pela hiperglicemia pós-prandial59,60,61; além disso, suas

características farmacocinéticas e farmacodinâmicas foram mantidas durante

terapia dialítica62,63. Estudos com insulina glulisina mostraram menor depuração,

20% na doença renal moderada e 25% nos estágios mais avançados, e

consequente aumento no tempo de exposição à droga, 29% e 40%,

respectivamente, em relação a função renal normal. Por outro lado, na DRC

estágio 5 (TFG<15mL/min/1,73 m2), a glulisina foi eficaz em reduzir a

hiperglicemia pós-prandial, com menor risco de hipoglicemia, comparada a

insulina regular64,65. A farmacocinética e a dose da insulina aspartenão se

modificaram com o declínio da função, em pequeno número de indivíduos com

DRD66.

12

Tabela 2- Estudos disponíveis na literatura médica com análogos de insulina em portadores de doença renal diabética

Insulina Estudos

(n)

Tipo Duração Pacientes

(n)

Referência

Bibliográfica

Lispro

4

1

Farmacocinética

Relato de caso

* 8 a 12

1

59, 60, 62, 63

61

Asparte 1 farmacocinética * 18 66

Glulisina 1 farmacocinética * 18 65

Detemir 0

Degludeca 1 farmacocinética * 30 67

Glargina 1 Hemodiálise 3 meses 14 68

Glargina+Glulisina 1 dose 6 dias 107 58

Glargina/Detemir/

Lispro/Asparte

1 observacional transversal 346 42

Legenda: n: número; * duração de horas de acordo com o protocolo adotado.

1.6. Controle glicêmico na DRD

O controle glicêmico é fundamental na prevenção e progressão das

complicações associadas ao diabetes54,69. O UKPDS (1998) mostrou que o

controle precoce e intensivo do DM2 reduziu em 33% o risco relativo de

desenvolver microalbuminúria, progredir para proteinúria clínica ou duplicar a

creatinina plasmática54,70. No entanto,com a perda expressiva da função renal e

alterações metabólicas, próprias da uremia, atingir ou manter a euglicemia torna-

se mais difícil por mudanças na farmacocinética e farmacodinâmica das

medicações orais e das insulinas exógenas, aumentando o risco de hipoglicemia

e de picos hiperglicêmicos40,71.

As metas para o controle glicêmico em pacientes com DRD são controversas,

pois estudos sobre segurança e eficácia mostram maior efeito deletério da

13

hipoglicemia e elevada morbimortalidade nessa população. A revisão dos dados do

estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD (2008)72,

concluiu que o controle glicêmico intensivo, com hemoglobina glicada (HbA1c) alvo

menor que 6,0%, em subgrupo pacientes com DRD, foi associado a pior desfecho

por doenças cardiovasculares, e por todas as causas, quando comparado ao

tratamento padrão (HbA1c entre 7,0 e 7,9%). Da mesma forma, o seguimento por

aproximadamente 3,8 anos de 23.296 pacientes com diabetes e TFG entre 15 e

60mL/min/1,73m2 observou que valores iniciais mais elevados de HbA1c foram

associados a aumento do risco de morte. Houve uma forte associação entre

mortalidade e a curva da HbA1c; ou seja, a mortalidade foi mais elevada em

indivíduos com DRD e valores de HbA1c inferior a 6,5% e superior a 8,0%73. Entre

portadores de DM2 e DRC estágios 3-5 seguidos pelo Alberta Kidney Disease

Network (2011), o aumento da HbA1c foi correlacionado a resultados

significativamente piores, incluindo progressão da DRC, independentemente da

TFG inicial74. Por outro lado, o efeito renoprotetor do tratamento intensivo,

explicado pelo melhor controle glicêmico, levou a menor progressão da albuminúria

e preservação da TFG no DM2, como sugerido pelo estudo ADOPT (2011)75.

Apesar de vários estudos apontarem para o benefício do controle glicêmico

na prevenção da complicação do DM, as metas de HbA1c ainda não são um

consenso e não há diretrizes específicas para portadores da DRD. Na literatura

médica poucos estudos abordam as vantagens e os riscos do controle glicêmico

intensivo em estágios tardios da doença renal crônica ou em pacientes

dialíticos7,8. Mais recentemente, a instituição de alvos restritivos, para indivíduos

com longo tempo de evolução do diabetes e complicações já instaladas, tem sido

14

questionada. O KDIGO, Kidney Disease/ Improving Global Outcomes (2012)

orienta que apesar da meta preferencial para HbA1c ser inferior a 7%, em

populações de alto risco de hipoglicemia, valores entre 7 e 8% são considerados

mais seguros9. As diretrizes do National Kidney Foundation Kidney Disease

Outcomes Quality Initiative, KDOQI (2012), sugerem a manutenção da HbA1c em

torno de 7%7; enquanto a American Diabetes Association (ADA2016) aconselha

evitar metas inferiores a 6,5%, pelo risco de hipoglicemia, e sugere valores entre

7 e 8% como adequados52,76. Da mesma forma, a Sociedade Brasileira de

Diabetes (SBD 2016) sustenta a individualização de alvos glicêmicos, levando-se

em conta a presença de complicações do DM, risco cardiovascular e de

hipoglicemia, e considera valores entre 7 e 8% para a HbA1c mais racionais para

portadores de DM e DRC77.

A análise do USRDS (United States Renal Data System 2008) mostrou que

63% dos portadores de diabetes e doença renal nos estágios 1 e 2 e 46% dos em

estágio 3 e 4 têm HbA1c superior a 7% 1. No Brasil não existe avaliação

sistemática sobre o controle glicêmico de pacientes em fases avançadas da

doença renal, mas estudo realizado por Fortes e colaboradores (2010) com 70

indivíduos com DM em TRS, a HbA1c média era 8,35 ± 0,2%, sendo que 57% dos

pacientes tinham valores de HbA1c superiores a 7%78,57.

1.7. Parâmetros na Avaliação de Controle Glicêmico

A eficácia da terapia insulínica depende de ajustes frequentes de doses;

entretanto, os parâmetros necessários para tornar eficaz e segura esta titulação

ainda não estão completamente esclarecidos. A monitoração estruturada da

glicemia capilar, com 7 a 8 testes por dia, permite a identificação de padrões

15

glicêmicos e sua variabilidade, auxilia na modificação da terapia e na identificação

da efetividade de conduta. No entanto, algumas barreiras estão relacionadas a

aferição da glicemia capilar como: medidas aleatórias, dificuldade de adesão, maior

complexidade do tratamento, custo e acesso a insumos79,80,81.

Bashan e cols.(2011) compararam as recomendações para ajuste de dose de

insulina realizadas por endocrinologistas experientes, utilizando as leituras de

glicemia capilar domiciliar de 8 pontos, com as sugestões feitas por programas

informatizados, especificamente desenhados para processar os valores de glicemia

capilar a partir de vários algoritmos82. Em 95% dos casos, os ajustes

recomendados pelo programa foram equivalentes aos sugeridos pelos

endocrinologistas; correlação semelhante foi demonstrada separadamente para

insulina de ação prolongada e rápida, assim como para indivíduos com diferente

sensibilidade à insulina; portanto, tanto as recomendações da equipe médica

quanto do programa de computador foram seguras e eficazes, com 88% dos

pacientes atingindo o alvo proposto para A1c <7%, sem aumento significativo no

número de hipoglicemias82.

Apesar de alguns métodos quantificarem a variabilidade glicêmica, ou seja, a

oscilação diária da glicemia, não há um "padrão-ouro" universalmente aceito. Uma

maneira simples de obter a impressão da variabilidade glicêmica é calcular o

desvio padrão (SDS) e, ou também, o coeficiente de variação (CV) a partir de

curvas de sete pontos. Atualmente, a maioria dos monitores de glicemia capilar

permite que seus valores sejam registrados, por meio de programas de

computação, em planilhas e gráficos específicos que possibilitam avaliar o SDS de

várias formas e em diferentes horários do dia83,84,85. Porém, como a glicemia capilar

16

é uma medida pontual e, portanto, não identifica picos hiperglicêmicos ou

hipoglicemias, quando estes são assintomáticos e ocorrem entre duas aferições,

tem sensibilidade e especificidade limitadas.

Em portadores de diabetes e doença renal, a maioria dos recursos utilizados

para análise da glicemia estão sujeitos avariações significativas. A própria HbA1c,

considerada uma ferramenta importante para julgar o perfil glicêmico, sofre

interferência de fatores comuns à DRC, como: 1) uremia, com formação de

hemoglobina carbamilada, indistinguível da sua forma glicada, quando mensurada

pela técnica de cromatografia por troca iônica, resultando em HbA1c falsamente

elevada86; 2) menor meia vida das hemácias; 3) deficiência de ferro; 4) transfusões

sanguíneas recentes e 5) o uso de eritropoetina87.

Outras metodologias têm sido desenvolvidas para estimar parâmetros de

controle glicêmico e sua variabilidade. Neste sentido, o sistema de monitoração

continua de glicose (CGMS), por meio da aferição da glicose intersticial (GI),

possibilita visualizar o delineamento glicêmico em um período médio de 72 horas,

com 288 medidas por dia e valores entre 40 a 400 mg/dL83,84. Por sua capacidade

de detectar flutuações na glicose não aferidas pelos testes convencionais de

glicemia capilar, o CGMS fornece diversos índices de qualidade do controle e

variabilidade glicêmica, que podem ser agrupados em: 1) métodos com base no

desvio padrão (SDS) e métodos correlacionados (percentagem do coeficiente de

variação [CV%] e intervalo interquartil [IQR]); 2) métodos para a detecção de

excursões, por exemplo, pós-prandial, como cálculo da amplitude média de

excursão glicêmica (MAGE); 3) métodos baseados na variabilidade dia-a-dia, como

a média das diferenças diárias (MODD); e 4) métodos com base na variabilidade

17

relativamente curta, por intervalo de tempo, como por exemplo CONGA (continuous

overlapping net glycemic action) ou CONGA4, avaliado ao longo de um período de

4 horas88. Diante de diferentes possibilidades, alguns autores consideram o cálculo

do SDS preferível na análise da variabilidade glicêmica, adotando como critério de

instabilidade quando o valor do SDS multiplicado por dois é superior a média

glicêmica; ou seja, SDS x 2> média glicêmica83,84,85.

1.8 Relevância do estudo

As evidências apontam a DRC como uma complicação microvascular comum

do DM, com perda da função renal associada ao descontrole glicêmico e

consequente progressão para TRS. No entanto, a redução da TFG altera

parâmetros clínicos e laboratoriais que repercutem no controle glicêmico; uma vez

que modificam o perfil de ação das medicações, aumentam o risco de hipoglicemia

e induzem a maior variabilidade da glicemia. A revisão da literatura mostra diversos

pontos sem resposta, principalmente relacionados à dose, ajuste da terapia

insulínica, seguimento e monitoração do controle glicêmico em portadores de DM e

DRC. Nesta perspectiva, este projeto torna-se relevante ao avaliar a eficácia e

segurança do análogo de insulina glargina em indivíduos portadores de DM 2 e

DRD estágio 3 e 4, por meio de um ensaio clínico controlado randomizado aberto

cruzado.

18

2 JUSTIFICATIVA

Como a insulina é um dos pilares do tratamento do DM em portadores de

DRC e diante da falta de estudos com análogos de insulina nesta população, o

presente estudo justifica-se por sua proposta de responder se o análogo de insulina

glargina é superior ao esquema tradicional de insulina NPH, para atingir as metas

de controle glicêmico, e se tem como benefício um menor risco de hipoglicemia,

como já está bem estabelecido nos pacientes portadores de DM1 e DM2 com

função renal preservada.

19

3 OBJETIVOS

3.1. Objetivos Primários

O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia no controle glicêmico do

análogo de insulina glargina aplicada 1 vez ao dia em relação à insulina NPH

humana aplicada 3 vezes ao dia, como insulina basal, em portadores de

diabetes mellitus tipo 2 e doença renal diabética moderada e grave (estágios

3 e 4). Para tanto, foram selecionadas as seguintes variáveis:

1. valores de HbA1c;

2. freqüência e gravidade dos episódios de hipoglicemia.

3.2. Objetivos secundários:

1. Avaliar outros parâmetros de controle e variabilidade glicêmica, por meio

de CGMS e monitoração da glicemia capilar domiciliar;

2. Quantificar necessidade insulínica nos dois perfis de insulina basal, pelo

cálculo da dose total diária de insulina (UI/Kg);

3. Observar variação de peso e IMC antes e após cada terapêutica

4. Verificar a progressão da DRD (slope de creatinina);

5. Analisar os valores séricos de cálcio, paratormônio (PTH), hemoglobina e

correlacionar com possíveis interferência na mudança de terapia e na HbA1c.

20

4 PACIENTES E MÉTODOS

4.1 Pacientes do Estudo

Critérios de Inclusão:

Mediante aprovação do projeto pela Comissão de Ética para Análise de

Projetos de Pesquisa do Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo (CAPPesq), foram incluídos no estudo pacientes

portadores de DM2 e DRD nos estágios 3 e 4 (DRD moderada e grave, com taxa

de filtração glomerular de 15 a 59 mL/min/1,73m²), em acompanhamento regular

no ambulatório de Nefropatia Diabética (A1MR7000) do Hospital das Clínicas de

São Paulo, em uso prévio há pelo menos 3 meses de terapia basal-bolus (insulina

NPH aplicada 3 vezes ao dia e insulina regular 3 vezes ao dia).

Critérios de Não Inclusão

Não foram incluídos pacientes portadores de neoplasias sistêmicas, HIV,

DRC ou nefropatia de outras etiologias, distúrbios psiquiátricos graves e

gestantes.

4.2. Desenho do estudo

O estudo é um ensaio clínico controlado randomizado aberto cruzado.

Após obtenção do consentimento livre e esclarecido (anexo 1), os pacientes

foram divididos em duas sequências de terapia insulínica, por meio de

randomização estratificada 1:1 pela HbA1c com ponto de corte de 9%. Assim, os

21

pacientes com HbA1c inicial inferior a 9%; bem como aqueles com HbA1c superior

a 9% foram randomizados 1:1 (Figuras 3 e 5).

Após a radomização, os pacientes tiveram suas doses de insulina ajustadas

segundo o esquema basal-bolus; 0,4 a 0,8 UI/Kg/dia (dose total diária – DTD),

50% da dose foi prescrita como insulina ultrarrápida (insulina lispro) dividida em 3

doses pré-refeição e os outros 50% na forma de insulina basal: NPH ou glargina,

conforme randomização, ou seja:

Glargina: foram suspensas as insulinas NPH e regular em uso

previamente; a dose de insulina glargina foi calculada como 80% da dose de

insulina NPH em uso no momento da randomização e a insulina lispro foi prescrita

como 50% da DTD, dividida em três aplicações diárias, antes das principais

refeições.

NPH: as três doses diárias de insulina NPH em uso foram mantidas,

a insulina regular foi suspensa e a insulina lispro foi prescrita como 50% da DTD,

da mesma forma, em três aplicações diárias, antes das principais refeições.

Figura 3. Fluxograma esquemático do estudo.

Legenda: TCLE: termo consentimento livre escIarecido; NPH: Neutral Protamine Hagedorn; Glar: insulina glargina; CGM: sistema de monitoração continua de glicose.

22

Ao início do estudo, os pacientes foram submetidos à coleta de exames

laboratoriais e receberam orientação do esquema terapêutico conforme a

randomização; posteriormente, a titulação das doses de insulina foi realizada a

partir da monitoração glicêmica de 8 pontos. A dose da insulina NPH ao deitar foi

reajustada de acordo com as glicemias capilares (GCs) da madrugada e de jejum,

enquanto a dose de NPH do café da manhã e do almoço foram acertadas pelas

glicemias pré-prandiais do almoço e jantar, respectivamente. A dose da insulina

glargina foi ajustada pelas GCs de jejum e pré-prandiais; enquanto a titulação da

insulina lispro foi baseada nas medidas de GCs realizadas duas horas após as

refeições. Os ajustes nas doses de insulina tinham por meta atingir valores de

glicemia de jejum entre 80 a 120 mg/dL e glicemias pós prandiais inferiores a 160

mg/dL.

No primeiro retorno (consulta 2), após uma semana em uso do novo

esquema de tratamento, os pacientes eram orientados a trazer a monitoração

glicêmica de 8 pontos/dia (anexo 2), 3 vezes por semana, e uma tabela com a

anotação das hipoglicemias (anexo 3). Após 4 semanas (consulta 3), os pacientes

retornavam para titulação de doses, respaldada pela automonitoração domiciliar

de 8 pontos realizada uma vez por semana a partir da consulta 2. Novos ajustes

nas doses de insulina ocorreram nas semanas 12 e 24 (consulta 4 e consulta 5),

assim como exames laboratoriais.

Na 24ª semana de protocolo, instalava-se o CGMS, o qual era usado por 3

dias consecutivos. Após a retirada do CGMS, o esquema terapêutico era

modificado (crossover – consulta 6), com alteração apenas do tipo de insulina

basal; ou seja, os pacientes em uso de insulina NPH, 3 vezes ao dia, passaram a

23

receber insulina glargina com dose ajustada para 80% da dose de insulina NPH

em uso, enquanto os que estavam em uso de insulina glargina tiveram seu

esquema trocado para insulina NPH, 3 vezes ao dia, com acréscimo de 20% da

dose utilizada após a consulta 5. As doses de insulina ultrarrápida foram mantidas

conforme prescritas na consulta 5. A primeira avaliação ocorria uma semana após

a troca da insulina basal (consulta 7) e posteriormente com 4, 12 e 24 semanas

(consulta 8, 9 e 10) para ajuste de doses, de acordo com a automonitoração

domiciliar de 8 pontos, 1 x semana. Os pacientes foram submetidos a exames

laboratoriais após 12 e 24 semanas da troca da medicação e, ao completarem a

segunda fase do protocolo, novo CGMS foi realizado (Figura 3).

4.3. Metodologia

A metodologia utilizada para as diversas variáveis examinadas neste estudo

são assim descritas:

4.3.1. Monitoração da glicemia capilar domiciliar de 8 pontos:

Os pacientes foram orientados a medir a GC 8 vezes ao dia (antes do café, 2

horas pós-café, antes do almoço, 2 horas após o almoço, antes do jantar, 2 horas

pós-jantar, madrugada e glicemia de jejum do dia seguinte) uma vez por semana e

anotar os valores em uma folha própria entregue em cada consulta (anexo 2).

4.3.2. Exames Laboratoriais

Amostras de sangue foram coletadas após jejum de 12 horas, no início da

manhã, por punção venosa periférica utilizando o sistema de coleta a vácuo com

seringas e agulhas descartáveis e por um profissional de enfermagem qualificado,

24

adotando-se as técnicas preconizadas e analisadas no Laboratório Central ou

Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM42 do Hospital das Clínicas da

FMUSP. Os procedimentos e materiais utilizados para coleta obedeceram às

normas de biossegurança (CDC 1999) e as determinações bioquímicas,

hormonais e hematológicas foram realizadas seguindo as normas

preestabelecidas pela Associação Brasileira de Normas Técnicas.

Dosagens Bioquímicas:

Cálcio total: amostra de sangue venoso (3 mL) coletada em tubo sem

anticoagulante. Análise pelo método 5-nitro-5'-metil-BAPTA (NM-BAPTA). Valor de

Referência (VR): Adultos: 12-60 anos: 8,4 -10,2 mg/dL e60-90 anos: 8,6-10,2

mg/dL.

Creatinina: dosagem realizada em 3 mL de sangue venoso coletado em

tubo sem anticoagulante. Ensaio colorimétrico cinético baseado no método Jaffé.

VR para adultos: homens: 0,70-1,20 mg/dL e mulheres: 0,50-0,90 mg/dL.

Fósforo: exame realizado em amostra de sangue venoso (3 mL) coletada

em tubo sem anticoagulante. Metodologia: Molibdato UV. VR: 2,7 - 4,5 mg/dL.

Frutosamina: dosagem em 3,0 mL de sangue venoso coletado em tubo

sem anticoagulante com ou sem gel. Teste colorimétrico por reação de

nitrotetrazolio. VR 205 - 285 µmol/L.

Glicose: utilizada alíquota de 3 mL de sangue venoso coletado em tubo

sem anticoagulante. Metodologia teste ultravioleta enzimático com

hexoquinase.VR: 70 a 99 mg/dL.

25

Hemoglobina Glicada: utilizado 3 a 5 mL de sangue venoso colhido em

frasco contendo anticoagulante EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético),

mantido em temperatura ambiente. Método de cromatografia líquida de alta

performance por troca iônica. Variant II Turbo. Método certificado pelo NGSP. VR:

4,1 a 6%.

Lipoproteína de alta densidade (HDL): utilizado 3 mL soro venoso.

Metodologia: Enzimático colorimétrico. VR: Desejável: superior a 60 mg/dL.

Lipoproteína de baixa densidade (LDL): dosado em alíquota de 3 mL de

sangue venoso coletado em tubo sem anticoagulante. Metodologia: Enzimático

colorimétrico. VR: Ótimo: inferior a 100 mg/dL.

Proteinúria: coletado todo volume urinário de 24 horas em frascos ou

garrafas plásticas sem conservante. Método Turbidimétrico. VR:<150 mg/24h.

Triglicerídeos: dosado em 3 mL de sangue venoso coletado em tubo sem

anticoagulante pelo método Enzimatico Colorimétrico Automatizado. VR:

Desejável: inferior a 150 mg/dL.

Ureia: dosagem realizada em 3 mL de sangue venoso coletado em tubo

sem anticoagulante por método cinético ultravioleta, por extração de urease.VR:

10 - 50 mg/dL.

25-Hidroxivitamina D: realizada em 3 a 5 mL de sangue venoso coletado

sem anticoagulante. Metodologia Quimioimunoensaio. VR: Deficiência: < 20

ng/mL; Insuficiência: 20 a 30 ng/mL; Suficiência: 30 a 100 ng/mL; Toxicidade:

>100 ng/mL.

26

Dosagem Hormonal:

PTH: dosagem sérica em 3 mL sangue venoso sem anticoagulante.

Metodologia Eletroquimioluminescência. VR: 15 a 65 pg/mL.

Dosagem Hematológica:

Hemograma: realizado em 3 a 5 mL de sangue venoso em tubo com EDTA,

por método automatizado. VR: Hemoglobina: homens: 13 -18 g/dL; mulheres 12 –

16 g/dL. Hematócrito: homens: 40 – 52%; mulheres: 35 – 47%.

Cálculo da Taxa de Filtração Glomerular:

A taxa de filtração glomerular foi calculada utilizando a fórmula desenvolvida

pelo grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2009)89,

denominada CKD-EPI e expressa como uma equação simples: TFG = 141 x min

(SCR/, 1) x max (SCR/, 1) -1,209 x 0,993 idade x 1,018 [se mulher] x 1,159

[negro]; sendo que SCR corresponde a creatinina sérica (mg/dL), é de 0,7 e 0,9 e

é -0,329 e -0,411 para mulheres e homens, respectivamente, min indica o mínimo

de SCR/ ou 1, e max indica o máximo de SCR/ ou 1.Todos os cálculos foram

realizados utilizando o programa disponibilizado na página eletrônica da Sociedade

Brasileira de Nefrologia. (http://arquivos.sbn.org.br/equacoes/link/RFG.htm).

4.3.3. Avaliação dos episódios de hipoglicemia

Os pacientes foram orientados a preencher uma ficha (anexo 3) em caso de

hipoglicemia que incluía: valor da glicemia aferida, presença de sintomas, se a

percepção do evento foi feita por terceiros ou pelo próprio paciente e forma de

27

correção. Para os pacientes que tiveram dificuldade no preenchimento da tabela,

contabilizamos os episódios de hipoglicemia anotados na tabela de monitoração

glicêmica e realizamos questionamento ativo sobre sinais e sintomas de

hipoglicemia, formas de correção, necessidade de auxílio, conforme os itens

descritos na ficha de hipoglicemia. Os seguintes critérios foram adotados na

classificação da hipoglicemia:

1) hipoglicemia: glicemia inferior a 70 mg/dL.

2) hipoglicemia grave: hipoglicemia com perda de consciência ou necessidade da

ajuda de terceiros para recuperação.

3) hipoglicemia noturna: glicemia menor que 70 mg/dL ocorrida no período entre a

meia-noite e as 6h da manhã.

4.3.4. A monitorização contínua da glicose (CGMS)

Para a monitorização contínua da glicose (CGMS) foi instalado um sensor de

glicose em subcutâneo (Medtronic/Northridge, CA). Por este sistema, a glicose é

mensurada por reação eletroquímica da enzima glicose-oxidase presente no

sensor e glicose no fluido intersticial. A capacidade de detecção varia entre 40 e

400 mg/dL, com o registro da média de valores a cada cinco minutos, totalizando

288 e 864 medidas em 24 e 72 horas, respectivamente. Ao final do exame, o

sensor foi descartado e os dados armazenados foram transferidos ao software,

para análise e interpretação.

Na análise do CGMS, utilizamos como comparador entre as terapias a

percentagem de tempo que a glicose intersticial (GI) permaneceu dentro faixa

estabelecida como meta, entre 70 e 180 mg/dL; abaixo<70 mg/dL e acima >180

28

mg/dL, durante os 3 dias de leitura. A flutuação das glicemias, também foi

caracterizada por sua média e desvio padrão (SDS), sendo considerado padrão

de variabilidade quando o valor do SDS multiplicado por 2 excedia a média da GI,

ou seja, SDS x 2 >média GI.

4.4. Cálculo de tamanho de amostra e análise estatística

Todos os pacientes randomizados que utilizaram pelo menos uma dose do

tratamento prescrito (insulina NPH+lispro ou insulina glargina+lispro) foram

incluídos na análise por intenção de tratar (ITT).

O estudo UKPDS (1998) mostrou que uma queda de 0,9% da HbA1c (HbA1c

7,0% versus 7,9 %) reduziu os riscos de desfechos relacionados ao DM em 12%

e em 25% as complicações microvasculares54,12, enquanto o DCCT (Diabetes

Control and Complications Trial - 1993) mostrou que a queda de 10% da HbA1c

cursava com redução expressiva das complicações microvasculares55,90, por isso

o cálculo da amostra inicial foi baseado na eficácia do controle glicêmico com

diferença de HbA1c entre 0,5 e 1,0% entre os grupos (adotamos 0,7%). Para

tanto, objetivou-se incluir 35 pacientes, assumindo uma taxa de abandono de

15%, desta forma a amostra final compreenderia 29 pacientes randomizados.

Utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade de

distribuição das variáveis estudadas.Os métodos ANOVA One-Way e teste de

Tukey foram empregados na análise descritiva,para comparar as diferentes

variáveis primárias e secundárias, entre as terapias (insulina glargina versus

insulina NPH), com intervalo de confiança de 95%, erro α = 0,05 e erro β = 0,20.

Aplicou-se o teste t-Student para comparar as percentagens de tempo que os

29

pacientes permaneceram dentro, abaixo, acima dos limites de glicemia e a

variabilidade glicêmica entre as duas terapias.

30

5 CARACTERÍSTICAS DO RECRUTAMENTO E DADOS

EPIDEMIOLÓGICOS INICIAIS

Dos 193 pacientes em seguimento no ambulatório de Nefropatia Diabética,

51 foram inicialmente excluídos por TFG>59 mL/min/1,73m2 e 102 pacientes por

preencherem os critérios de não inclusão (24% perda de seguimento, 6% em lista

de transplante, 42% diagnóstico de DM1, 18% sem indicação de insulinização

plena, 10% doença renal de outras etiologias). Dos 40 pacientes que

preencheram os critérios propostos, 35 deles concordaram em participar do

estudo, assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Houve uma

desistência pré-randomização; assim, 16 pacientes foram randomizados para a

sequência insulina glargina/ insulina NPH e 18 pacientes para a sequência

insulina NPH / insulina glargina. Dois pacientes não completaram a primeira etapa

do estudo por baixa adesão e 3 pacientes não finalizaram o estudo: 1 óbito por

edema agudo de pulmão, 1 paciente por evento coronariano e 1 paciente

ingressou em programa de diálise (Figura. 4).

31

Figura 4. Fluxograma de recrutamento de pacientes de acordo com CONSORT. Legenda: TFG: taxa de filtração glomerular, TCLE: termo de consentimento livre esclarecido, HD: hemodiálise, IAM: infarto agudo do miocárdio, CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials 201091.

A randomização foi estratificada pelo valor de HbA1c no início do estudo:

<9,0% ou ≥9.0%, na proporção de 1: 1, ou seja, os indivíduos que preencheram

todos os critérios de inclusão foram alocados, conforme a HbA1c, alternadamente

para uma das sequência de tratamento. Desta forma, os pacientes alocados para

sequência insulina glargina/insulina NPH, iniciaram o estudo recebendo insulina

glargina e após 24 semanas tiveram seu esquema de tratamento modificado

(crossover) para insulina NPH. O mesmo acontecia para os pacientes alocados

para sequência inversa. Em caso de perda de seguimento ou descontinuação do

32

protocolo, o próximo paciente incluído no estudo era alocado para a mesma

sequência de terapia do paciente excluído (Figura.5). Ao término do estudo, a

resposta terapêutica foi analisada pelo tipo de insulina utilizada (glargina ou NPH),

independente da sequência de terapia.

Figura 5. Fluxograma da randomização estratificada pela hemoglobina glicada. Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada; <: menor que; ≥: maior ou igual a; NPH: insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn).

Os pacientes incluídos estudo tinham em média 60 anos de idade e 19 anos

de diagnóstico de DM2, a maioria deles foi classificada com IMC de sobrepeso,

32% tinham histórico prévio de doença coronariana e em 26% a retinopatia estava

associada comprometimento visual importante, com necessidade do auxílio de

terceiros. Apenas 2 pacientes não eram hipertensos, o restante usava em média

três medicações anti-hipertensivas; 30 pacientes (88%) estavam em uso de

estatina, sendo que 3 deles também usam fibrato. Os dados epidemiológicos e as

características clínicas iniciais não foram significantemente diferentes para a

sequência de randomização e estão representadas na Tabela 3.

33

Tabela 3 - Características clínicas e bioquímicas iniciais dos pacientes incluídos no protocolo de acordo com a sequência de randomização.

insulinaGlargina insulina

NPH

P

Sexo

Masculino (%)

Feminino (%)

12 (75)

4 (25)

11 (61)

7 (39)

0,996

Idade (anos) 63 ± 7,0 60 ± 8,7 0,827

Duração DM (anos) 19 ± 11,6 19 ± 7,0 0,882

Evento Coronariano Prévio 6 (37,5%) 5 (27,8%) 0,982

HAS 15 17 1,000

Pressão Arterial Sistólica (mmHg) 147 ± 22 136 ± 18 0,596

Pressão Arterial Diastólica (mmHg) 79 ± 12 75 ±13 0,698

Pressão Arterial média (mmHg) 152 ± 21 143 ± 19 0,407

Uso de estatinas 15 17 1,000

Retinopatia limitante 3 (18,7%) 6 (33,3%) 1,000

Circunferência abdominal (cm) 101 ± 11 106 ± 12 0,596

IMC (Kg/m²) 28,6 ± 4,8 30,4 ± 4,3 0,469

HbA1c(%) 8,9 ± 1,3 8,6 ± 1,1 0,732

Colesterol total (mg/dL) 175 ± 56 170 ± 62 0,134

HDL (mg/dL) 41 ± 11 40 ± 14 0,905

Triglicérides (mg/dL) 173 ± 80 167 ± 90 0,327

LDL (mg/dL) 103 ± 47 94 ± 40 0,827

Creatinina (mg/dL) 2,6 ± 0,7 2,3 ± 0,6 0,154

TFG (mL/min/1,72m²) 25,1 ± 8,1 29,0 ± 9,8 0,467

Doses de insulina (UI/Kg)

insulina NPH

insulina Regular

0,44

0,28

0,37

0,27

0,005

0,415

Legenda: DP: desvio padrão; DM: diabetes mellitus; HAS: hipertensão arterial sistêmica; PAS:pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; IMC: índice de massa corporal; HbA1c: Hemoglobina glicada; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; TGF: taxa de filtração glomerular calculada pelo CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration); NPH: neutral protamine Hagedorn. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão (DP). As variáveis categóricas são expressas como número absoluto e porcentagem

entre parênteses. p: teste de Kolmogorov-Smirnov

34

6 RESULTADOS

Após 24 semanas, a HbA1c diminuiu de 8,86 ± 1,4% para 7,95 ± 1,1%

durante o tratamento com a insulina glargina, enquanto foi observado um

aumento de 8,21 ± 1,3% para 8,44 ± 1,3% na vigência do uso de insulina NPH

(p=0,0285). O delta da HbA1c, ou seja, a diferença entre a HbA1c final e inicial

para o tratamento com insulina glargina e NPH foi -0,91% (p=0,00045) e 0,23%

(sem significância estatística), respectivamente (Tabela 4). A análise dos dados

de todos pacientes incluídos no estudo (ITT) manteve significância estatística

(p=0,039); da mesma forma, a seqüência de randomização e o período de estudo

não tiveram efeito sobre o desfecho primário no modelo ANOVA (p=0,878 e

p=0,198, respectivamente).

Tabela 4 - Comparação dos valores de hemoglobina glicada entre aterapia

com insulina glargina e NPH.

HbA1c (%) Inicial 12 sem 24 sem Delta p

Glargina 8,86 ± 1,38 8,14 ± 1,03 7,95 ± 1,10 -0,91

0, 0285 NPH 8,21 ± 1,29 8,29 ± 1,39 8,44 ± 1,32 0,23

Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada; sem: semanas; NPH: neutral protamine Hagedorn. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância ANOVA.

O gráfico 1 mostra a evolução da HbA1c por paciente, na vigência do

tratamento com insulina glargina e o gráfico 2 com uso de insulina NPH, observa-

se maior tendência de queda entre a dosagem inicial, 12 semanas e 24 semanas

com o uso da insulina glargina.

35

Gráfico 1 - Evolução da HbA1c por paciente durante terapia com insulina glargina

Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada. Valores expressos em porcentagem.

Gráfico 2 - Evolução da HbA1c por paciente durante terapia com insulina NPH

Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada. Valores expressos em porcentagem.

5,50

6,50

7,50

8,50

9,50

10,50

11,50

12,50

HbA1c- INICIAL HbA1c- 3 MESES HbA1c - 6 MESES

HB

A1

C

Paciente1 Paciente2 Paciente3 Paciente4 Paciente5 Paciente6 Paciente7




Paciente29 Paciente30 Paciente31 Paciente32 Paciente33 Paciente34

5,50

6,50

7,50

8,50

9,50

10,50

11,50

12,50

HbA1c- INICIAL HbA1c- 3 MESES HbA1c - 6 MESES

HB

A1

C





Paciente29 Paciente30 Paciente31 Paciente32 Paciente33 Paciente34

36

Em relação a hipoglicemia, o número de eventos por paciente foi menor

durante tratamento com insulina glargina comparado a insulina NPH (4,9 e 6,3

eventos por paciente, respectivamente), mas sem significância estatística, p=0,35.

No entanto, a incidência de hipoglicemia noturna foi três vezes menor com a

insulina glargina em contraste com uso de insulina NPH, atingindo significância

estatística, p=0,047. Dois pacientes em uso de insulina NPH tiveram um episódio

de hipoglicemia grave cada um, com necessidade de tratamento hospitalar; no

decorrer do tratamento com insulina glargina, nenhum caso de hipoglicemia com

alteração do nível de consciência foi descrito (Gráfico 3).

Gráfico 3 - Número de episódios de hipoglicemias por paciente durante 24

semanas de estudo em uso das terapias com insulina glargina e NPH

Legenda:NPH:neutral protamine Hagedorn. p:ANOVA

37

Cinco pacientes não conseguiram utilizar o CGMS, por dificuldades visuais

ou baixa escolaridade. A interpretação das informações adquiridas pelo CGMS,

nos 24 participantes que realizaram o exame, mostrou que o tempo médio

diáriode GI acima de 180 mg/dL foi menor no tratamento com insulina glargina

que com a insulina NPH (30% e 38%, respectivamente), esta diferença foi

estatisticamente significativa com p=0,046, como mostrado na Tabela 5 e nos

Gráficos 4 e 5. Não houve diferença quanto a variabilidade glicêmica, analisada

pela média e desvio padrão, durante os 3 dias de leitura do CGMS. A média da GI

foi 158 ± 52 mg/dL para terapia com glargina e 169 ± 54 mg/dL com insulina NPH.

Tabela 5 - Distribuição do tempo médio diário das medidas de glicose

intersticial durante realização do CGMS

% horas acima de

180mg/dL

% horas entre 70 e

180 mg/dL

% horas menor que

70 mg/dL

Glargina 30 ± 19 67 ± 19 3 ± 6

NPH 38 ± 19 59 ±19 3 ± 5

p 0,046 0,315 0,913

Legenda: NPH: neutral protamine Hagedorn; CGMS: sistema de monitoração continua de glicose; %: porcentagem. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância calculada pelo teste t-student.

38

Gráfico 4 - Distribuição da medida de glicose intersticial após 24 semanas em uso da terapia com insulina glargina

Legenda:CGMS: sistema de monitoração continua de glicose; %: porcentagem. Gráfico 5 - Distribuição da medida de glicose intersticial após 24 semanas em uso da terapia com insulina NPH

Legenda:CGMS: sistema de monitoração continua de glicose; %: porcentagem.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

% d

e T

em

po

mé

dio

diá

rio

Pacientes

CGMS EM TERAPIA COM GLARGINA

% tempo acima do limite superior % tempo dentro do limite % tempo abaixo do limite inferior

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

% d

e T

em

po

mé

dio

diá

rio

Pacientes

CGMS EM TERAPIA COM NPH

% tempo acima do limite superior % tempo dentro do limite % tempo abaixo do limite inferior

39

O ajuste das doses de insulina foi baseado nos testes de glicemia capilar 8

pontos ao dia, uma vez por semana. Observamos que apesar dos valores

numéricos das glicemias capilares e intervalo interquartílico durante a terapia com

insulina glargina serem inferiores aos valores com insulina NPH, não houve

diferença estatisticamente significativa com relação ao controle glicêmico (gráfico

6 e Tabela 6).

Gráfico 6 - Média das glicemias capilares na 24ª semana de tratamento com insulina glargina e NPH

Legenda: GC: glicemia capilar; NPH:neutral protamine Hagedorn.

110

120

130

140

150

160

170

180

190

200

Mo

nit

ora

ção

glic

êm

ica

( G

C e

m m

g/d

L)

Glargina

NPH

40

Tabela 6- Comparação das glicemias capilares entre as terapias com Glargina e NPH

Legenda:NPH:neutral protamine Hagedorn, sem: semana. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância ANOVAentre a 24ª semana em uso de insulina glargina e a 24ª semana em tratamento com insulina NPH.

Como mostrado na Tabela 7, a dose de insulina basal foi de 0,31

unidades/Kg para insulina glargina e 0,34 unidades/Kg para a insulina NPH

(p=0,45); da mesma forma, a dose total diária e as doses de insulina lispro foram

semelhantes na 24ª semana (0,64 e 0,30 unidades/Kg/dia, respectivamente) e

não atingiram significância estatística.

Tabela 7 - Doses de insulina após 24 semanas

Dose Total Diária

de Insulina

(UI/Kg/dia)

Dose Diária de

Insulina Basal

(UI/Kg/dia)

Dose Diária de

Insulina Lispro

(UI/Kg/dia)

Glargina 0,64 ± 0,26 0,31 ± 0,13 0,33 ± 0,15

NPH 0,64 ± 0,25 0,34 ± 0,15 0,30 ± 0,13

p 0,884 0,455 0,640

Legenda: Análise da dose final de insulina dos 29 pacientes que completaram o protocolo. NPH: neutral protamine Hagedorn; UI/Kg/dia:unidades de insulina por quilo de peso corpóreo por dia. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p:análise de variância ANOVA

Glicemias Capilares (mg/dL)

Glargina NPH P

Inicial 24ª sem Inicial 24ª sem

antes do café 153 ± 36 146 ± 36 149 ± 44 155 ± 35 0,712

2 h pós-café 169 ± 39 144 ± 36 162 ± 48 157 ± 36 0,664

antes do almoço 167 ± 52 142 ± 31 148 ± 42 158 ± 40 0,833

2 h pós-almoço 171 ± 74 153 ± 37 158 ± 46 154 ± 27 0,542

antes do jantar 168 ± 43 155 ± 37 163 ± 41 165 ± 40 0,720

2 h pós-jantar 179 ± 52 157 ± 37 168 ± 42 168 ± 37 0,970

madrugada 164 ± 78 139 ± 41 143 ± 37 150 ± 43 0,597

41

Ao final de cada período do protocolo, o ganho de peso corporal foi

semelhante entre as terapias (em média, 0,9 kg), houve um discreto incremento

no IMC, de 29,7 para 30,0 Kg/m² durante o tratamento insulina glargina e de 30,0

para 30,3 Kg/m² para insulina NPH (p=0,999), Tabela 8.

Tabela 8 - Peso e IMC inicial, após 12 e 24 semanas de tratamento com insulina glargina e NPH

IMC inicial IMC 12 sem IMC 24 sem P

Glargina 29,7 ± 4,7 29,8 ± 4,4 30,0 ± 4,4

0,999

NPH 30,0 ± 4,4 30,3 ± 5,0 30,3 ± 4,7

Peso inicial Peso 12 sem Peso 24 sem P

Glargina 79,3 ± 15,4 79,5 ± 14,6 80,2 ± 14,9

0,627

NPH 80,4 ± 15,2 81,4 ± 15,5 81,3 ± 15,4

Legenda: IMC: índice de massa corporal expresso Kg/m²; sem: semanas; NPH: neutral protamine Hagedorn; peso em Kg. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância ANOVA.

Não houve diferença estatística no delta da creatinina (creatinina inicial

versus creatinina final), nem na taxa de filtração glomerular durante tratamento

com insulina glargina e NPH, independente da sequência de início de tratamento

(Tabela 9).

42

Tabela 9 - Parâmetros da função renal no início e após 12 e 24 semanas do

tratamento com insulina glargina e NPH

Glargina NPH P

Cr inicial (mg/dL) 2,4 ± 0,7 2,5 ± 0,7 0,998

Cr 12 sem (mg/dL) 2,6 ± 0,9 2,4 ± 1,0 0,994

Cr 24 sem (mg/dL) 2,6 ± 0,8 2,6 ± 1,0 0,999

Delta de Cr (mg/dL) 0,2 0,1

TFG basal (mL/min/1,7m2) 28,0 ± 9,6 27,4 ± 9,1 0,997

TFG 12 sems (mL/min/1,7m2) 27,0 ± 9,8 28,2 ± 9,2 0,992

TFG 24 sem (mL/min/1,7m2) 26,9 ± 10,0 25,6 ± 9,7 0,994

Delta TFG(mL/min/1,7m2) 1,1 1,8

Ureia basal (mg/dL) 84 ± 30 88 ± 34 0,996

Ureia 12 semanas (mg/dL) 92 ± 36 81 ± 25 0,697

Ureia 24 semanas (mg/dL) 87 ± 26 85 ± 27 0,999

Legenda: NPH: neutral protamine Hagedorn; Cr:creatinina; sem: semanas; Delta de Cr: diferença entre a dosagem de creatinina inicial e na 24ª semana; TFG: taxa de filtração glomerular;Delta TFG:diferença entre aTFGinicial e na 24ª semana. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. Análise de variância ANOVA.

Os valores de cálcio, vitamina D e paratormônio foram dosados por sua

possível relação com a resistência insulínica, levando a maior necessidade

insulínica, mas não encontramos diferenças entre as duas terapias utilizadas.

Como a HbA1c sofre influência da dosagem de hemoglobina sérica (Hb),

avaliamos a Hb a cada 12 semanas e não observamos diferençaentre a insulina

glargina e NPH (Tabela 10), nem oscilações entre Hb inicial e final no mesmo

paciente. A frutosamina foi dosada como parâmetro adicional na determinação do

controle glicêmico; entretanto, os valores não diferiram entre os tipos de

tratamento.

43

Tabela 10 - Medidas laboratoriais no início e após 12 e 24 semanas do

tratamento com insulina glargina e NPH

Dados Laboratoriais Glargina NPH P

Cálcio inicial (mg/dL) 9,4 ± 0,5 9,3 ± 0,6 0,415

Calcio 24 sem (mg/dL) 9,2 ± 0,5 9,2 ± 0,5

Fósforo inicial(mg/dL) 3,9 ± 0,6 3,8 ± 0,5 0,718

Fósforo 24 sem (mg/dL) 3,7 ± 0,4 3,9 ± 0,6

Vitamina D inicial (ng/mL) 24 ± 7 20 ± 8 0,325

Vitamina D 24 sem (ng/mL) 22 ± 9 24 ± 10

PTH inicial (pg/mL) 103 ± 54 115 ± 81 0,447

PTH 24 sem (pg/mL) 121 ± 80 136 ± 118

Hemoglobina inicial (g/dL) 12,8 ± 1,8 12,8 ± 1,8 0,640

Hemoglobina 24 sem (g/dL) 13,1 ± 1,7 12,9 ± 1,9

Frutosamina inicial (µmol/L) 337 ± 72 329 ± 56 0,766

Frutosamina 24 sem (µmol/L) 317 ± 52 316 ± 60

Legenda: NPH: neutral protamine Hagedorn; sem: semanas; PTH: Paratormônio. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. Análise de variância ANOVA.

A ocorrência de desfechos negativos como óbito, evolução para terapia renal

substitutiva, internações e eventos cardiovasculares foi observada em 3 pacientes

durante o uso da terapia com insulina NPH: óbito por edema agudo pulmonar

(n=1), piora da função renal com ingresso em hemodiálise (n=1) e infarto agudo

do miocárdio (n=1). Não houve registro de intercorrências durante o uso da

insulina glargina (Gráfico 7).

44

Gráfico 7 - Ocorrência de desfechos negativos entre pacientes incluídos no estudo

Legenda: desfechos quantificados por número absoluto de pacientes.

1 1 12

29

Óbito

Hemodiálise

IAM

Retirados do Protocolo por má adesão

Término do Protocolo sem Intercorrências

45

7.0 DISCUSSÃO

A DRD é uma doença epidêmica, considerada um problema de saúde

pública de alta prevalência e elevada morbimortalidade cardiovascular. O

tratamento adequado da DRD engloba não apenas o controle pressórico e uso de

drogas específicas para atenuar a velocidade de progressão da doença, mas

também mudanças terapêuticas para melhorar o controle glicêmico.

Devido a falta de alinhamento na conduta terapêutica em portadores de DM

e função renal comprometida, e de estudos clínicos direcionados para o uso e

titulação dos análogos de insulina plana, este ensaio clínico controlado

randomizado aberto cruzado foi desenhado para verificar a eficácia da insulina

glargina comparada a insulina NPH no controle glicêmico de indivíduos com DM 2

e DRD estágio 3 e 4. Para tanto, buscamos incluir pacientes com DM 2 de longa

duração, compatível com o perfil de instalação da doença renal diabética, e com

perda da capacidade secretória de insulina, indicada pela necessidade de terapia

insulínica basal-bolus92.93,94. Os ensaios clínicos randomizados são considerados

padrão-ouro para estudos comparativos de eficácia entre terapias e os métodos

utilizados para randomizar ou alocar pacientes promovem o equilíbrio dos

principais fatores prognósticos entre os grupos de tratamento, importantes para

assegurar a exatidão e validade dos resultados. Optamos pela randomização

estratificada pelo valor de HbA1c no início do estudo: <9,0% ou ≥9.0%, na

proporção de 1: 1; pois, este tipo de randomização garantiu que os braços de

tratamento fossem equilibrados em relação a fatores predefinidos, como a HbA1c,

46

uma vez que sabidamente, pacientes com pior controle glicêmico potencialmente

têm melhor resposta terapêutica quando avaliados pela redução da HbA1. Assim,

apesar da randomização completa eliminar o viés de seleção, poderia gerar

desequilíbrio entre grupos de tratamento; enquanto que randomização

estratificada proporcionou grupos de tratamento mais equânime95,96,97.

Como o objetivo primário foi comparar a eficácia no controle glicêmico do

análogo de insulina glargina em relação à insulina NPH humana, o valor de HbA1c

foi um dos parâmetros analisado nesta coorte prospectiva. O desenho do estudo,

com consultas regulares na 1ª, 4ª, 12ª e 24ª semana, possibilitou um seguimento

mais próximo, com o propósito de otimizar o controle glicêmico e, assim, atingir as

metas para HbA1c propostas pela KDIGO(2012), ADA (2016) e SBD (2016), que

consideram valores entre 7 e 8% mais seguros para o perfil de paciente

avaliado9,52,76,77. Ao final do tratamento, o valor da HbA1c foi 7,95 ± 1,1% com o

análogo de insulina plana e 8,44 ± 1,32% para a insulina NPH. Também,

observamos redução estatisticamente significante de 0,91% após 24 semanas de

uso da insulina glargina e incremento de 0,23% na HbA1c durante o mesmo

período de tratamento com insulina NPH, indicando, desta forma, maior efetividade

do análogo de insulina plana no controle da glicemia e na obtenção dos alvos

propostos. Trabalhos avaliando o uso da insulina glargina em portadores de DM2 e

função renal preservada mostram resultados diversos, desde tendência para

melhor controle glicêmico98, como de não inferioridade em relação a insulina NPH,

com valores semelhantes de HbA1c ao final do estudo99,100. Não existem dados de

eficácia e segurança da insulina glargina em portadores de DRD; no entanto,

parece haver uma relação favorável do uso de análogos nesta população, como

47

demonstrado por Toyoda e colaboradores (2012), que observaram diminuição

importante da glicemia de jejum e da HbA1c com a mudança do esquema

terapêutico de insulina NPH para glargina, por 3 meses, em 14 pacientes em

hemodiálise68.

Independente da classificação do tipo de diabetes e da terapia utilizada, atingir

controle glicêmico adequado é um grande desafio na DRD, pois implica em reduzir

a hiperglicemia e minimizara ocorrência de hipoglicemia. A análise de uma grande

coorte retrospectiva, com 243.222 pacientes, concluiu que a DRC, per si, é uma

condição de risco para hipoglicemia, o qual é acentuado na presença de DM73,

provavelmente pela menor depuração renal da insulina e por diminuição de seu

catabolismo em tecidos como fígado e músculo, induzido por toxinas urêmicas 25,26.

Contabilizamos os episódios de hipoglicemia durante as 24 semanas em cada

terapia, utilizando o questionário específico (anexo 3) ou pesquisa ativa sobre

sinais e sintomas, formas de correção, necessidade de auxílio, na presença de

valores <70mg/dL anotados na tabela de monitoração glicêmica. Com a insulina

glargina, o número de eventos hipoglicêmicos por paciente foi discretamente menor

(p=0,9149), mas observarmos redução estatisticamente significante dos episódios

noturnos (p=0,046); ademais, as ocorrências com perda de consciência,

necessidade do auxílio de terceiros ou de tratamento intra-hospitalar foram

descritas apenas por pacientes utilizando insulina NPH. Não há relato prévio de

redução de hipoglicemia noturna em indivíduos com doença renal em tratamento

com análogos de insulina plana; no entanto, trabalhos englobando portadores de

diabetes com função renal preservada, também descrevem este benefício

associado a insulina glargina em relação à NPH101,100,102,103,104. Diversos fatores

48

potencializam os efeitos deletérios da hipoglicemia, como a presença de lesões

cardiovasculares significativas nos estágios precoces da DRC, de tal forma que

tanto a diminuição da TFG, como a presença de albuminúria são considerados

preditores independentes para doença cardiovascular (DCV) e acidente vascular

encefálico (AVE)105. Além disto, existe uma estreita correlação entre a hipoglicemia

e ocorrência de eventos cardiovasculares, com maior risco de morte súbita

noturna72,106,107,108. A soma de fatores de risco reforça a necessidade de prevenção

da DCV em portadores de diabetes e DRC, semelhante à estabelecida para

indivíduos com doença coronariana instalada76. Isto posto, os resultados do

presente estudo mostram que a insulina glargina tem perfil de ação seguro da

nesta população de elevado risco cardiovascular, com efetividade no controle da

glicemia e menor potencial para episódios hipoglicêmicos, seja em número total,

eventos noturnos ou graves.

Como não há um método considerado ideal para identificar oscilações

glicêmicas, o CGMS foi adotado como exame complementar com esta finalidade,

uma vez quejá foi utilizado em estudos envolvendo pacientes com DRD dialítica e

se mostrou eficaz neste propósito109,110,111,112. As informações adquiridas nos

permitiu constatar que não houve diferença quanto a variabilidade glicêmica entre

as terapias e, a porcentagem de tempo com GI superior a 180 mg/dL foi

significantemente menor com a insulina glargina, indicando compatibilidade com a

HbA1c coletada no mesmo período, conforme a relação matemática descrita por

Nathan e colaboradores113.

Desde a conclusão do DCCT (1997), a automonitoração da glicemia capilar

tem sido utilizada na titulação das doses de insulina para atingir as metas

49

glicêmicas em portadores de DM190, o mesmo conceito tem sido adotado para

indivíduos com DM 2 em insulinoterapia80. Ao exarminarmos a monitoração de 8

pontos, os resultados das glicemias capilares nos intervalos interquartílicos, nos

diferentes períodos do dia, foram numericamente inferiores no tratamento com

insulina glargina comparado ao com NPH e suficientes para reduzir o valor de

HbA1c; entretanto, não atingiram significância estatística. Sabe-se que existe

correlação positiva entre a frequência da monitoração, melhora do controle

glicêmico e redução da HbA1c. Schütte e colaboradores (2006) notaram que a

HbA1c reduziu em 0,16% com uma aferição adicional da glicemia capilar por

dia114. O estudo DOVES (Diabetes Outcomes in Veterans Study - 2004) obteve

impacto semelhante e concluiu que automonitoração serviu como estímulo para a

autocuidado, resultando em reduções clinicamente importantes e sustentadas na

HbA1c115.

De modo geral, as doses de insulina variam de 0,5 a 1,1 UI/Kg/dia para

portadores de diabetes tipo 2116,117,118 e existe uma vaga recomendação de

restringi-las em 50% na DRC119. Porém, constatamos que para os indivíduos com

TFG entre 15 a 59 mL/min/1,73m², a necessidade insulínica foi menor que a

descrita na literatura para DM2, em torno de 0,3 UI/Kg, e semelhante para os dois

tipos de insulina avaliados; bem como, não houve modificação importante entre a

análise inicial e na 24ª semana. Esta homogenidade nas doses de insulina com

perfis de ação distintos discordam das descrições da literatura, ao menos

parcialmente, pois as orientações contidas em bula sugerem a subtração de 20%

da dose total, na transição da insulina NPH para glargina120. Uma possível

explicação seria a forma como a de insulina NPH foi prescrita; ou seja, em 3

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sch%C3%BCtt%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16915542

50

aplicações diárias, como preconizado pela Sociedade Brasileira de Diabetes53.

Neste sentido, os dados publicados por Rossetti e colaboradores (2003)

compravaram a eficácia do fracionamento da insulina NPH em portadores de

diabetes mellitus tipo 1, pois as doses de insulina basal não diferiram nos três

regimes terapêuticos adotados e repercutiram em controle glicêmico

semelhante121. De qualquer forma, poucos estudos discutem a influência da perda

de função renal na necessidade diária de insulina em portadores de diabetes e as

conclusões são as mais diversas. Segundo Baldwin e colaboradores (2012), a

demanda de insulina glargina foi menor (0,25 UI/Kg/dia) para indivíduos com DRD

e depuração de creatinina ≤45 mL/min/1,73m2 durante internação hospitalar, com

restrição dos episódios hipoglicêmicos em 50% e sem comprometimento do

controle glicêmico58. Para Biesembach (2003), o declínio TFG de 80 para 10

mL/min cursou com significativa redução das doses de insulina, em torno de 51%,

tanto para pacientes com DM 1 como DM 241. Enquanto, Kulozik e Hasseacher

(2013) em estudo observacional comportadores de DM1,as dosagens de insulina

glargina e detemir foram significativamente relacionadas a deterioração da função

renal, com diminuição 29,7% e 27,3% das doses, respectivamente; por outro lado,

as doses insulina NPH foram mantidas (0,05 a 0,66 UI/Kg) e não tiveram

correlação com a TFG42.

Entre os objetivos secundários incluímos diversos parâmetros que de alguma

forma poderiam influenciar ou sofrer interferência do tipo de insulina prescrito. O

ganho ponderal é um dos grandes receios na insulinização intensiva,

principalmente em portadores de DM2; neste sentido, observamos ao final do

estudo que o aumento de peso e IMC foi semelhante entre as sequências de

51

tratamento empregados. Trabalhos direcionados para avaliar eficácia e

segurança, também descrevem ganho inicial de peso e posterior estabilização,

tanto para as insulinas planas como NPH122,123. A anemia reconhecidamente

interfere na dosagem de HbA1c124,125, levando a valores falsamente reduzidos, por

isso a hemoglobina foi quantificada na primeira consulta e a cada 12 semanas.

Houve discreta variação entre a dosagem inicial e final durante ambas as terapias,

sem diferença estatística e com valores de hemoglobina compatíveis com a

normalidade. A creatinina, TFG, cálcio, vitamina D e PTH foram monitorados

durante o estudo, por sua possível relação com resistência insulínica e controle

glicêmico126, mas não encontramos diferenças destes parâmetros entre a insulina

glargina e NPH.

Reconhecidamente, uma das limitações deste projeto refere-se à análise de

população específica, ou seja, portadores de DRD estágios 3 e 4, portanto seus

resultados não podem ser extrapolados para pacientes em diferentes estágios de

doença renal. Esta população tem ainda como fatores agravantes a polifarmácia e

a presença de outras complicações crônicas associadas ao diabetes, como

neuropatia e retinopatia, com impacto na adesão e realização de exames, como

CGMS. A insulinização intensiva e monitorização demandam maior entendimento

da doença e “educação em diabetes”, o baixo nível sócio-econômico e

escolaridade dificultaram a adesão ao protocolo, culminando com a exclusão de

dois pacientes pela suspensão voluntária das medicações prescritas e não

comparecimento às consultas. Em contrapartida, a falta de ensaios clínicos

randomizados com análogos de insulina neste perfil de população, portadores de

DM2 e DRD em uso de insulinoterapia intensiva, torna este estudo original.

52

8.0 CONCLUSÃO

Existem poucos estudos disponíveis na literatura direcionados para o

entendimento do perfil de ação, eficácia e segurança das insulinas e seus

análogos no controle glicêmico de portadores de diabetes mellitus e doença renal

crônica pré-dialítica, com taxa de filtração glomerular menor que

60mL/min/1,73m2. De acordo com os resultados obtidos, o tratamento com

insulina glargina foi associado a melhor controle glicêmico e redução do risco de

hipoglicemia noturna quando comparada à insulina NPH,em pacientes portadores

de DM e DRC estágios 3 e 4. Assim, por seu perfil de segurança e eficácia, a

insulina glargina deveria ter indicação preferencial no tratamento do diabetes na

presença doença renal crônica.

53

9.0 ANEXOS

54

Anexo 1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO

PAULO-HCFMUSP

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

______________________________________________________________

DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL

1.NOME:....................................................................................................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M □ F DATA

NASCIMENTO: ......./......../......

ENDEREÇO:...............................................Nº-...........................APTO:..................

BAIRRO:.............................................CIDADE ...............................................

CEP:................................ TELEFONE: DDD (............)

2.RESPONSÁVEL LEGAL ......................................................................................

NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ............................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M □ F □

DATA NASCIMENTO: ....../......./......

ENDEREÇO: ....................................................Nº ..................APTO: ...................

BAIRRO:...................................................CIDADE: ...............................................

CEP:............................TELEFONE DDD (............).................................................

________________________________________________________________

DADOS SOBRE A PESQUISA

1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Uso de insulina glargina versus insulina NPH em

pacientes com doença renal crônica classes III e IV: ensaio clínico controlado e randomizado.

PESQUISADORES: Marcia Silva Queiroz - Médica – CRM: 77963

Carolina de Castro Rocha Betônico – Médica – CRM:114494

Silvia Maria de Oliveira Titan –Médica – CRM: 97475

UNIDADE DO HCFMUSP: Serviço de Endocrinologia e Metabologia da Divisão de Clínica Médica I do

Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

2. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:

RISCO MÍNIMO □ RISCO MÉDIO X

RISCO BAIXO □ RISCO MAIOR □

1. DURAÇÃO DA PESQUISA: 2 anos

HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO-HCFMUSP

55

1. Você está sendo convidado a participar do estudo para comparar a ação de dois tipos de

insulinas, utilizadas há mais de 10 anos para controlar a glicose no sangue no período entre as

refeições, em portadores de diabetes tipo 2. Este estudo irá avaliar a diferença em relação as

doses de insulina e controle glicose sanguínea em pacientes diabéticos com perda da função renal

usando insulina NPH ou análogo de insulina glargina associado com a insulina ultrarrápida Os

avanços na área de saúde ocorrem através de estudos como este, por isso sua participação e

consentimento são muito importantes. Este termo de consentimento faz parte do processo de

consentimento livre e esclarecido e tem como objetivo informar-lhe sobre o estudo e o que irá lhe

acontecer se você decidir participar dele. Leia este documento atentamente para ter certeza de

que entendeu todas as informações que ele apresenta.

2. Como referido acima o objetivo deste estudo é comparar a ação de dois tipos de insulina

utilizados há mais de 10 anos para controlar a glicose no sangue no período entre as refeições

Caso concorde em participar do estudo, você irá :

a. Receber orientações e uma prescrição médica com doses de insulina, que serão

calculadas baseadas no seu peso corporal.

b. Realizar e anotar o controle da glicemia, em 8 períodos do dia estabelecidos, uma

vez por semana, por 6 meses, para ajuste das doses de insulina após 1, 3 e 6 meses.

c. Coletar exames de sangue (10 mL) , o que não trará nenhum efeito adverso.

Alguns riscos conhecidos, embora raros, estão associados à colocação de uma agulha na veia.

Entre esses riscos estão: desconforto, a possibilidade de infecção (que é mínima uma vez que são

usadas agulhas estéreis e descartáveis), além de hematoma ou inchaço temporário;

d. Utilizar um sensor que registra a variação de glicose no subcutâneo por 3 dia;

final do registro, o sensor é descartado e os dados armazenados são transferidos ao software,

para análise e interpretação. Este procedimento não tem efeitos adversos graves, pode ocasionar

desconforto ou pequeno sangramento no momento da aplicação, com risco mínimo de infecção no

local . Este mesmo procedimento será realizado com 6 meses e repetido afinal do período de

avaliação ,com 12 meses. Para a realização deste exame será marcado previamente dia e horário.

56

e. Após 6 meses da prescrição inicial, a insulina vai ser modificada e você irá receber

uma nova prescrição e orientações para monitoração glicêmica e ajuste das doses de insulina, de

forma semelhante ao descrito no item a.

f. Receber orientações para identificar e tratar adequadamente os episódios de hipoglicemia,

que podem vir a ocorrer em decorrência ao tratamento com insulina e hipoglicemiantes,

independente da participação neste estudo. Quando for constado algum valor de glicemia menor

que 55 mg/dL, na presença ou não de sintomas, você será orientado a preenche uma ficha com

questões referentes aos sintomas da hipoglicemia, percepção desses sintomas se por você ou

por seus familiares ou colegas e como foi tratado. Esta ficha será usada para avaliar a gravidade

dos episódios de hipoglicemia e seus sintomas.

3. Os procedimentos de rotina como coleta de amostras de sangue serão realizados por um

profissional de enfermagem qualificado, após jejum de 12 horas, no início da manhã, colocando

uma agulha na veia, utilizando seringas e agulhas descartáveis. A colocação do sensor de glicose,

embaixo da pele também será feita por um profissional de enfermagem treinado, utilizando uma

agulha que servirá como guia para a instalação e será retirada logo em seguida, ficando na pele

apenas um pequeno fio de plástico e cobre (sensor), que será retirado no terceiro dia ao final do

exame.

4. Para estes procedimentos pode ocorrer algum desconforto, a possibilidade de infecção

(que é mínima uma vez que são usadas agulhas estéreis e descartáveis), além de hematoma ou

inchaço temporário

5. Os benefícios da sua participação será a possibilidade de conseguir um controle mais

adequado do diabetes, que a longo prazo está relacionado a diminuição no risco de complicações

relacionadas ao próprio diabetes, como a diminuição da progressão da doença já instalada

relacionada a falta de controle adequado do diabetes.

6. No momento não existem outros tratamentos alternativos para controlar a glicemia em

portadores de diabetes com perda importante da função renal , algumas medicações orais podem

ser utilizadas em doses pequenas, mas com eficácia limitada.

7. Garantia de acesso: em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais

responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal investigador é

57

a Dra. Marcia Silva Queiroz, que pode ser encontrado no endereço Rua Dr. Enéas de Carvalho

Aguiar, 255 - 7º andar, sala 7037 - Cerqueira César – São Paulo – SP. Telefones: (11) 2661-6293 /

(11) 6710-7177. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em

contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Ovídio Pires de Campos, 225 – 5º andar

– tel: 2661-6442 ramais 16, 17, 18 – e-mail: [email protected].

8. É garantida a liberdade da retirada de consentimento a qualquer momento e deixar de

participar do estudo, sem qualquer prejuízo à continuidade de seu tratamento na Instituição.

9. A pesquisa não interferirá na sua integridade moral. Toda e qualquer informação obtida

neste estudo que possa ser relacionado a você permanecerá estritamente confidencial.

Esclarecemos que você poderá ter todas as informações que quiser referentes à pesquisa,

incluindo esclarecimento de dúvidas, em qualquer etapa do estudo com os responsáveis pela

pesquisa. Poderá não participar da pesquisa ou retirar seu consentimento a qualquer momento,

sem prejuízo no seu atendimento.

Pela sua participação no estudo, você não receberá qualquer valor em dinheiro, mas terá

a garantia de que todas as despesas necessárias para a realização da pesquisa não serão de sua

responsabilidade. Seu nome não aparecerá em qualquer momento no estudo. Não há viabilidade

de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa, porque apresenta apenas

riscos mínimos à saúde. Os dados e o material coletado serão utilizados somente para esta

pesquisa.

Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram lidas

para mim, descrevendo o estudo: Uso de insulina glargina versus insulina NPH em pacientes

com doença renal crônica classes III e IV: ensaio clínico controlado e randomizado.

Eu discuti com a Dra. Márcia Silva Queiroz sobre a minha decisão em participar nesse estudo.

Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados,

seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes.

Ficou claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso

a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo

e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem

mailto:[email protected]

58

penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu

atendimento neste Serviço.

________________________________________ data: ____ / ____/ _____

Assinatura do paciente/representante legal

_____________________________________ data: ___/ ____/ _____

Assinatura da testemunha

para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semi-analfabetos ou portadores de

deficiência auditiva ou visual

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste

paciente ou representante legal para a participação neste estudo.

__________________________________ data: __/ ___/___

Assinatura do responsável pelo estudo

59

Anexo 2 - Tabela de Glicemias Capilares

Ambulatório de Nefropatia Diabética

Controle de Glicemia Capilar

Data dia da semana antes do café

2 h

após antes do almoço

2 h

após antes do jantar

2 h

após 3 h da madrugada observações

60

Anexo 3. Escore de hipoglicemia

Glicose 45-55 mg/dL Ou Glicose < 45mg/dL Em 4

Semanas

Pontuação Maxima

Episodio Pontuação Maxima

Episodio

Ocorrência 1 2

Sintomas Suor, tremor 0 0

Se não havia sintomas autonômicos

Visual 1 2

Comporta-mento

1 2

Outro sintoma neurológico

1 2

Confusão 2 4

Nada 4 8

Convulsão 6 12

Ajuda de outra pessoa para

Reconhecer 6 12

Tratar 10 20

Uso glucagon 15 30

Hospital 20 40

subtotal

ESCORE TOTAL DE HIPOGLICEMIA _____/_______

(pontos / nº semanas)

61

Anexo 4: Aprovação da Comissão de Ética para Análise

de Projetos de Pesquisa - CAAPPesq

62

10.0 REFERÊNCIAS

1. Locatelli F. Renal Replacement Therapy in Patients with Diabetes and

End-Stage Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2004; Jan15 Suppl 1S25-9.

2. Renal Data System, USRDS 2008 Annual Data Report. Atlas Chronic

Kidney Dis End-Stage Ren Dis United States, Natl Institutes Heal Natl

Inst Diabetes Dig Kidney Dis Bethesda, MD, 2008.

3. Sesso RC, Lopes AA, Thomé FS, Lugon JR, Watanabe Y, Santos DR

DOS. Report of the Brazilian Chronic Dialysis Census 2012. J Bras

Nefrol. 2014;36(1):48–53.

4. Moura L De, Prestes IV, Duncan BB, Thome FS, Schmidt MI. Dialysis for

end stage renal disease financed through the Brazilian National Health

System , 2000 to 2012. BMC Nephrol. 2014;15:111:4–9.

5. Romão Junior JE. Doença Renal Crônica : Definição , Epidemiologia e

Classificação. J Bras Nefrol 2004;26(3 Suppl 1)1-3.

6. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice

Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease.Am J

Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.

7. Foundation NK. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD:

2012 Update. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-886.

8. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El Nahas M, Astor BC, Matsushita K, et

al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease:

a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17276798


63

Jul::80(1):17-28.

9. Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group.

KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and

Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group.

KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic

Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3:259-305.

11. Ayodele OE, Alebiosu CO, Salako BL. Diabetic nephropathy--a review of

the natural history, burden, risk factors and treatment. J Natl Med Assoc

2004; Nov 96(11)1445–54.

12. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull C a, Holman RR.

Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int.

2003; Jan:63(1):225-32.

13. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial

intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and

microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; Feb

20;353(9153)617-22.

14. Pedersen O, Gaede P. Intensified multifactorial intervention and

cardiovascular outcome in type 2 diabetes: the Steno-2 study. Metab

2003; Aug;52(8 Suppl 1)19-23

15. Rossing P. Clinical pathology of nephropathy - Acute and chronic

complications of diabetes novo - Diapedia, The Living Textbook of

Diabetes (internet). Rossing, Peter. 2015; Sep 23; Diapedia 71040851172

rev. no. 10.

64

16. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH KA.

Regression of Microalbuminuria in Type 1 Diabetes. :N Engl J Med. 2003

Jun 5;348(23):2285-93.

17. Perkins BA, Ficociello LH, Roshan B, Warram JH KA. In patients with type

1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced

chronic kidney disease may not require progression to proteinuria.

:Kidney Int. 2010 Jan;77(1):57-64.

18. Halimi JM. The emerging concept of chronic kidney disease without

clinical proteinuria in diabetic patients. Diabetes Metab. 2012;38(4):291-

297.

19. Dwyer JP, Parving H-H, Hunsicker LG, Ravid M, Remuzzi G, Lewis JB.

Renal Dysfunction in the Presence of Normoalbuminuria in Type 2

Diabetes: Results from the DEMAND Study. Cardiorenal Med.

2012;2(1):1-10.

20. Ekinci EI, Jerums G, Skene A, et al. Renal structure in normoalbuminuric

and albuminuric patients with type 2 diabetes and impaired renal function.

Diabetes Care. 2013;36(11):3620-3626.

21. Sampanis C. Management of hyperglycemia in patients with diabetes

mellitus and chronic renal failure. Hippokratia 2008 Jan;12(1)22-7.

22. Katz a I, Rubenstein a H. Metabolism of proinsulin, insulin, and C-

peptide in the rat. J Clin Invest. 1973; May;52(5):1113–21.

23. Rabkin R, Ryan MP, Duckworth WC. The renal metabolism of insulin.

Diabetol. 1984; Sep;27(3)351-7.

24. Rubenstein AH, Mako ME HD. Insulin and the kidney. Nephron.

65

1975;15(3-5):306-26.

25. Mak RH, DeFronzo R a. Glucose and insulin metabolism in uremia.

Nephron. 1992;61(4):377-82.

26. Cersosimo E. A Importância do Rim na Manutenção da Homeostase da

Glicose: Aspectos Teóricos e Práticos do Controle da Glicemia em

Pacientes Diabéticos Portadores de Insuficiência Renal. J Bras Nefrol

2004; 26 (1)28-37.

27. Carone FA PD. Hydrolysis and transport of small peptides by the proximal

tubule. Am J Physiol. 1980; Mar;238(3):F151-8.

28. Tuttle RZA and KR. Management of the diabetic patient with advanced

chronic kidney disease. Semin Dial. 2010;23(2)140–7.

29. Amico J a, Klein I. Diabetic management in patients with renal failure.

Diabetes care 1981, 4 430-4.

30. Mühlhauser I, Toth G, Sawicki PT, Berger M. Severe hypoglycemia in type

I diabetic patients with impaired kidney function. Diabetes Care. 1991;

Apr;14(4):344-6.

31. Miller CD. Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Arch

Intern Med. 2001; Jul 9;161(13):1653-9.

32. Duckworth WC, Kitabchi a E. Insulin metabolism and degradation.

Endocr Rev. 1981; Spring;2(2):210-33.

33. DeFronzo R a, Alvestrand A, Smith D, Hendler R, Hendler E, Wahren J.

Insulin resistance in uremia. Endocr Ver. 1981; Spring;2(2)210-33.

34. McCaleb ML, Izzo MS, Lockwood DH. Characterization and partial

purification of a factor from uremic human serum that induces insulin

resistance. J Clin Invest. 1985;75(2):391-396.

66

35. Kielstein JT, Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine: a cardiovascular

risk factor and a uremic toxin coming of age? Am J Kidney Dis.

2005;46(2):186-202.

36. Adrogué HJ. Glucose homeostasis and the kidney. Kidney Int. 1992

Nov;42(5):1266-82.

37. Kautzky-Willer a, Pacini G, Barnas U, Ludvik B, Streli C, Graf H, et al.

Intravenous calcitriol normalizes insulin sensitivity in uremic patients.

Kidney Int. 1995; Jan;47(1):200-6.

38. Hung AM, Ikizler TA. Factors determining insulin resistance in chronic

hemodialysis patients. Contrib Nephrol. 2011;171:127-34.

39. Borissova a M, Djambazova A, Todorov K, Dakovska L, Tankova T, Kirilov

G. Effect of erythropoietin on the metabolic state and peripheral insulin

sensitivity in diabetic patients on haemodialysis. Nephrol Dial Transplant

1993;8(1)93.

40. Iglesias P, Díez JJ. Insulin therapy in renal disease. Diabetes Obes

Metab. 2008; Sep;10(10):811–23.

41. Biesenbach G, Raml A, Schmekal B, Eichbauer-Sturm G. Decreased

insulin requirement in relation to GFR in nephropathic Type 1 and insulin-

treated Type 2 diabetic patients. Diabet Med. 2003;20(8):642-645.

42. Kulozik F, Hasslacher C. Insulin requirements in patients with diabetes

and declining kidney function: differences between insulin analogues and

human insulin? Ther Adv Endocrinol Metab. 2013;4(4):113-121.

43. Charpentier G, Riveline JP, Varroud-Vial M. Management of drugs

affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabetes

Metab 2000 Jul;26 Suppl 473-8.

67

44. Snyder RW, Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycemic medications

in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease. Semin

Dial 2004;Sep-Oct;17(5)365-70.

45. Bode BW. Use of rapid-acting insulin analogues in the treatment of

patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus: insulin pump therapy

versus multiple daily injections. Clin Ther. 2007;29 Suppl D:S135-44.

46. Bennett WM, Aronoff GR, Morrison G, et al. Drug prescribing in renal

failure: dosing guidelines for adults. Am J Kidney Dis. 1983;3(3):155-193.

47. Shrishrimal K, Hart P, Michota F. Managing diabetes in hemodialysis

patients: observations and recommendations. Cleve Clin J Med.

2009;76(11):649-655.

48. Lubowsky ND, Siegel R, Pittas AG. Management of glycemia in patients

with diabetes mellitus and CKD. Am J Kidney Dis. 2007;50(5):865-879.

49. Bolli GB, Owens DR. Insulin glargine. Lancet 2000; Aug 5;356 (9228)443-

5.

50. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, King a B. A review of modern

insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in type 2

diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab.

2011;13(8):677-684.

51. Gillies PS, Figgitt DP, Lamb HM. Insulin glargine. Drugs. 2000

Feb;59(2):253-60-2.

52. Standards of Medical Care in Diabetes-2016: Summary of Revisions.

Diabetes Care. 2016;39 Suppl 1:S4-5.

53. Adolfo Milech. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes SBD. 2015 -

2016; Parte3, 245-66. São Paulo AC Farm. Disponível em:

68

http://www.diabetes.org.br/sbdonline/images/docs/DIRETRIZES-SBD-

2015-2016.pdf.

54. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared

with conventional treatment and risk of complications in patients with type

2 diabetes (UKPDS 33). 1998:Lancet. Sep 12;352(9131):837-53.

55. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect

of intensive treatment of diabetes on the development and progression of

long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J

Med 1993 Sep 30;329(14)977-86.

56. Morioka T, Emoto M, Tabata T, et al. Glycemic control is a predictor of

survival for diabetic patients on hemodialysis. Diabetes Care.

2001;24(5):909-913.

57. Yu C, Wu M, Wu C, et al. Predialysis glycemic control is an independent

predictor of clinical outcome in type II diabetics on continuous ambulatory

peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1997 May-Jun;17(3)262-8.

58. Baldwin D, Zander J, Munoz C, Raghu P, DeLange-Hudec S, Lee H, et al.

A randomized trial of two weight-based doses of insulin glargine and

glulisine in hospitalized subjects with type 2 diabetes and renal

insufficiency. Diabetes Care. 2012; Oct;35(10):1970–4.

59. Rave K, Heise T, Pfützner A, Heinemann L, Sawicki PT. Impact of diabetic

nephropathy on pharmacodynamic and Pharmacokinetic properties of

insulin in type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2001;24(5):886-890.

60. Ruggenenti P, Flores C, Aros C, Ene-Iordache B, Trevisan R, Ottomano

C, et al. Renal and metabolic effects of insulin lispro in type 2 diabetic

69

subjects with overt nephropathy. Diabetes Care. 2003 Feb;26(2):502-9.

61. Jehle PM, Aisenpreis U, Bundschu D, Keller F. Advantages of insulin

Lispro (short-acting) in terminal kidney failure. Fortschr Med.

1999;117(11):41-42.

62. Aisenpreis U, Pfutzner A, Giehl M, Keller F JP. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of insulin Lisprocompared with regular insulin in

haemodialysis patients with diabetes mellitus. Nephrol Dial Transpl

1999;14 5–6. 1999.

63. Czock D, Aisenpreis U, Rasche FM, Jehle PM. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of lispro-insulin in hemodialysis patients with diabetes

mellitus. Int J Clin Pharmacol Ther 2003 Oct;41(10)492-7.

64. Apidra® (insulin glulisine) Prescribing information: Bridgewater, NJ:

Sanofi-Aventis; 2009.). Bridg NJ Sanofi-Aventis; 2009;1–24.

65. Urata H, Mori K, Emoto M, et al. Advantage of Insulin Glulisine Over

Regular Insulin in Patients With Type 2 Diabetes and Severe Renal

Insufficiency. J Ren Nutr 2015 Mar;25(2)129-34.

66. Holmes G, Galitz L, Hu P, Lyness W. Pharmacokinetics of insulin aspart in

obesity, renal impairment, or hepatic impairment. Br J Clin Pharmacol.

2005; Nov;60(5):469–76.

67. Kiss I, Arold G, Roepstorff C, Bøttcher SG, Klim S, Haahr H. Insulin

degludec: pharmacokinetics in patients with renal impairment. Clin

Pharmacokinet. 2014;53(2):175-183.

68. Toyoda M, Kimura M, Yamamoto N, Miyauchi M, Umezono T, Suzuki D.

Insulin glargine improves glycemic control and quality of life in type 2

diabetic patients on hemodialysis. J Nephrol. 2012;25(6):989-995.

70

69. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-Year

Follow-Up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.

2008;359(15):1577–89.

70. Bilous R. Microvascular disease: what does the UKPDS tell us about

diabetic nephropathy? Diabet Med. 2008;25 Suppl 2:25-29.

71. Kobayashi S, Maesato K, Moriya H, Ohtake T, Ikeda T. Insulin resistance

in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2005;45(2):275-

280.

72. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and

ADVANCE trials. N Engl J Med. 2008; Jun 12;358(24)2630-3

73. Moen MF, Zhan M, Hsu VD, Walker LD, Einhorn LM, Seliger SL, et al.

Frequency of hypoglycemia and its significance in chronic kidney disease.

Clin J Am Soc Nephrol. 2009; Jun;4(6):1121-7.

74. Shurraw S, Hemmelgarn B, Lin M, Majumdar SR, Klarenbach S, Manns

B, et al. Association between glycemic control and adverse outcomes in

people with diabetes mellitus and chronic kidney disease: a population-

based cohort study. Arch Intern Med. 2011; Nov;171(21):1920–7.

75. Lachin JM, Viberti G, Zinman B, et al. Renal function in type 2 diabetes

with rosiglitazone, metformin, and glyburide monotherapy. Clin J Am Soc

Nephrol. 2011;6(5):1032-1040.

76. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs

J, et al. Diabetic Kidney Disease: A Report From an ADA Consensus

Conference. Diabetes Care. 2014;37(10):2864–83.

77. Diagnóstico E. Posicionamento Oficial Tripartite no 01 / 2016

CondutaTerapêutica Na. 2016:1-100.

71

78. Fortes PC, Mendes JG, Sesiuk K, Marcondes LB, Aita CAM, Riella MC, et

al. Glycemic and lipidic profile in diabetic patients undergoing dialysis. Arq

Bras Endocrinol Metabol. 2010; Dec;54(9):793-800.

79. Polonsky WH Controlled P. Structured self-monitoring of blood

glucose significantly reduces A1C levelsin poorly controlled, noninsulin-

treated type 2 diabetes: results from the Structured Testing Program

study.Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):262-7

80. Halimi S, Wion-Barbot N, Lambert S, Benhamou P. Self-monitoring of

blood glucose in type 2 diabetic patients. What could we propose

according to their treatment? Diabetes Metab. 2003;29(2 Pt 2):S26-30.

81. Kempf K, Kruse J, Martin S. ROSSO-in-praxi: a self-monitoring of blood

glucose-structured 12-week lifestyle intervention significantly improves

glucometabolic control of patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes

Technol Ther. 2010;12(7):547-553.

82. Bashan E, Herman WH HI. Are glucose readings sufficient to adjust

insulin dosage? Diabetes Technol Ther. 2011 Jan;13(1):85-92.

83. Bode BW, Gross TM, Thornton KR, Mastrototaro JJ. Continuous glucose

monitoring used to adjust diabetes therapy improves glycosylated

hemoglobin: a pilot study. Diabetes Res Clin Pract. 1999; Dec;46(3):183-

90.

84. Gross TM, Bode BW, Einhorn D, Kayne DM, Reed JH, White NH, et al.

Performance evaluation of the MiniMed continuous glucose monitoring

system during patient home use. Diabetes Technol Ther. 2000;

Spring;2(1):49-56.

85. Hirsch IB, Amiel SA, Blumer IR, Bode BW, Edelman S V, Seley JJ, et al.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Polonsky%20WH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21270183





https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Are+glucose+readings+sufficient+to+adjust+insulin+dosage%3F+2011%3ADiabetes+Technol+The

72

Using multiple measures of glycemia to support individualized diabetes

management: recommendations for clinicians, patients, and payers.

Diabetes Technol Ther. 2012; Nov;14(11):973–83.

86. Bem AF De, Kunde J. A importância da determinação da hemoglobina

glicada no monitoramento das complicações crônicas do diabetes

mellitus. J Bras Patol e Med Lab. 2006;42(3):185–91.

87. Joy MS, Cefalu WT, Hogan SL, Nachman PH. Long-term glycemic control

measurements in diabetic patients receiving hemodialysis. Am J Kidney

Dis. 2002; Feb;39(2):297-307.

88. Rodbard D, Bailey T, Jovanovic L, Zisser H, Kaplan R GS. Improved

Quality of Glycemic Control and Reduced Glycemic Variability with Use of

Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Technol Ther.2009;

Nov;11(11):717-2.

89. Levey AS, Stevens LA, Frcp C, Schmid CH, Zhang YL, Iii AFC, et al. A

New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med.

2009;150(9):604–12.

90. Gosmanov AR GE. Long-term renal outcomes of patients with type 1

diabetes mellitus and microalbuminuria: an analysis of the DCCT/EDIC

cohort. Arch Intern Med.2011; March 14; 171(5): 412–420.

91. Schulz KF, Altman DG, Moher D, Group C. Academia and Clinic Annals of

Internal Medicine CONSORT 2010 Statement : Updated Guidelines for

Reporting Parallel Group Randomized Trials OF TO. Ann Intern Med.

2010;1996(14).

92. Holman RR. Assessing the potential for alpha-glucosidase inhibitors in

prediabetic states. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40 Suppl:S21-5.

73

93. Mora-fern C, Dom V, Fuentes MM De, Mart A, Navarro-gonz JF, Mora-fern

C. Diabetic kidney disease : from physiology to therapeutics.

2014;18:3997-4012.

94. Stevens PE, Levin A. Evaluation and management of chronic kidney

disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012

clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2013;158(11):825-830.

95. Rane JAWF. A method of biased coin randomization, its implementation ,

and its validation.Drug Inf J. 1998;32:423-432.

96. Scott NW, McPherson GC, Ramsay CR, Campbell MK. The method of

minimization for allocation to clinical trials. a review. Control Clin Trials.

2002;23(6):662-674.

97. Pond GR. Statistical issues in the use of dynamic allocation methods for

balancing baseline covariates. Br J Cancer. 2011 May 24;104(11):1711-5.

98. Pandya N, DiGenio A, Gao L, Patel M. Efficacy and safety of insulin

glargine compared to other interventions in younger and older adults: a

pooled analysis of nine open-label, randomized controlled trials in patients

with type 2 diabetes. Drugs Aging. 2013 Jun;30(6):429–38.

99. HOE 901/2004 Study Investigators Group..Safety and efficacy of insulin

glargine (HOE 901) versus NPH insulin in combination with oral treatment

in Type 2 diabetic patients. Diabet Med. 2003 Jul;20(7):545-51.

100. Rys P, Wojciechowski P, Rogoz-Sitek A, Niesyczyński G, Lis J, Syta A

MM. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials

comparing efficacy and safety outcomes of insulin glargine with NPH

insulin, premixed insulin preparations or with insulin detemir in type 2

diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2015; Aug;52(4)649-62.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Statistical+issues+in+the+use+of+dynamic+allocation+methods+for+balancing+baseline+covariates

74

101. Bazzano LA, Lee LJ, Shi L, Reynolds K, Jackson JA, Fonseca V. Safety

and efficacy of glargine compared with NPH insulin for the treatment of

Type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet

Med. 2008; Aug;25(8):924–32.

102. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues

versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes

Res Clin Pract. 2008; Aug;81(2):184–9.

103. Rosenstock J, Dailey G, Massi-Benedetti M, Fritsche A, Lin Z SA.

Reduced Hypoglycemia Risk With InsulinGlargine. Diabetes Care.

2005;28(4):950–5.

104. Brunton SA. Nocturnal Hypoglycemia: Answering the Challenge With

Long-acting Insulin Analogs. MedGenMed 2007; May 17;9(2)38.

105. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease

measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with

and without diabetes: a meta-analysis. Lancet. 2012; Nov

10;380(9854):1662-73.

106. Papademetriou V, Lovato L, Doumas M, Nylen E, Mottl A, Cohen RM, et

al. Chronic kidney disease and intensive glycemic control increase

cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Kidney Int. 2015;

Mar;87(3):649–59.

107. Cha SA, Yun JS, Lim TS, Hwang S, Yim EJ, Song KH, et al. Severe

Hypoglycemia and Cardiovascular or All-Cause Mortality in Patients with

Type 2 Diabetes. Diabetes Metab J. 2016; Jun;40(3)202-10.

108. Hanefeld M, Frier BM, Pistrosch F. Hypoglycemia and Cardiovascular

Risk: Is There a Major Link? Diabetes Care. 2016; Aug;39 Suppl 2:S205-


75

9.

109. Skubala A, Zywiec J, Zelobowska K, Gumprecht J, Grzeszczak W.

Continuous glucose monitoring system in 72-hour glucose profile

assessment in patients with end-stage renal disease on maintenance

continuous ambulatory peritoneal dialysis. Med Sci Monit. 2010;

Feb;16(2)CR75-83.

110. Joubert M, Fourmy C, Henri P, Ficheux M, Lobbedez T, Reznik Y.

Effectiveness of continuous glucose monitoring in dialysis patients with

diabetes: the DIALYDIAB pilot study. Diabetes Res Clin Pr. 2015;

Mar;107(3)348-54.

111. Riveline J-P, Teynie J, Belmouaz S, Franc S, Dardari D, Bauwens M, et al.

Glycaemic control in type 2 diabetic patients on chronic haemodialysis:

use of a continuous glucose monitoring system. Nephrol Dial Transplant.

2009;24(9):2866–71.

112. Okada E, Oishi D, Sakurada T, Yasuda T, Shibagaki Y. A Comparison

Study of Glucose Fluctuation During Automated Peritoneal Dialysis and

Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis. Adv Perit Dial. 2015;31:34–7.

113. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1c-

Derived Average Glucose StudyGroup.Translating the A1C assay into esti

mated average glucose values. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1473-8.

114. Schutt M, Kern W, Krause U, Busch P, Dapp A, Grziwotz R, et al. Is the

frequency of self-monitoring of blood glucose related to long-term

metabolic control? Multicenter analysis including 24,500 patients from 191

centers in Germany and Austria. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006;

Jul;114(7):384–8.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kuenen%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18540046

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Borg%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18540046

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zheng%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18540046

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schoenfeld%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18540046

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heine%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18540046

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=A1c-Derived%20Average%20Glucose%20Study%20Group%5BCorporate%20Author%5D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=A1c-Derived%20Average%20Glucose%20Study%20Group%5BCorporate%20Author%5D


76

115. Murata GH, Duckworth WC, Shah JH, Wendel CS, Hoffman RM. Sources

of glucose variability in insulin-treated type 2 diabetes: the Diabetes

Outcomes in Veterans Study (DOVES). Clin Endocrinol (Oxf). 2004;

Apr;60(4):451–6.

116. Blonde L, Merilainen M, Karwe V, Raskin P. Patient-directed titration for

achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an

assessment of two different fasting plasma glucose targets - the TITRATE

study. Diabetes Obes Metab. 2009; Jun;11(6)623-31.

117. Laubner K, Molz K, Kerner W, Karges W, Lang W, Dapp A, et al. Daily

insulin doses and injection frequencies of neutral protamine hagedorn

(NPH) insulin, insulin detemir and insulin glargine in type 1 and type 2

diabetes: a multicenter analysis of 51 964 patients from the

German/Austrian DPV-wiss database. Diabetes Metab Res Rev 2014

Jul;30(5)395-404.

118. Aronson R, Reznik Y, Conget I, Castaneda JA, de Portu S, Runzis S, et

al. Sustained efficacy of insulin pump therapy, compared with multiple

daily injections, in type 2 diabetes: 12-month data from the OpT2mise

randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2016; May;18(5)500-7.

119. Williams ME, Garg R. Glycemic Management in ESRD and Earlier Stages

of CKD. Am J Kidney Dis. 2014; Feb;63(2 Suppl 2)S22-38.

120. LANTUS® (insulin glargine [rDNA origin] injection). 2000.

121. Rossetti P., Pampanelli S., Fanelli C., Porcellati F., Costa E., TOrlone El,

Scionti L., Bolli GB., Intensive replacement of basal insulin in patients with

type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at mealtime: a 3-month

comparison between administration of NPH insulin four times daily and

77

glargine insulin at dinner or bedtime. Diabetes Care. 2003;

May;26(5):1490-6.

122. Shaefer CF, Reid TS, Dailey G, et al. Weight change in patients with type

2 diabetes starting basal insulin therapy: correlates and impact on

outcomes. Postgr Med 2014 Oct;126(6)93-105.

123. Barnett A, Begg A, Dyson P, Feher M, Hamilton S, Munro N. Insulin for

type 2 diabetes: choosing a second-line insulin regimen. Int J Clin Pr

2008 Nov;62(11)1647-53.

124. Li Q, Ju Y, Jin T, et al. Haemoglobin A(1)c measurement in patients with

chronic kidney disease. Clin Biochem. 2014;47(6):481-484.

125. Sinha N, Mishra TK, Singh T, Gupta N. Effect of Iron Deficiency Anemia

on Hemoglobin A1c Levels. Ann Lab Med 2012 Jan; 32(1) 17–22.

126. Ibrahim MA, Sarhan II, Halawa MR, Afify EN, Hebah HA, Al-Gohary EA, et

al. Study of the effect of vitamin D supplementation on glycemic control in

type 2 diabetic prevalent hemodialysis patients. Hemodial Int. 2015;

Oct:19 Suppl 3S11-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rossetti+P.+Pampanelli+S.+Fanelli+C.+Porcellati+F.+Costa+E.+Torlone+E.+Scionti+L.+Bolli+GB.+Intensive+Replacement+of+Basal+Insulin+in+Patients+With+Type+1+Diabetes+Given+Rapid-Acting+Insulin+Analog+at+Mealtime+_+Diabetes+Care.

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