CAROLINA DE CASTRO ROCHA BETÔNICO
Efeito da insulina glargina sobre o controle glicêmico e
risco de hipoglicemia em pacientes portadores de
diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica estágios 3 e 4:
ensaio clínico, controlado e randomizado
Tese apresentada à Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo para obtenção
do título de Doutor em Ciências
Programa de: Endocrinologia
Orientadora: Dra. Márcia Silva Queiroz
São Paulo
2016
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Betônico, Carolina de Castro Rocha
Efeito da insulina glargina sobre o controle glicêmico e risco de hipoglicemia em
pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica estágios 3 e 4 :
ensaio clínico, controlado e randomizado / Carolina de Castro Rocha Betônico. --
São Paulo, 2016.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Endocrinologia.
Orientadora: Márcia Silva Queiroz.
Descritores: 1.Diabetes mellitus 2.Nefropatias 3.Insuficiência renal crônica
4.Falência renal crônica 5.Terapêutica 6.Hipoglicemia 7.Automonitorização da
glicemia 8.Hemoglobina A glicosilada
USP/FM/DBD-410/16
Dedico esta tese
Aos meus pais, meus filhos Nana e
Guti, e meu amor Gustavo, por estarem
presentes em todos os momentos da minha
vida. Amo vocês.
Agradecimentos
Os anos dedicados a esta pesquisa foram anos de desafio, persistência,
mas também de amadurecimento e crescimento não apenas profissional, mas
principalmente pessoal. Esta tese não é o resultado de um esforço individual.
Mesmo sabendo que não há palavras que possam exprimir o quanto eu tenho a
agradecer, manifesto aqui a minha gratidão a cada um que contribuiu para que
este projeto, que é tão importante para mim, pudesse tornar-se realidade.
À Deus, por me amparar nos momentos difíceis, por me guiar, iluminar e me
mostrar em todos os momentos sua presença em minha vida.
Aos meus pais, que superaram todas as dificuldades para me oferecer a
oportunidade de estudar e me apoiaram incondicionalmente na minha escolha
profissional e em toda a minha trajetória. Que com seu amor, sempre me
dirigiram palavras de ânimo e sempre estiveram presentes na minha vida. Esta
vitória é tão deles quanto minha.
Ao Gustavo, meu esposo e meu melhor amigo, que sempre me incentivou, e me
encheu de otimismo nos meus momentos de angústia. Que cuidou das crianças
nas minhas ausências, sendo um pai excepcional. Obrigada por ter feito do meu
sonho o nosso sonho!
Aos meus filhos amados, Nana e Guti, por serem a maior razão da minha vida, a
minha alegria e a minha força de continuar buscando os meus ideais todos os
dias.
Ao meu irmão Olavinho, e à Dea e Pedro, que me receberam inúmeras vezes
em sua casa durante toda esta trajetória, e que me fizeram sempre me sentir em
casa, acolhida e muito amada.
Ao meu irmão Juninho, e à Adélia e minha sobrinha Anna, que sempre
entenderam as minhas faltas e distância durante este tempo que me dediquei a
esta tese, e que mesmo distantes nunca saíram do meu pensamento.
Às minhas amigas, Ninfa e Andrea, que me deram força, me ajudaram com as
crianças nos momentos difíceis, e torceram por mim tanto quanto a minha
família. Aliás, elas também são minha família.
À Dra. Márcia Queiroz. Dizer que é apenas a minha orientadora seria muito
pouco perto de tudo que fez por mim. Agradeço imensamente por sua amizade,
por acreditar em mim e neste projeto desde o início. Pela paciência e carinho na
arte de ensinar. Por ser um exemplo de profissional e caráter em quem sempre
irei me espelhar.
À Dra. Márcia Nery, que me recebeu de maneira especial no Hospital das
Clínicas e muito me incentivou e apoiou na realização de todo este projeto.
À Dra. Sílvia Titan, pela confiança, pelos ensinamentos e conselhos que foram
fundamentais para o meu crescimento pessoal e profissional.
Aos meus amigos de pós-graduação Tatiana e Aécio, pelo companheirismo o e
sua importante participação durante a coleta de dados do estudo, tornando a
realização deste possível.
Às secretárias Cida, Mônica, Flávia e Ivina, por serem todas sempre tão
prestativas e atenciosas e por sua disponibilidade durante toda nossa
convivência.
Às enfermeiras Keisy e Francisca que foram fundamentais no auxílio com os
pacientes e nas coletas de dados deste projeto.
À minha secretária e amiga Solange, que além de me auxiliar nos contatos com
os pacientes, sempre me confortou com suas palavras de fé e ânimo.
Meus respeitosos agradecimentos pela contribuição da banca do exame de
qualificação e pela participação dos membros da banca examinadora da defesa.
Meu agradecimento especial a cada paciente que gentilmente participou de todo
o protocolo de pesquisa, comparecendo inúmeras vezes para avaliação e coleta
de dados, sem os quais, seria impossível a realização desta tese.
“A mente que se abre a uma nova idéia
jamais voltará ao tamanho original”
(Albert Einstein)
Esta dissertação ou tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no
momento desta publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals
Editors (Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de
Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses
e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia
de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely
Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de
Biblioteca e Documentação; 2011.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals
Indexed in Index Medicus.
SUMÁRIO
Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos
Lista de Tabelas
Lista de Figuras
Lista de Gráficos
Resumo
Summary
1 INTRODUÇÃO.............................................................................. 1
1.1 Classificação da DRC................................................................ 2
1.2 Doença Renal Diabética Clássica ............................................ 3
1.3 Doença Renal Diabética – Conceito Atual................................. 5
1.4 Metabolismo da Insulina e Controle glicêmico na DRC.......... . 5
1.5 Tipos de insulina e ajustes de dose em DRC............................ 8
1.6 Controle Glicêmico na DRD....................................................... 12
1.7 Parâmetros na Avaliação do Controle Glicêmico....................... 14
1.8 Relevância do Estudo................................................................. 17
2 JUSTIFICATIVA............................................................................ 18
3 OBJETIVOS.................................................................................. 19
3.1 Objetivos Primários................................................................... 19
3.2 Objetivos Secundários.............................................................. 19
4 PACIENTES E MÉTODOS............................................................ 20
4.1 Pacientes do Estudo........................................................... 20
4.2 Desenho do Estudo............................................................ 20
4.3 Metodologia .................................................................. 23
4.3.1 Monitoração da glicemia capilar domiciliar de 8 pontos 23
4.3.2 Exames Laboratoriais..................................................... 23
4.3.3 Avaliação dos episódios de hipoglicemia....................... 26
4.3.4 A monitorização contínua da glicose (CGMS)............... 27
4.4 Cálculo de tamanho de amostra e análise estatística ...... 28
5 CARACTERÍSTICAS DO RECRUTAMENTO E DADOS
EPIDEMIOLÓGICOS INICIAIS....................................................... 30
6 RESULTADOS................................................................................ 34
7 DISCUSSÃO................................................................................... 45
8 CONCLUSÃO.................................................................................. 52
9 ANEXOS .................................................................................. 53
10 REFERÊNCIAS............................................................................... 62
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
< menor do que
> maior do que
= igual a
μg micrograma
ADA American Diabetes Association
ADMA dimetril arginina assimétrica
ADOPT A Diabetes Outcome Progression Trial
AVE acidente vascular encefálico
CaPPesq Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa do
Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
CGMS Sistema de Monitoração Contínua de Glicose
Cr creatinina
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
CV coeficiente de Variação
DCV doença cardiovascular
DCCT Diabetes Control and Complications Trial
DEMAND Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of
Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes
dL decilitro
DM diabetes mellitus
DM1 diabetes mellitus tipo 1
DM2 diabetes mellitus tipo 2
DRC doença renal crônica
DRCT doença renal crônica terminal
DRD doença renal diabética
EDTA ácido etilenodiamino tetra-acético
EUA excreção urinária de albumina
g grama
GCs glicemias capilares
GI glicose intersticial
Hb hemoglobina sérica
HbA1c hemoglobina glicada
HCFMUSP Hospital das Clínicas da Universidade de Medicina da
Universidade de São Paulo
IMC índice de massa corporal
KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes Foundation
KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative NKF
Kg/m² quilogramas por metro quadrado
Lab. Central Laboratório Central do Hospital das Clínicas
LIM42 Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/ Laboratório de
Hormônios 42
m metro
m² metro quadrado
mg miligrama
min minuto
mL mililitro
MODD média das diferenças diárias
NKF National Kidney Foundation
NPH Neutral Protamine Hagedorn
SBD Sociedade Brasileira de Diabetes
SUS Sistema Único de Saúde
TCLE Termo de Consentimento Livre Esclarecido
TFG taxa de filtração glomerular
TRS terapia renal substitutiva
UI unidades internacionais
UKPDS The United Kingdom Prospective Diabetes Study
USRDS United States Renal Data System
USP Universidade de São Paulo
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Prognóstico da doença renal crônica pela taxa de filtração
glomerular estimada e albuminúria segundo Kidney Disease: Improving Global
Outcomes ................................................................................................. 3
Figura 2 História natural da doença renal diabética – visão
clássica...................................................................................................... 4
Figura 3 Fluxograma esquemático do estudo.................................... 21
Figura 4 Fluxograma de recrutamento de pacientes de acordo com
CONSORT................................................................................................. 31
Figura 5 Fluxograma da Randomização Estratificada pela HbA1c.... 32
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 Evolução da HbA1c por paciente: terapia insulina
glargina..................................................................................................... 35
Gráfico 2 Evolução da HbA1c por paciente: terapia insulina NPH.... 35
Gráfico 3 Número de episódios de hipoglicemias por paciente durante 24
semanas de estudo em uso das terapias com insulina glargina e NPH 36
Gráfico 4 Distribuição das glicemias conforme porcentagem de tempo em
hipoglicemia, normoglicemia e hiperglicemia após 24 semanas em uso da
terapia com insulina glargina................................................................... 38
Gráfico 5 Distribuição das glicemias conforme porcentagem de tempo em
hipoglicemia, normoglicemia e hiperglicemia após 24 semanas em uso da
terapia com insulina NPH ....................................................................... 38
Gráfico 6 Média das glicemias capilares na 24ª semana de tratamento com
insulina glargina e NPH............................................................................ 39
Gráfico 7 Ocorrência de desfechos negativos entre pacientes incluídos no
estudo........................................................................................................ 44
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Perfil de ação das insulinas e análogos de insulina disponíveis
comercialmente......................................................................................... 9
Tabela 2 Estudos disponíveis na literatura médica com análogos de insulina
em portadores de doença renal diabética................................................. 12
Tabela 3 Características clínicas e bioquímicas iniciais dos pacientes incluídos
no protocolo de acordo com a sequência de randomização...................... 33
Tabela 4 Comparação dos valores de hemoglobina glicada entre a terapia
com insulina glargina e NPH...................................................................... 34
Tabela 5 Distribuição do tempo médio diário em hipoglicemia, normoglicemia
e hiperglicemia durante realização do CGMS........................................... 37
Tabela 6 Comparação das glicemias capilares entre as terapias com glargina
e NPH......................................................................................................... 40
Tabela 7 Doses de insulina após 24 semanas....................................... 40
Tabela 8 Peso e IMC iniciais e após 12 e 24 semanas do uso das terapias
com insulina glargina e NPH...................................................................... 41
Tabela 9 Parâmetros da função renal no início e após 12 e 24 semanas do
tratamento com insulina glargina e NPH.................................................... 42
Tabela 10 Medidas laboratoriais no início e após 12 e 24 semanas do
tratamento com insulina glargina e NPH .................................................... 43
ANEXOS
1 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido....................... 54
2. Monitoração glicêmica de 8 pontos/dia................................ 59
3. Tabela de Hipoglicemias....................................................... 60
4. Anexo 4: Aprovação da Comissão de Ética para Análise de
Projetos de Pesquisa - CAAPPesq .............................. 61
RESUMO
Betônico CCR. Efeito da insulina glargina sobre o controle glicêmico e risco
de hipoglicemia em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 e doença
renal crônica estágios 3 e 4: ensaio clínico, controlado e randomizado [Tese].
São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 2016.
Diabetes mellitus (DM) é uma das principais causas de doença renal crônica
terminal. Na doença renal diabética (DRD) observa-se um curso bifásico no
padrão glicêmico, na fase inicial o aumento da resistência insulínica induz a
hiperglicemia e, com perda progressiva da taxa de filtração glomerular, há
redução na depuração dos medicamentos anti-hiperglicemiantes e insulina,
aumentando o risco de hipoglicemias. Portanto, diante da perda da função
renal, a reavaliação da terapia hipoglicemiante e ajustes constantes nas doses
de insulina são necessários, com intuito de otimizar o controle glicêmico e
minimizar seus efeitos colaterais. A revisão da literatura mostra diversos pontos
sem resposta, principalmente relacionados à dose, ajuste da terapia insulínica,
seguimento e monitoração do controle glicêmico em portadores de DM e DRC.
O objetivo deste ensaio randomizado, cruzado, controlado foi comparar o
controle glicêmico do tratamento com insulina glargina à insulina NPH em
portadores de DM2 e DRD estágios 3 e 4. Pacientes e métodos: Trinta e quatro
pacientes foram randomizados para receber insulina glargina uma vez ao dia
ou insulina NPH em três aplicações diárias. Insulina lispro foi prescrita três
vezes ao dia, em aplicações pré-prandiais nos dois grupos. Após 24 semanas
de terapia, os pacientes tiveram seu esquema de insulina trocado para terapia
insulínica oposta. Testes laboratoriais foram realizados após 12, 24, 36 e 48
semanas de estudo. O sistema de monitorização continua de glicose (CGMS)
foi instalado ao término de cada terapia. Resultados: Dos 34 pacientes
incluídos, 29 completaram as 48 semanas propostas no estudo, 2 pacientes
perderam seguimento por má adesão e 3 pacientes não completaram o estudo
em decorrência a eventos adversos (1 óbito, 1 ingresso em hemodiálise e 1
evento cardiovascular, todos em uso de insulina NPH). Após 24 semanas de
tratamento com insulina glargina houve uma redução estatisticamente
significante da média da HbA1c de 8,86 ± 1,4% para 7,95 ± 1,1% (p=0,0285),
esta diferença não foi observada com a insulina NPH (8,21± 1,29% para 8,44±
1,32%). Durante o uso de insulina glargina o número de eventos noturnos de
hipoglicemia foi menor comparado a insulina NPH (p=0,046); além disso,
hipoglicemia grave ocorreu apenas na terapêutica com NPH. Conclusão: O
tratamento com insulina glargina foi associado a melhor controle glicêmico e a
redução do risco de hipoglicemia noturna quando comparada à insulina
NPH,em pacientes portadores de DM e DRC estágios 3 e 4.
Descritores: diabetes mellitus; nefropatias; insuficiência renal crônica;
falência renal crônica; terapêutica; hipoglicemia; automonitorização da
glicemia; hemoglobina A glicosilada.
ABSTRACT
Betônico CCR. Insulin glargine effect on glycemic control and hypoglycemia risk
in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease stages 3
and 4: a randomized, open-label controlled clinical trial. 2016. Dissertation -
Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016.
Diabetes mellitus is the leading cause of chronic kidney disease (CKD). Kidney
disease diagnosis and its progression require re-evaluation of hypoglycemic
therapy and constant dosing adjustments, to optimize glycemic control and
minimize its side effects. Long acting insulin analogs and its pharmacokinetics
have not been studied in different stages of kidney disease, nor is there
consensus defining appropriate dose adjustment in patients with type 2
diabetes (T2DM) and CKD. The aim of this randomized, cross-over, open-label
controlled clinical trial is to compare the glycemic response to intensive insulin
treatment with NPH insulin or insulin glargine in T2DM patients and CKD stages
3 and 4. The primary efficacy end point was change in A1C from baseline.
Thirty-four patients were randomized to receive insulin glargine once a day or
NPH insulin, three times a day. Insulin lispro was prescribed as prandial insulin
to both groups. After six months, patients switched to the other insulin therapy
group. Laboratory tests were performed at baseline at 12, 24, 36 and 48 weeks.
A continuous glucose monitoring system was implemented after 24 weeks and
at the end of protocol. Results: Total of 29 subjects have completed the two
branches of study, 2 patients dropped out due to low compliance and other 3
patients as a result of adverse events (1 death, 1 ingress on dialysis program, 1
cardiovascular event; all of them were on NPH therapy). After 24 weeks,
average of A1c decreased on glargine group compared to baseline 8,86 ± 1,4%
to 7,95 ± 1,1% (p=0,0285), but this difference was not observed on NPH group.
There were no differences of insulin doses between both groups. Glargine
group showed a tendency of lower risk of nocturnal hypoglycemia compared to
NPH group (p=0,046). Conclusion: Insulin glargine improved glycemic control
by reducing HbA1c without gain weight and with reduced tendency toward
nocturnal hypoglycemic events compared with NPH insulin.
Descriptors: diabetes mellitus; kidney disease; renal insufficiency, chronic
kidney failure; therapeutics; hypoglycemia; blood glucose self-monitoring;
hemoglobin A glycosylated.
1
1.0 INTRODUÇÃO
A doença renal crônica (DRC) é uma das complicações microvasculares
mais frequentes do diabetes mellitus (DM). Em países desenvolvidos, como
Estados Unidos, Alemanha e Japão, entre 32 a 54% dos casos incidentes em
terapia renal substitutiva (TRS) têm como causa principal o DM1,2. No Brasil,
segundo o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia, a nefropatia diabética é a
segunda maior causa da perda da função renal, correspondendo a 29% dos
pacientes em TRS3. Este censo mostrou ainda que o número de pacientes em
tratamento dialítico praticamente dobrou nos últimos dez anos3. Entre 2000 e
2012, cerca de 280 mil pacientes receberam, por pelo menos 3 meses
consecutivos, tratamento dialítico financiado pelo Sistema Único de Saúde (SUS)4
e os gastos com TRS e transplante renal foram avaliados em 1,4 bilhões de reais
ao ano4; ou seja, o aumento progressivo da incidência e prevalência da DRC tem
impacto na saúde pública, tanto pela redução da qualidade de vida, associada a
comorbidades e elevada morbimortalidade5, quanto pela maior utilização dos
recursos públicos. Esforços para melhorar o controle da glicemia tanto em
portadores de diabetes com função renal normal, como naqueles com doença
renal instalada podem limitar a progressão das complicações, ampliar a sobrevida
e contribuir na desoneração do serviço de saúde.
Em 2007, a National Kidney Foundation (NKF) adotou a terminologia doença
renal diabética (DRD) para representar as alterações clínicas, estruturais e na
função dos rins secundárias ao DM, em substituição ao termo nefropatia
2
diabética, o qual passou a ser utilizado para a lesão renal causada pelo diabetes
com comprovação histopatológica6. Assim, define-se DRD como lesão do
parênquima renal, com ou sem diminuição da taxa de filtração glomerular,
evidenciada por anormalidades histopatológicas ou de marcadores de lesão renal,
incluindo alterações sanguíneas ou urinárias, ou ainda de exames de imagem;
bem como pela diminuição na taxa de filtração glomerular (<60mL/min/1,73m²)
por um período igual ou superior a três meses em indivíduos com diagnóstico
prévio de DM7.
1.1. Classificação da DRC
A DRC é classificadade acordo com a taxa de filtração glomerular (TFG),
dividida em cinco estágios (G1 a G5), e excreção urinária de albumina (EUA). No
estágio G1, a TFG está próxima ao normal e no estágio G5 é menor que 15
mL/min/1,73m², caracterizando assim a falência renal e a necessidade de TRS7,8,9.
Laboratorialmente, classifica-se excreção urinária de albumina (EUA) em relação à
dosagem creatinina urinária em: A1, albuminúria < 30mg/g de creatinina; A2,
albuminúria de 30-300 mg/g de creatinina; A3, albuminúria > 300mg/g de
creatinina (Figura 1).
3
Figura 1- Prognóstico da doença renal crônica pela taxa de filtração glomerular estimada e albuminúria segundo Kidney Disease: Improving Global Outcomes
Legenda: Verde: baixo risco (sem nenhum outro marcador de doença renal, sem DRC); amarelo: risco moderadamente elevado; laranja: risco alto; vermelho: risco muito elevado. DRC: doença renal crônica, TFG: taxa de filtração glomerular, GFR: ritmo de filtração glomerular. G: ritmo de filtração glomerular. A: albuminúria. Adapatdo de KDIGO 201210.
1.2. Doença Renal Diabética Clássica
Classicamente a DRD é dividida de acordo com os estágios evolutivos da
EUA. Desta forma, considera-se a primeira evidência clínica da DRD, a presença
de microalbuminúria, definida pela excreção de albumina 30-300 mg/g creatinina
em amostra isolada de urina, ou 20-200μg/min ou 30-300 mg/24 horas, em pelo
menos duas ocasiões no período de 3 a 6 meses9,11. A etapa seguinte, quando a
albuminúria excede 300mg/g de creatinina, denomina-se macroalbuminúria ou
DRC estabelecida, seguida por redução da TFG até a doença renal terminal8,9.
Taxas de progressão de 2%, 2,8% e 2,3% ao ano para a microalbuminúria,
4
proteinúria e proteinúria com aumento de creatinina sérica, respectivamente, foram
observadas durante o acompanhamento de mais de 5000 portadores de diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) pelo UKPDS(2003)12. No entanto, o estudo Steno-2(2003)
identificou que apesar da intervenção multifatorial, indivíduos com DM2 e
microalbuminúria tiveram maior progressão para proteinúria; ou seja, 31% em 7,8
anos de seguimento13,14.
Embora a microalbuminúria esteja associada a maior risco para progressão da
doença renal e da albuminúria fazer parte da definição da DRD e de suas fases,
sabe-se atualmente que nem todos os pacientes seguem esta descrição “clássica”
da doença (Figura 2).
Figura 2 – História natural da doença renal diabética: visão clássica
Legenda: TFG: taxa de filtração glomerular, DRC: doença renal crônica. Adaptado de
Rossing P15.
5
1.3. Doença Renal Diabética – Conceito Atual
Nos últimos anos, a microalbuminúria passou a ser considerada um
processo dinâmico, com potencial evolução para proteinúria ou regressão para
valores normais de EUA, independente da perda de função renal16,17. Uma
revisão de estudos longitudinais com portadores de DM1 e DM2 seguidos por 8
anos, em média, observou que entre os pacientes com microalbuminúria, 46%
reverteram para normoalbuminúria, enquanto em 24% houve progressão para
macroalbuminúria18. De maneira semelhante, o estudo DEMAND (2012),
direcionado para indivíduos com DM2, mostrou que em 20,5% dos pacientes com
TFG <60 mL/min a EUA estava dentro da faixa de normalidade; bem como em
17% daqueles classificados com DRC estágio 3 a 519. Ekinci e colaboradores
(2013) compararam achados de biopsia renal em portadores de DM2 e DRC; as
alterações renais estruturais típicas da nefropatia diabética foram mais
prevalentes naqueles com albuminúria; no entanto, nos indivíduos com
normoalbuminúria, essas mudanças foram menos frequentes, provavelmente
indicando maior contribuição de outros fatores, como envelhecimento, hipertensão
arterial e arteriosclerose, na perda da função renal20.
1.4. Metabolismo da Insulina e Controle glicêmico na DRC
Fisiologicamente, 40 a 50% da insulina secretada pelo pâncreas é
metabolizada em sua primeira passagem pelo fígado21. No entanto, o rim exerce
um papel importante na depuração da insulina, por vias distintas como: filtração
glomerular, reabsorção e degradação tubular. A insulina é filtrada pelos glomérulos
e reabsorvida pelas células tubulares proximais por endocitose. A segunda via de
6
depuração envolve a difusão da insulina dos capilares peritubulares e sua ligação à
membrana contra-luminal das células tubulares, especialmente aquelas situadas na
metade distal do néfron. A insulina é transportada pelos lisossomos, e metabolizada
em aminoácidos que são liberados nos vasos peritubulares por difusão. Os
produtos da degradação final da insulina são então reabsorvidos21,22,23.
Aproximadamente 60% da depuração renal de insulina ocorre pela filtração
glomerular, 40 % pela secreção da insulina por vasos peritubulares, e no final,
menos de 1% da insulina filtrada é eliminada pela urina, resultado da extensa
reabsorção pelas células tubulares proximais23,24.
Em portadores de DM com função renal normal, tratados com insulina
exógena, a metabolização ocorre em sua maior parte nos rins, uma vez que após
a aplicação subcutânea, esta é absorvida, entra na circulação sistêmica e só
então tem efeito de primeira passagem hepática25. Com o declínio da função
renal, ocorre queda na depuração da insulina causada tanto pela redução do
número de glomérulos e da massa renal, principalmentedo córtex, como por
diminuição do catabolismo da insulina em outros tecidos, como fígado e músculo,
induzido por toxinas urêmicas. Estas alterações na taxa de remoção da insulina
induzem o aumento da frequência e da duração das hipoglicemias, muitas vezes
assintomáticas por comprometimento associado do sistema nervoso autônomo,
que normalmente participa da contra-regulação e manutenção da homeostase
glicêmica25,26. Outros fatores presentes na DRC também estão relacionados ao
aumento nos episódios de hipoglicemia, como:
7
1) prejuízo na depuração dos hipoglicemiantes orais e insulina, com consequente
prolongamento no tempo de ação das drogas e de seus metabólitos
ativos27,28,29,30,31,32.
2) redução de aminoácidos e outros precursores da gliconeogênese, relacionada
a mudanças e restrições dietéticas decorrentes da uremia ou impostas como
tratamento do estado urêmico28.
3) anorexia induzida pela uremia, com perda ponderal, resultando em excesso de
insulina exógena, geralmente calculada pelo peso corpóreo prévio21.
Por outro lado, a DRC também induz à hiperglicemia por alterações
metabólicas que levam a resistência insulínica. Utilizando o clamp euglicêmico,
DeFronzo e colaboradores mostraram que a captação de glicose pelos tecidos
periféricos está reduzida na uremia33. Subprodutos do catabolismo de proteínas e
seus intermediários, incluindo peptídeos da cadeia-média, pseudouridina e
dimetril arginina assimétrica (ADMA) tornam as células adiposas mais resistentes
à ação da insulina34,35. A perda de sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos
diminui a captação de glicose pelas células musculares esqueléticas, com
prejuízo na síntese intracelular de glicogênio, repercutindo em aumento da
neoglicogênese hepática33,36. O hiperparatireoidismo e a anemia secundários à
perda de função renal também são aventados como possíveis causas de
resistência insulínica37,38; sendo que o tratamento da anemia com eritropoetina
correlacionou-se positivamente com a utilização periférica de glicose, a redução
da insulinemia e do índice de resistência insulínica calculado pelo modelo de
avaliação da homeostase (HOMA-IR)39.
8
Comumente na DRD observa-se um curso bifásico no padrão glicêmico, há
uma piora na fase inicial, por aumento da resistência insulínica, seguida por uma
fase de redução na depuração dos medicamentos anti-hiperglicemiante e insulina,
aumentando o risco de hipoglicemias36. Por isso, o diagnóstico de doença renal e
sua progressão levam a necessidade de reavaliação da terapia hipoglicemiante e
de ajustes constantes de doses, com intuito de otimizar o controle glicêmico e
minimizar seus efeitos colaterais.
1.5. Tipos de insulina e ajustes de dose na DRC
Apesar do tratamento com insulina ser a melhor opção terapêutica para
portadores de DM2 e DRC, não existem diretrizes ou consenso sobre sua titulação
neste grupo de pacientes, alguns autores sugerem ajustes direcionados pela
TFG40,41,42, com redução de 25% e 50% das doses de insulina com TFG entre 10 e
50mL/min/1,73m2 e inferior a 10mL/min/1,73m2, respectivamente43,44,45,46,47.
De maneira geral, as insulinas são divididas quanto ao tempo de ação. A
insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) é uma insulina de ação intermediária,
cujo pico de ação ocorre entre 6 a 10 horas, usualmente é administrada duas a três
vezes ao dia; enquanto a insulina regular ou rápida tem início de ação em torno de
30 minutos e pico entre 2 a 4 horas após sua aplicação48. Os análogos de insulina
foram desenvolvidos nas últimas décadas com objetivo de melhorar o controle
glicêmico. Comercialmente estão disponíveis análogos de ação ultrarrápida
(Asparte, Lispro, Glulisina) e de ação prolongada (Glargina, Detemir e Degludeca)
(Tabela 1).
As insulinas de ação prolongada ou plana têm estruturas moleculares
distintas. Na insulina glargina, a asparagina na posição 21 da cadeia A foi
9
substituída pela glicina, acrescentando-se duas moléculas de arginina na fração C
terminal da cadeia B. Estas alterações mudaram seu ponto isoelétrico, elevando o
pH para próximo do pH neutro, o que permite a formação de micropreciptados
quando injetada no subcutâneo; com lentificação da absorção e da passagem para
a corrente sanguínea, promovendo um suprimento constante basal de insulina no
período pós-absortivo49,50,51.
Tabela 1 - Perfil de ação das insulinas e análogos de insulina disponíveis comercialmente
Legenda: ~: aproximadamente; min: minutos; NPH: neutral protamine Hagedorn
Os análogos de ação ultrarrápida têm início de ação precoce, entre 5 a 15
minutos, menor duração, entre 3 e 5 horas, e quando utilizados junto às refeições
assemelham-se à insulinemia prandial fisiológica, com risco menor de hipoglicemia
tardia comparado a insulina regular45.
Insulina Atividade da insulina (ação)
Início Pico Duração
Rápida
Regular ~ 30 minutos 2-4 horas 5-7 horas
Ultrarrápida
Lispro
Asparte
Glulisina
5-15 minutos
60-90 minutos
3-4 horas
Intermediária
NPH ~ 2 horas 6-10 horas 13-20 horas
Plana
Glargina ~ 2 horas Nenhum 20-24 horas
Detemir ~ 2 horas 6- 8 horas 6-24 horas
Degludeca 21 a 41 min Nenhum ~42 horas
10
A terapia basal-bolus consiste no regime de aplicação intensivo de insulina,
com o intuito de mimetizar a secreção pancreática fisiológica, na qual a insulina
basal, de ação intermediária ou plana, tem a finalidade de manter a glicemia
estável nos períodos entre as refeições e todo o período noturno, sua dose perfaz
40% a 50% da dose total diária (DTD) de insulina. Denomina-se “bolus” prandial a
dose de insulina de ação rápida ou ultrarrápida pré-refeição, que cobrea ingestão
alimentar, limitando a hiperglicemia pós-prandial, corresponde aos outros 50% a
60% da DTD52,53. A titulação das doses de insulina é baseada na monitoração da
glicemia capilar, realizadas imediatamente antes e 2 horas após as refeições e ao
deitar.
A insulinização intensiva basal-bolus com NPH e regular, mostrou-se efetiva
na obtenção de valores glicêmicos mais adequados, reduzindo as complicações
crônicas do diabetes54,55, também diminuiu a morbidade e mortalidade por DCV
como por outras complicações relacionadas ao diabetes, em pacientes com DM e
DRC pré-dialítica ou nos primeiros anos de tratamento dialítico56,57.
Poucos trabalhos abordam o uso de análogos de insulina de ação
prolongada em pacientes DRD e, em geral, foram direcionados para a avaliação
de farmacocinética ou de dose, englobando pequeno número de pacientes
(Tabela 2). Kulozik e Hasslacher (2013), em estudo observacional com portadores
de DM1, evidenciaram menor necessidade de insulina glargina e detemir, em
torno de 29,7% e 27,3%, respectivamente, em pacientes com TFG inferior a
60mL/min/1,73 m2 comparados à aqueles com TFG superior a 90 mL/min/1,73 m2
42. Na mesma direção, Baldwin e colaboradores (2012) mostraram redução em
50% os episódios de hipoglicemia, sem comprometer o controle glicêmico, em
11
pacientes hospitalizados com função renal alterada, com doses menores de
insulina glargina; ou seja, 0,25 UI/kg/dia comparada a 0,5 UI/kg/dia58.
Entre os análogos de ação ultrrápida, a insulina lispro melhorou o controle
glicêmico, a qualidade de vida e preveniu a hiperfiltração glomerular
desencadeada pela hiperglicemia pós-prandial59,60,61; além disso, suas
características farmacocinéticas e farmacodinâmicas foram mantidas durante
terapia dialítica62,63. Estudos com insulina glulisina mostraram menor depuração,
20% na doença renal moderada e 25% nos estágios mais avançados, e
consequente aumento no tempo de exposição à droga, 29% e 40%,
respectivamente, em relação a função renal normal. Por outro lado, na DRC
estágio 5 (TFG<15mL/min/1,73 m2), a glulisina foi eficaz em reduzir a
hiperglicemia pós-prandial, com menor risco de hipoglicemia, comparada a
insulina regular64,65. A farmacocinética e a dose da insulina aspartenão se
modificaram com o declínio da função, em pequeno número de indivíduos com
DRD66.
12
Tabela 2- Estudos disponíveis na literatura médica com análogos de insulina em portadores de doença renal diabética
Insulina Estudos
(n)
Tipo Duração Pacientes
(n)
Referência
Bibliográfica
Lispro
4
1
Farmacocinética
Relato de caso
* 8 a 12
1
59, 60, 62, 63
61
Asparte 1 farmacocinética * 18 66
Glulisina 1 farmacocinética * 18 65
Detemir 0
Degludeca 1 farmacocinética * 30 67
Glargina 1 Hemodiálise 3 meses 14 68
Glargina+Glulisina 1 dose 6 dias 107 58
Glargina/Detemir/
Lispro/Asparte
1 observacional transversal 346 42
Legenda: n: número; * duração de horas de acordo com o protocolo adotado.
1.6. Controle glicêmico na DRD
O controle glicêmico é fundamental na prevenção e progressão das
complicações associadas ao diabetes54,69. O UKPDS (1998) mostrou que o
controle precoce e intensivo do DM2 reduziu em 33% o risco relativo de
desenvolver microalbuminúria, progredir para proteinúria clínica ou duplicar a
creatinina plasmática54,70. No entanto,com a perda expressiva da função renal e
alterações metabólicas, próprias da uremia, atingir ou manter a euglicemia torna-
se mais difícil por mudanças na farmacocinética e farmacodinâmica das
medicações orais e das insulinas exógenas, aumentando o risco de hipoglicemia
e de picos hiperglicêmicos40,71.
As metas para o controle glicêmico em pacientes com DRD são controversas,
pois estudos sobre segurança e eficácia mostram maior efeito deletério da
13
hipoglicemia e elevada morbimortalidade nessa população. A revisão dos dados do
estudo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD (2008)72,
concluiu que o controle glicêmico intensivo, com hemoglobina glicada (HbA1c) alvo
menor que 6,0%, em subgrupo pacientes com DRD, foi associado a pior desfecho
por doenças cardiovasculares, e por todas as causas, quando comparado ao
tratamento padrão (HbA1c entre 7,0 e 7,9%). Da mesma forma, o seguimento por
aproximadamente 3,8 anos de 23.296 pacientes com diabetes e TFG entre 15 e
60mL/min/1,73m2 observou que valores iniciais mais elevados de HbA1c foram
associados a aumento do risco de morte. Houve uma forte associação entre
mortalidade e a curva da HbA1c; ou seja, a mortalidade foi mais elevada em
indivíduos com DRD e valores de HbA1c inferior a 6,5% e superior a 8,0%73. Entre
portadores de DM2 e DRC estágios 3-5 seguidos pelo Alberta Kidney Disease
Network (2011), o aumento da HbA1c foi correlacionado a resultados
significativamente piores, incluindo progressão da DRC, independentemente da
TFG inicial74. Por outro lado, o efeito renoprotetor do tratamento intensivo,
explicado pelo melhor controle glicêmico, levou a menor progressão da albuminúria
e preservação da TFG no DM2, como sugerido pelo estudo ADOPT (2011)75.
Apesar de vários estudos apontarem para o benefício do controle glicêmico
na prevenção da complicação do DM, as metas de HbA1c ainda não são um
consenso e não há diretrizes específicas para portadores da DRD. Na literatura
médica poucos estudos abordam as vantagens e os riscos do controle glicêmico
intensivo em estágios tardios da doença renal crônica ou em pacientes
dialíticos7,8. Mais recentemente, a instituição de alvos restritivos, para indivíduos
com longo tempo de evolução do diabetes e complicações já instaladas, tem sido
14
questionada. O KDIGO, Kidney Disease/ Improving Global Outcomes (2012)
orienta que apesar da meta preferencial para HbA1c ser inferior a 7%, em
populações de alto risco de hipoglicemia, valores entre 7 e 8% são considerados
mais seguros9. As diretrizes do National Kidney Foundation Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative, KDOQI (2012), sugerem a manutenção da HbA1c em
torno de 7%7; enquanto a American Diabetes Association (ADA2016) aconselha
evitar metas inferiores a 6,5%, pelo risco de hipoglicemia, e sugere valores entre
7 e 8% como adequados52,76. Da mesma forma, a Sociedade Brasileira de
Diabetes (SBD 2016) sustenta a individualização de alvos glicêmicos, levando-se
em conta a presença de complicações do DM, risco cardiovascular e de
hipoglicemia, e considera valores entre 7 e 8% para a HbA1c mais racionais para
portadores de DM e DRC77.
A análise do USRDS (United States Renal Data System 2008) mostrou que
63% dos portadores de diabetes e doença renal nos estágios 1 e 2 e 46% dos em
estágio 3 e 4 têm HbA1c superior a 7% 1. No Brasil não existe avaliação
sistemática sobre o controle glicêmico de pacientes em fases avançadas da
doença renal, mas estudo realizado por Fortes e colaboradores (2010) com 70
indivíduos com DM em TRS, a HbA1c média era 8,35 ± 0,2%, sendo que 57% dos
pacientes tinham valores de HbA1c superiores a 7%78,57.
1.7. Parâmetros na Avaliação de Controle Glicêmico
A eficácia da terapia insulínica depende de ajustes frequentes de doses;
entretanto, os parâmetros necessários para tornar eficaz e segura esta titulação
ainda não estão completamente esclarecidos. A monitoração estruturada da
glicemia capilar, com 7 a 8 testes por dia, permite a identificação de padrões
15
glicêmicos e sua variabilidade, auxilia na modificação da terapia e na identificação
da efetividade de conduta. No entanto, algumas barreiras estão relacionadas a
aferição da glicemia capilar como: medidas aleatórias, dificuldade de adesão, maior
complexidade do tratamento, custo e acesso a insumos79,80,81.
Bashan e cols.(2011) compararam as recomendações para ajuste de dose de
insulina realizadas por endocrinologistas experientes, utilizando as leituras de
glicemia capilar domiciliar de 8 pontos, com as sugestões feitas por programas
informatizados, especificamente desenhados para processar os valores de glicemia
capilar a partir de vários algoritmos82. Em 95% dos casos, os ajustes
recomendados pelo programa foram equivalentes aos sugeridos pelos
endocrinologistas; correlação semelhante foi demonstrada separadamente para
insulina de ação prolongada e rápida, assim como para indivíduos com diferente
sensibilidade à insulina; portanto, tanto as recomendações da equipe médica
quanto do programa de computador foram seguras e eficazes, com 88% dos
pacientes atingindo o alvo proposto para A1c <7%, sem aumento significativo no
número de hipoglicemias82.
Apesar de alguns métodos quantificarem a variabilidade glicêmica, ou seja, a
oscilação diária da glicemia, não há um "padrão-ouro" universalmente aceito. Uma
maneira simples de obter a impressão da variabilidade glicêmica é calcular o
desvio padrão (SDS) e, ou também, o coeficiente de variação (CV) a partir de
curvas de sete pontos. Atualmente, a maioria dos monitores de glicemia capilar
permite que seus valores sejam registrados, por meio de programas de
computação, em planilhas e gráficos específicos que possibilitam avaliar o SDS de
várias formas e em diferentes horários do dia83,84,85. Porém, como a glicemia capilar
16
é uma medida pontual e, portanto, não identifica picos hiperglicêmicos ou
hipoglicemias, quando estes são assintomáticos e ocorrem entre duas aferições,
tem sensibilidade e especificidade limitadas.
Em portadores de diabetes e doença renal, a maioria dos recursos utilizados
para análise da glicemia estão sujeitos avariações significativas. A própria HbA1c,
considerada uma ferramenta importante para julgar o perfil glicêmico, sofre
interferência de fatores comuns à DRC, como: 1) uremia, com formação de
hemoglobina carbamilada, indistinguível da sua forma glicada, quando mensurada
pela técnica de cromatografia por troca iônica, resultando em HbA1c falsamente
elevada86; 2) menor meia vida das hemácias; 3) deficiência de ferro; 4) transfusões
sanguíneas recentes e 5) o uso de eritropoetina87.
Outras metodologias têm sido desenvolvidas para estimar parâmetros de
controle glicêmico e sua variabilidade. Neste sentido, o sistema de monitoração
continua de glicose (CGMS), por meio da aferição da glicose intersticial (GI),
possibilita visualizar o delineamento glicêmico em um período médio de 72 horas,
com 288 medidas por dia e valores entre 40 a 400 mg/dL83,84. Por sua capacidade
de detectar flutuações na glicose não aferidas pelos testes convencionais de
glicemia capilar, o CGMS fornece diversos índices de qualidade do controle e
variabilidade glicêmica, que podem ser agrupados em: 1) métodos com base no
desvio padrão (SDS) e métodos correlacionados (percentagem do coeficiente de
variação [CV%] e intervalo interquartil [IQR]); 2) métodos para a detecção de
excursões, por exemplo, pós-prandial, como cálculo da amplitude média de
excursão glicêmica (MAGE); 3) métodos baseados na variabilidade dia-a-dia, como
a média das diferenças diárias (MODD); e 4) métodos com base na variabilidade
17
relativamente curta, por intervalo de tempo, como por exemplo CONGA (continuous
overlapping net glycemic action) ou CONGA4, avaliado ao longo de um período de
4 horas88. Diante de diferentes possibilidades, alguns autores consideram o cálculo
do SDS preferível na análise da variabilidade glicêmica, adotando como critério de
instabilidade quando o valor do SDS multiplicado por dois é superior a média
glicêmica; ou seja, SDS x 2> média glicêmica83,84,85.
1.8 Relevância do estudo
As evidências apontam a DRC como uma complicação microvascular comum
do DM, com perda da função renal associada ao descontrole glicêmico e
consequente progressão para TRS. No entanto, a redução da TFG altera
parâmetros clínicos e laboratoriais que repercutem no controle glicêmico; uma vez
que modificam o perfil de ação das medicações, aumentam o risco de hipoglicemia
e induzem a maior variabilidade da glicemia. A revisão da literatura mostra diversos
pontos sem resposta, principalmente relacionados à dose, ajuste da terapia
insulínica, seguimento e monitoração do controle glicêmico em portadores de DM e
DRC. Nesta perspectiva, este projeto torna-se relevante ao avaliar a eficácia e
segurança do análogo de insulina glargina em indivíduos portadores de DM 2 e
DRD estágio 3 e 4, por meio de um ensaio clínico controlado randomizado aberto
cruzado.
18
2 JUSTIFICATIVA
Como a insulina é um dos pilares do tratamento do DM em portadores de
DRC e diante da falta de estudos com análogos de insulina nesta população, o
presente estudo justifica-se por sua proposta de responder se o análogo de insulina
glargina é superior ao esquema tradicional de insulina NPH, para atingir as metas
de controle glicêmico, e se tem como benefício um menor risco de hipoglicemia,
como já está bem estabelecido nos pacientes portadores de DM1 e DM2 com
função renal preservada.
19
3 OBJETIVOS
3.1. Objetivos Primários
O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia no controle glicêmico do
análogo de insulina glargina aplicada 1 vez ao dia em relação à insulina NPH
humana aplicada 3 vezes ao dia, como insulina basal, em portadores de
diabetes mellitus tipo 2 e doença renal diabética moderada e grave (estágios
3 e 4). Para tanto, foram selecionadas as seguintes variáveis:
1. valores de HbA1c;
2. freqüência e gravidade dos episódios de hipoglicemia.
3.2. Objetivos secundários:
1. Avaliar outros parâmetros de controle e variabilidade glicêmica, por meio
de CGMS e monitoração da glicemia capilar domiciliar;
2. Quantificar necessidade insulínica nos dois perfis de insulina basal, pelo
cálculo da dose total diária de insulina (UI/Kg);
3. Observar variação de peso e IMC antes e após cada terapêutica
4. Verificar a progressão da DRD (slope de creatinina);
5. Analisar os valores séricos de cálcio, paratormônio (PTH), hemoglobina e
correlacionar com possíveis interferência na mudança de terapia e na HbA1c.
20
4 PACIENTES E MÉTODOS
4.1 Pacientes do Estudo
Critérios de Inclusão:
Mediante aprovação do projeto pela Comissão de Ética para Análise de
Projetos de Pesquisa do Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (CAPPesq), foram incluídos no estudo pacientes
portadores de DM2 e DRD nos estágios 3 e 4 (DRD moderada e grave, com taxa
de filtração glomerular de 15 a 59 mL/min/1,73m²), em acompanhamento regular
no ambulatório de Nefropatia Diabética (A1MR7000) do Hospital das Clínicas de
São Paulo, em uso prévio há pelo menos 3 meses de terapia basal-bolus (insulina
NPH aplicada 3 vezes ao dia e insulina regular 3 vezes ao dia).
Critérios de Não Inclusão
Não foram incluídos pacientes portadores de neoplasias sistêmicas, HIV,
DRC ou nefropatia de outras etiologias, distúrbios psiquiátricos graves e
gestantes.
4.2. Desenho do estudo
O estudo é um ensaio clínico controlado randomizado aberto cruzado.
Após obtenção do consentimento livre e esclarecido (anexo 1), os pacientes
foram divididos em duas sequências de terapia insulínica, por meio de
randomização estratificada 1:1 pela HbA1c com ponto de corte de 9%. Assim, os
21
pacientes com HbA1c inicial inferior a 9%; bem como aqueles com HbA1c superior
a 9% foram randomizados 1:1 (Figuras 3 e 5).
Após a radomização, os pacientes tiveram suas doses de insulina ajustadas
segundo o esquema basal-bolus; 0,4 a 0,8 UI/Kg/dia (dose total diária – DTD),
50% da dose foi prescrita como insulina ultrarrápida (insulina lispro) dividida em 3
doses pré-refeição e os outros 50% na forma de insulina basal: NPH ou glargina,
conforme randomização, ou seja:
Glargina: foram suspensas as insulinas NPH e regular em uso
previamente; a dose de insulina glargina foi calculada como 80% da dose de
insulina NPH em uso no momento da randomização e a insulina lispro foi prescrita
como 50% da DTD, dividida em três aplicações diárias, antes das principais
refeições.
NPH: as três doses diárias de insulina NPH em uso foram mantidas,
a insulina regular foi suspensa e a insulina lispro foi prescrita como 50% da DTD,
da mesma forma, em três aplicações diárias, antes das principais refeições.
Figura 3. Fluxograma esquemático do estudo.
Legenda: TCLE: termo consentimento livre escIarecido; NPH: Neutral Protamine Hagedorn; Glar: insulina glargina; CGM: sistema de monitoração continua de glicose.
22
Ao início do estudo, os pacientes foram submetidos à coleta de exames
laboratoriais e receberam orientação do esquema terapêutico conforme a
randomização; posteriormente, a titulação das doses de insulina foi realizada a
partir da monitoração glicêmica de 8 pontos. A dose da insulina NPH ao deitar foi
reajustada de acordo com as glicemias capilares (GCs) da madrugada e de jejum,
enquanto a dose de NPH do café da manhã e do almoço foram acertadas pelas
glicemias pré-prandiais do almoço e jantar, respectivamente. A dose da insulina
glargina foi ajustada pelas GCs de jejum e pré-prandiais; enquanto a titulação da
insulina lispro foi baseada nas medidas de GCs realizadas duas horas após as
refeições. Os ajustes nas doses de insulina tinham por meta atingir valores de
glicemia de jejum entre 80 a 120 mg/dL e glicemias pós prandiais inferiores a 160
mg/dL.
No primeiro retorno (consulta 2), após uma semana em uso do novo
esquema de tratamento, os pacientes eram orientados a trazer a monitoração
glicêmica de 8 pontos/dia (anexo 2), 3 vezes por semana, e uma tabela com a
anotação das hipoglicemias (anexo 3). Após 4 semanas (consulta 3), os pacientes
retornavam para titulação de doses, respaldada pela automonitoração domiciliar
de 8 pontos realizada uma vez por semana a partir da consulta 2. Novos ajustes
nas doses de insulina ocorreram nas semanas 12 e 24 (consulta 4 e consulta 5),
assim como exames laboratoriais.
Na 24ª semana de protocolo, instalava-se o CGMS, o qual era usado por 3
dias consecutivos. Após a retirada do CGMS, o esquema terapêutico era
modificado (crossover – consulta 6), com alteração apenas do tipo de insulina
basal; ou seja, os pacientes em uso de insulina NPH, 3 vezes ao dia, passaram a
23
receber insulina glargina com dose ajustada para 80% da dose de insulina NPH
em uso, enquanto os que estavam em uso de insulina glargina tiveram seu
esquema trocado para insulina NPH, 3 vezes ao dia, com acréscimo de 20% da
dose utilizada após a consulta 5. As doses de insulina ultrarrápida foram mantidas
conforme prescritas na consulta 5. A primeira avaliação ocorria uma semana após
a troca da insulina basal (consulta 7) e posteriormente com 4, 12 e 24 semanas
(consulta 8, 9 e 10) para ajuste de doses, de acordo com a automonitoração
domiciliar de 8 pontos, 1 x semana. Os pacientes foram submetidos a exames
laboratoriais após 12 e 24 semanas da troca da medicação e, ao completarem a
segunda fase do protocolo, novo CGMS foi realizado (Figura 3).
4.3. Metodologia
A metodologia utilizada para as diversas variáveis examinadas neste estudo
são assim descritas:
4.3.1. Monitoração da glicemia capilar domiciliar de 8 pontos:
Os pacientes foram orientados a medir a GC 8 vezes ao dia (antes do café, 2
horas pós-café, antes do almoço, 2 horas após o almoço, antes do jantar, 2 horas
pós-jantar, madrugada e glicemia de jejum do dia seguinte) uma vez por semana e
anotar os valores em uma folha própria entregue em cada consulta (anexo 2).
4.3.2. Exames Laboratoriais
Amostras de sangue foram coletadas após jejum de 12 horas, no início da
manhã, por punção venosa periférica utilizando o sistema de coleta a vácuo com
seringas e agulhas descartáveis e por um profissional de enfermagem qualificado,
24
adotando-se as técnicas preconizadas e analisadas no Laboratório Central ou
Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM42 do Hospital das Clínicas da
FMUSP. Os procedimentos e materiais utilizados para coleta obedeceram às
normas de biossegurança (CDC 1999) e as determinações bioquímicas,
hormonais e hematológicas foram realizadas seguindo as normas
preestabelecidas pela Associação Brasileira de Normas Técnicas.
Dosagens Bioquímicas:
Cálcio total: amostra de sangue venoso (3 mL) coletada em tubo sem
anticoagulante. Análise pelo método 5-nitro-5'-metil-BAPTA (NM-BAPTA). Valor de
Referência (VR): Adultos: 12-60 anos: 8,4 -10,2 mg/dL e60-90 anos: 8,6-10,2
mg/dL.
Creatinina: dosagem realizada em 3 mL de sangue venoso coletado em
tubo sem anticoagulante. Ensaio colorimétrico cinético baseado no método Jaffé.
VR para adultos: homens: 0,70-1,20 mg/dL e mulheres: 0,50-0,90 mg/dL.
Fósforo: exame realizado em amostra de sangue venoso (3 mL) coletada
em tubo sem anticoagulante. Metodologia: Molibdato UV. VR: 2,7 - 4,5 mg/dL.
Frutosamina: dosagem em 3,0 mL de sangue venoso coletado em tubo
sem anticoagulante com ou sem gel. Teste colorimétrico por reação de
nitrotetrazolio. VR 205 - 285 µmol/L.
Glicose: utilizada alíquota de 3 mL de sangue venoso coletado em tubo
sem anticoagulante. Metodologia teste ultravioleta enzimático com
hexoquinase.VR: 70 a 99 mg/dL.
25
Hemoglobina Glicada: utilizado 3 a 5 mL de sangue venoso colhido em
frasco contendo anticoagulante EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético),
mantido em temperatura ambiente. Método de cromatografia líquida de alta
performance por troca iônica. Variant II Turbo. Método certificado pelo NGSP. VR:
4,1 a 6%.
Lipoproteína de alta densidade (HDL): utilizado 3 mL soro venoso.
Metodologia: Enzimático colorimétrico. VR: Desejável: superior a 60 mg/dL.
Lipoproteína de baixa densidade (LDL): dosado em alíquota de 3 mL de
sangue venoso coletado em tubo sem anticoagulante. Metodologia: Enzimático
colorimétrico. VR: Ótimo: inferior a 100 mg/dL.
Proteinúria: coletado todo volume urinário de 24 horas em frascos ou
garrafas plásticas sem conservante. Método Turbidimétrico. VR:<150 mg/24h.
Triglicerídeos: dosado em 3 mL de sangue venoso coletado em tubo sem
anticoagulante pelo método Enzimatico Colorimétrico Automatizado. VR:
Desejável: inferior a 150 mg/dL.
Ureia: dosagem realizada em 3 mL de sangue venoso coletado em tubo
sem anticoagulante por método cinético ultravioleta, por extração de urease.VR:
10 - 50 mg/dL.
25-Hidroxivitamina D: realizada em 3 a 5 mL de sangue venoso coletado
sem anticoagulante. Metodologia Quimioimunoensaio. VR: Deficiência: < 20
ng/mL; Insuficiência: 20 a 30 ng/mL; Suficiência: 30 a 100 ng/mL; Toxicidade:
>100 ng/mL.
26
Dosagem Hormonal:
PTH: dosagem sérica em 3 mL sangue venoso sem anticoagulante.
Metodologia Eletroquimioluminescência. VR: 15 a 65 pg/mL.
Dosagem Hematológica:
Hemograma: realizado em 3 a 5 mL de sangue venoso em tubo com EDTA,
por método automatizado. VR: Hemoglobina: homens: 13 -18 g/dL; mulheres 12 –
16 g/dL. Hematócrito: homens: 40 – 52%; mulheres: 35 – 47%.
Cálculo da Taxa de Filtração Glomerular:
A taxa de filtração glomerular foi calculada utilizando a fórmula desenvolvida
pelo grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2009)89,
denominada CKD-EPI e expressa como uma equação simples: TFG = 141 x min
(SCR/, 1) x max (SCR/, 1) -1,209 x 0,993 idade x 1,018 [se mulher] x 1,159
[negro]; sendo que SCR corresponde a creatinina sérica (mg/dL), é de 0,7 e 0,9 e
é -0,329 e -0,411 para mulheres e homens, respectivamente, min indica o mínimo
de SCR/ ou 1, e max indica o máximo de SCR/ ou 1.Todos os cálculos foram
realizados utilizando o programa disponibilizado na página eletrônica da Sociedade
Brasileira de Nefrologia. (http://arquivos.sbn.org.br/equacoes/link/RFG.htm).
4.3.3. Avaliação dos episódios de hipoglicemia
Os pacientes foram orientados a preencher uma ficha (anexo 3) em caso de
hipoglicemia que incluía: valor da glicemia aferida, presença de sintomas, se a
percepção do evento foi feita por terceiros ou pelo próprio paciente e forma de
27
correção. Para os pacientes que tiveram dificuldade no preenchimento da tabela,
contabilizamos os episódios de hipoglicemia anotados na tabela de monitoração
glicêmica e realizamos questionamento ativo sobre sinais e sintomas de
hipoglicemia, formas de correção, necessidade de auxílio, conforme os itens
descritos na ficha de hipoglicemia. Os seguintes critérios foram adotados na
classificação da hipoglicemia:
1) hipoglicemia: glicemia inferior a 70 mg/dL.
2) hipoglicemia grave: hipoglicemia com perda de consciência ou necessidade da
ajuda de terceiros para recuperação.
3) hipoglicemia noturna: glicemia menor que 70 mg/dL ocorrida no período entre a
meia-noite e as 6h da manhã.
4.3.4. A monitorização contínua da glicose (CGMS)
Para a monitorização contínua da glicose (CGMS) foi instalado um sensor de
glicose em subcutâneo (Medtronic/Northridge, CA). Por este sistema, a glicose é
mensurada por reação eletroquímica da enzima glicose-oxidase presente no
sensor e glicose no fluido intersticial. A capacidade de detecção varia entre 40 e
400 mg/dL, com o registro da média de valores a cada cinco minutos, totalizando
288 e 864 medidas em 24 e 72 horas, respectivamente. Ao final do exame, o
sensor foi descartado e os dados armazenados foram transferidos ao software,
para análise e interpretação.
Na análise do CGMS, utilizamos como comparador entre as terapias a
percentagem de tempo que a glicose intersticial (GI) permaneceu dentro faixa
estabelecida como meta, entre 70 e 180 mg/dL; abaixo<70 mg/dL e acima >180
28
mg/dL, durante os 3 dias de leitura. A flutuação das glicemias, também foi
caracterizada por sua média e desvio padrão (SDS), sendo considerado padrão
de variabilidade quando o valor do SDS multiplicado por 2 excedia a média da GI,
ou seja, SDS x 2 >média GI.
4.4. Cálculo de tamanho de amostra e análise estatística
Todos os pacientes randomizados que utilizaram pelo menos uma dose do
tratamento prescrito (insulina NPH+lispro ou insulina glargina+lispro) foram
incluídos na análise por intenção de tratar (ITT).
O estudo UKPDS (1998) mostrou que uma queda de 0,9% da HbA1c (HbA1c
7,0% versus 7,9 %) reduziu os riscos de desfechos relacionados ao DM em 12%
e em 25% as complicações microvasculares54,12, enquanto o DCCT (Diabetes
Control and Complications Trial - 1993) mostrou que a queda de 10% da HbA1c
cursava com redução expressiva das complicações microvasculares55,90, por isso
o cálculo da amostra inicial foi baseado na eficácia do controle glicêmico com
diferença de HbA1c entre 0,5 e 1,0% entre os grupos (adotamos 0,7%). Para
tanto, objetivou-se incluir 35 pacientes, assumindo uma taxa de abandono de
15%, desta forma a amostra final compreenderia 29 pacientes randomizados.
Utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade de
distribuição das variáveis estudadas.Os métodos ANOVA One-Way e teste de
Tukey foram empregados na análise descritiva,para comparar as diferentes
variáveis primárias e secundárias, entre as terapias (insulina glargina versus
insulina NPH), com intervalo de confiança de 95%, erro α = 0,05 e erro β = 0,20.
Aplicou-se o teste t-Student para comparar as percentagens de tempo que os
29
pacientes permaneceram dentro, abaixo, acima dos limites de glicemia e a
variabilidade glicêmica entre as duas terapias.
30
5 CARACTERÍSTICAS DO RECRUTAMENTO E DADOS
EPIDEMIOLÓGICOS INICIAIS
Dos 193 pacientes em seguimento no ambulatório de Nefropatia Diabética,
51 foram inicialmente excluídos por TFG>59 mL/min/1,73m2 e 102 pacientes por
preencherem os critérios de não inclusão (24% perda de seguimento, 6% em lista
de transplante, 42% diagnóstico de DM1, 18% sem indicação de insulinização
plena, 10% doença renal de outras etiologias). Dos 40 pacientes que
preencheram os critérios propostos, 35 deles concordaram em participar do
estudo, assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Houve uma
desistência pré-randomização; assim, 16 pacientes foram randomizados para a
sequência insulina glargina/ insulina NPH e 18 pacientes para a sequência
insulina NPH / insulina glargina. Dois pacientes não completaram a primeira etapa
do estudo por baixa adesão e 3 pacientes não finalizaram o estudo: 1 óbito por
edema agudo de pulmão, 1 paciente por evento coronariano e 1 paciente
ingressou em programa de diálise (Figura. 4).
31
Figura 4. Fluxograma de recrutamento de pacientes de acordo com CONSORT. Legenda: TFG: taxa de filtração glomerular, TCLE: termo de consentimento livre esclarecido, HD: hemodiálise, IAM: infarto agudo do miocárdio, CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials 201091.
A randomização foi estratificada pelo valor de HbA1c no início do estudo:
<9,0% ou ≥9.0%, na proporção de 1: 1, ou seja, os indivíduos que preencheram
todos os critérios de inclusão foram alocados, conforme a HbA1c, alternadamente
para uma das sequência de tratamento. Desta forma, os pacientes alocados para
sequência insulina glargina/insulina NPH, iniciaram o estudo recebendo insulina
glargina e após 24 semanas tiveram seu esquema de tratamento modificado
(crossover) para insulina NPH. O mesmo acontecia para os pacientes alocados
para sequência inversa. Em caso de perda de seguimento ou descontinuação do
32
protocolo, o próximo paciente incluído no estudo era alocado para a mesma
sequência de terapia do paciente excluído (Figura.5). Ao término do estudo, a
resposta terapêutica foi analisada pelo tipo de insulina utilizada (glargina ou NPH),
independente da sequência de terapia.
Figura 5. Fluxograma da randomização estratificada pela hemoglobina glicada. Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada; <: menor que; ≥: maior ou igual a; NPH: insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn).
Os pacientes incluídos estudo tinham em média 60 anos de idade e 19 anos
de diagnóstico de DM2, a maioria deles foi classificada com IMC de sobrepeso,
32% tinham histórico prévio de doença coronariana e em 26% a retinopatia estava
associada comprometimento visual importante, com necessidade do auxílio de
terceiros. Apenas 2 pacientes não eram hipertensos, o restante usava em média
três medicações anti-hipertensivas; 30 pacientes (88%) estavam em uso de
estatina, sendo que 3 deles também usam fibrato. Os dados epidemiológicos e as
características clínicas iniciais não foram significantemente diferentes para a
sequência de randomização e estão representadas na Tabela 3.
33
Tabela 3 - Características clínicas e bioquímicas iniciais dos pacientes incluídos no protocolo de acordo com a sequência de randomização.
insulinaGlargina insulina
NPH
P
Sexo
Masculino (%)
Feminino (%)
12 (75)
4 (25)
11 (61)
7 (39)
0,996
Idade (anos) 63 ± 7,0 60 ± 8,7 0,827
Duração DM (anos) 19 ± 11,6 19 ± 7,0 0,882
Evento Coronariano Prévio 6 (37,5%) 5 (27,8%) 0,982
HAS 15 17 1,000
Pressão Arterial Sistólica (mmHg) 147 ± 22 136 ± 18 0,596
Pressão Arterial Diastólica (mmHg) 79 ± 12 75 ±13 0,698
Pressão Arterial média (mmHg) 152 ± 21 143 ± 19 0,407
Uso de estatinas 15 17 1,000
Retinopatia limitante 3 (18,7%) 6 (33,3%) 1,000
Circunferência abdominal (cm) 101 ± 11 106 ± 12 0,596
IMC (Kg/m²) 28,6 ± 4,8 30,4 ± 4,3 0,469
HbA1c(%) 8,9 ± 1,3 8,6 ± 1,1 0,732
Colesterol total (mg/dL) 175 ± 56 170 ± 62 0,134
HDL (mg/dL) 41 ± 11 40 ± 14 0,905
Triglicérides (mg/dL) 173 ± 80 167 ± 90 0,327
LDL (mg/dL) 103 ± 47 94 ± 40 0,827
Creatinina (mg/dL) 2,6 ± 0,7 2,3 ± 0,6 0,154
TFG (mL/min/1,72m²) 25,1 ± 8,1 29,0 ± 9,8 0,467
Doses de insulina (UI/Kg)
insulina NPH
insulina Regular
0,44
0,28
0,37
0,27
0,005
0,415
Legenda: DP: desvio padrão; DM: diabetes mellitus; HAS: hipertensão arterial sistêmica; PAS:pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; IMC: índice de massa corporal; HbA1c: Hemoglobina glicada; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; TGF: taxa de filtração glomerular calculada pelo CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration); NPH: neutral protamine Hagedorn. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão (DP). As variáveis categóricas são expressas como número absoluto e porcentagem
entre parênteses. p: teste de Kolmogorov-Smirnov
34
6 RESULTADOS
Após 24 semanas, a HbA1c diminuiu de 8,86 ± 1,4% para 7,95 ± 1,1%
durante o tratamento com a insulina glargina, enquanto foi observado um
aumento de 8,21 ± 1,3% para 8,44 ± 1,3% na vigência do uso de insulina NPH
(p=0,0285). O delta da HbA1c, ou seja, a diferença entre a HbA1c final e inicial
para o tratamento com insulina glargina e NPH foi -0,91% (p=0,00045) e 0,23%
(sem significância estatística), respectivamente (Tabela 4). A análise dos dados
de todos pacientes incluídos no estudo (ITT) manteve significância estatística
(p=0,039); da mesma forma, a seqüência de randomização e o período de estudo
não tiveram efeito sobre o desfecho primário no modelo ANOVA (p=0,878 e
p=0,198, respectivamente).
Tabela 4 - Comparação dos valores de hemoglobina glicada entre aterapia
com insulina glargina e NPH.
HbA1c (%) Inicial 12 sem 24 sem Delta p
Glargina 8,86 ± 1,38 8,14 ± 1,03 7,95 ± 1,10 -0,91
0, 0285 NPH 8,21 ± 1,29 8,29 ± 1,39 8,44 ± 1,32 0,23
Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada; sem: semanas; NPH: neutral protamine Hagedorn. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância ANOVA.
O gráfico 1 mostra a evolução da HbA1c por paciente, na vigência do
tratamento com insulina glargina e o gráfico 2 com uso de insulina NPH, observa-
se maior tendência de queda entre a dosagem inicial, 12 semanas e 24 semanas
com o uso da insulina glargina.
35
Gráfico 1 - Evolução da HbA1c por paciente durante terapia com insulina glargina
Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada. Valores expressos em porcentagem.
Gráfico 2 - Evolução da HbA1c por paciente durante terapia com insulina NPH
Legenda: HbA1c: hemoglobina glicada. Valores expressos em porcentagem.
5,50
6,50
7,50
8,50
9,50
10,50
11,50
12,50
HbA1c- INICIAL HbA1c- 3 MESES HbA1c - 6 MESES
HB
A1
C
Paciente1 Paciente2 Paciente3 Paciente4 Paciente5 Paciente6 Paciente7
Paciente8 Paciente9 Paciente10 Paciente11 Paciente12 Paciente13 Paciente14
Paciente15 Paciente16 Paciente17 Paciente18 Paciente19 Paciente20 Paciente21
Paciente22 Paciente23 Paciente24 Paciente25 Paciente26 Paciente27 Paciente28
Paciente29 Paciente30 Paciente31 Paciente32 Paciente33 Paciente34
5,50
6,50
7,50
8,50
9,50
10,50
11,50
12,50
HbA1c- INICIAL HbA1c- 3 MESES HbA1c - 6 MESES
HB
A1
C
Paciente1 Paciente2 Paciente3 Paciente4 Paciente5 Paciente6 Paciente7
Paciente8 Paciente9 Paciente10 Paciente11 Paciente12 Paciente13 Paciente14
Paciente15 Paciente16 Paciente17 Paciente18 Paciente19 Paciente20 Paciente21
Paciente22 Paciente23 Paciente24 Paciente25 Paciente26 Paciente27 Paciente28
Paciente29 Paciente30 Paciente31 Paciente32 Paciente33 Paciente34
36
Em relação a hipoglicemia, o número de eventos por paciente foi menor
durante tratamento com insulina glargina comparado a insulina NPH (4,9 e 6,3
eventos por paciente, respectivamente), mas sem significância estatística, p=0,35.
No entanto, a incidência de hipoglicemia noturna foi três vezes menor com a
insulina glargina em contraste com uso de insulina NPH, atingindo significância
estatística, p=0,047. Dois pacientes em uso de insulina NPH tiveram um episódio
de hipoglicemia grave cada um, com necessidade de tratamento hospitalar; no
decorrer do tratamento com insulina glargina, nenhum caso de hipoglicemia com
alteração do nível de consciência foi descrito (Gráfico 3).
Gráfico 3 - Número de episódios de hipoglicemias por paciente durante 24
semanas de estudo em uso das terapias com insulina glargina e NPH
Legenda:NPH:neutral protamine Hagedorn. p:ANOVA
37
Cinco pacientes não conseguiram utilizar o CGMS, por dificuldades visuais
ou baixa escolaridade. A interpretação das informações adquiridas pelo CGMS,
nos 24 participantes que realizaram o exame, mostrou que o tempo médio
diáriode GI acima de 180 mg/dL foi menor no tratamento com insulina glargina
que com a insulina NPH (30% e 38%, respectivamente), esta diferença foi
estatisticamente significativa com p=0,046, como mostrado na Tabela 5 e nos
Gráficos 4 e 5. Não houve diferença quanto a variabilidade glicêmica, analisada
pela média e desvio padrão, durante os 3 dias de leitura do CGMS. A média da GI
foi 158 ± 52 mg/dL para terapia com glargina e 169 ± 54 mg/dL com insulina NPH.
Tabela 5 - Distribuição do tempo médio diário das medidas de glicose
intersticial durante realização do CGMS
% horas acima de
180mg/dL
% horas entre 70 e
180 mg/dL
% horas menor que
70 mg/dL
Glargina 30 ± 19 67 ± 19 3 ± 6
NPH 38 ± 19 59 ±19 3 ± 5
p 0,046 0,315 0,913
Legenda: NPH: neutral protamine Hagedorn; CGMS: sistema de monitoração continua de glicose; %: porcentagem. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância calculada pelo teste t-student.
38
Gráfico 4 - Distribuição da medida de glicose intersticial após 24 semanas em uso da terapia com insulina glargina
Legenda:CGMS: sistema de monitoração continua de glicose; %: porcentagem. Gráfico 5 - Distribuição da medida de glicose intersticial após 24 semanas em uso da terapia com insulina NPH
Legenda:CGMS: sistema de monitoração continua de glicose; %: porcentagem.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
% d
e T
em
po
mé
dio
diá
rio
Pacientes
CGMS EM TERAPIA COM GLARGINA
% tempo acima do limite superior % tempo dentro do limite % tempo abaixo do limite inferior
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
% d
e T
em
po
mé
dio
diá
rio
Pacientes
CGMS EM TERAPIA COM NPH
% tempo acima do limite superior % tempo dentro do limite % tempo abaixo do limite inferior
39
O ajuste das doses de insulina foi baseado nos testes de glicemia capilar 8
pontos ao dia, uma vez por semana. Observamos que apesar dos valores
numéricos das glicemias capilares e intervalo interquartílico durante a terapia com
insulina glargina serem inferiores aos valores com insulina NPH, não houve
diferença estatisticamente significativa com relação ao controle glicêmico (gráfico
6 e Tabela 6).
Gráfico 6 - Média das glicemias capilares na 24ª semana de tratamento com insulina glargina e NPH
Legenda: GC: glicemia capilar; NPH:neutral protamine Hagedorn.
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
Mo
nit
ora
ção
glic
êm
ica
( G
C e
m m
g/d
L)
Glargina
NPH
40
Tabela 6- Comparação das glicemias capilares entre as terapias com Glargina e NPH
Legenda:NPH:neutral protamine Hagedorn, sem: semana. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância ANOVAentre a 24ª semana em uso de insulina glargina e a 24ª semana em tratamento com insulina NPH.
Como mostrado na Tabela 7, a dose de insulina basal foi de 0,31
unidades/Kg para insulina glargina e 0,34 unidades/Kg para a insulina NPH
(p=0,45); da mesma forma, a dose total diária e as doses de insulina lispro foram
semelhantes na 24ª semana (0,64 e 0,30 unidades/Kg/dia, respectivamente) e
não atingiram significância estatística.
Tabela 7 - Doses de insulina após 24 semanas
Dose Total Diária
de Insulina
(UI/Kg/dia)
Dose Diária de
Insulina Basal
(UI/Kg/dia)
Dose Diária de
Insulina Lispro
(UI/Kg/dia)
Glargina 0,64 ± 0,26 0,31 ± 0,13 0,33 ± 0,15
NPH 0,64 ± 0,25 0,34 ± 0,15 0,30 ± 0,13
p 0,884 0,455 0,640
Legenda: Análise da dose final de insulina dos 29 pacientes que completaram o protocolo. NPH: neutral protamine Hagedorn; UI/Kg/dia:unidades de insulina por quilo de peso corpóreo por dia. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p:análise de variância ANOVA
Glicemias Capilares (mg/dL)
Glargina NPH P
Inicial 24ª sem Inicial 24ª sem
antes do café 153 ± 36 146 ± 36 149 ± 44 155 ± 35 0,712
2 h pós-café 169 ± 39 144 ± 36 162 ± 48 157 ± 36 0,664
antes do almoço 167 ± 52 142 ± 31 148 ± 42 158 ± 40 0,833
2 h pós-almoço 171 ± 74 153 ± 37 158 ± 46 154 ± 27 0,542
antes do jantar 168 ± 43 155 ± 37 163 ± 41 165 ± 40 0,720
2 h pós-jantar 179 ± 52 157 ± 37 168 ± 42 168 ± 37 0,970
madrugada 164 ± 78 139 ± 41 143 ± 37 150 ± 43 0,597
41
Ao final de cada período do protocolo, o ganho de peso corporal foi
semelhante entre as terapias (em média, 0,9 kg), houve um discreto incremento
no IMC, de 29,7 para 30,0 Kg/m² durante o tratamento insulina glargina e de 30,0
para 30,3 Kg/m² para insulina NPH (p=0,999), Tabela 8.
Tabela 8 - Peso e IMC inicial, após 12 e 24 semanas de tratamento com insulina glargina e NPH
IMC inicial IMC 12 sem IMC 24 sem P
Glargina 29,7 ± 4,7 29,8 ± 4,4 30,0 ± 4,4
0,999
NPH 30,0 ± 4,4 30,3 ± 5,0 30,3 ± 4,7
Peso inicial Peso 12 sem Peso 24 sem P
Glargina 79,3 ± 15,4 79,5 ± 14,6 80,2 ± 14,9
0,627
NPH 80,4 ± 15,2 81,4 ± 15,5 81,3 ± 15,4
Legenda: IMC: índice de massa corporal expresso Kg/m²; sem: semanas; NPH: neutral protamine Hagedorn; peso em Kg. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. p: análise de variância ANOVA.
Não houve diferença estatística no delta da creatinina (creatinina inicial
versus creatinina final), nem na taxa de filtração glomerular durante tratamento
com insulina glargina e NPH, independente da sequência de início de tratamento
(Tabela 9).
42
Tabela 9 - Parâmetros da função renal no início e após 12 e 24 semanas do
tratamento com insulina glargina e NPH
Glargina NPH P
Cr inicial (mg/dL) 2,4 ± 0,7 2,5 ± 0,7 0,998
Cr 12 sem (mg/dL) 2,6 ± 0,9 2,4 ± 1,0 0,994
Cr 24 sem (mg/dL) 2,6 ± 0,8 2,6 ± 1,0 0,999
Delta de Cr (mg/dL) 0,2 0,1
TFG basal (mL/min/1,7m2) 28,0 ± 9,6 27,4 ± 9,1 0,997
TFG 12 sems (mL/min/1,7m2) 27,0 ± 9,8 28,2 ± 9,2 0,992
TFG 24 sem (mL/min/1,7m2) 26,9 ± 10,0 25,6 ± 9,7 0,994
Delta TFG(mL/min/1,7m2) 1,1 1,8
Ureia basal (mg/dL) 84 ± 30 88 ± 34 0,996
Ureia 12 semanas (mg/dL) 92 ± 36 81 ± 25 0,697
Ureia 24 semanas (mg/dL) 87 ± 26 85 ± 27 0,999
Legenda: NPH: neutral protamine Hagedorn; Cr:creatinina; sem: semanas; Delta de Cr: diferença entre a dosagem de creatinina inicial e na 24ª semana; TFG: taxa de filtração glomerular;Delta TFG:diferença entre aTFGinicial e na 24ª semana. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. Análise de variância ANOVA.
Os valores de cálcio, vitamina D e paratormônio foram dosados por sua
possível relação com a resistência insulínica, levando a maior necessidade
insulínica, mas não encontramos diferenças entre as duas terapias utilizadas.
Como a HbA1c sofre influência da dosagem de hemoglobina sérica (Hb),
avaliamos a Hb a cada 12 semanas e não observamos diferençaentre a insulina
glargina e NPH (Tabela 10), nem oscilações entre Hb inicial e final no mesmo
paciente. A frutosamina foi dosada como parâmetro adicional na determinação do
controle glicêmico; entretanto, os valores não diferiram entre os tipos de
tratamento.
43
Tabela 10 - Medidas laboratoriais no início e após 12 e 24 semanas do
tratamento com insulina glargina e NPH
Dados Laboratoriais Glargina NPH P
Cálcio inicial (mg/dL) 9,4 ± 0,5 9,3 ± 0,6 0,415
Calcio 24 sem (mg/dL) 9,2 ± 0,5 9,2 ± 0,5
Fósforo inicial(mg/dL) 3,9 ± 0,6 3,8 ± 0,5 0,718
Fósforo 24 sem (mg/dL) 3,7 ± 0,4 3,9 ± 0,6
Vitamina D inicial (ng/mL) 24 ± 7 20 ± 8 0,325
Vitamina D 24 sem (ng/mL) 22 ± 9 24 ± 10
PTH inicial (pg/mL) 103 ± 54 115 ± 81 0,447
PTH 24 sem (pg/mL) 121 ± 80 136 ± 118
Hemoglobina inicial (g/dL) 12,8 ± 1,8 12,8 ± 1,8 0,640
Hemoglobina 24 sem (g/dL) 13,1 ± 1,7 12,9 ± 1,9
Frutosamina inicial (µmol/L) 337 ± 72 329 ± 56 0,766
Frutosamina 24 sem (µmol/L) 317 ± 52 316 ± 60
Legenda: NPH: neutral protamine Hagedorn; sem: semanas; PTH: Paratormônio. Os resultados das variáveis numéricas estão expressos em média e desvio padrão. Análise de variância ANOVA.
A ocorrência de desfechos negativos como óbito, evolução para terapia renal
substitutiva, internações e eventos cardiovasculares foi observada em 3 pacientes
durante o uso da terapia com insulina NPH: óbito por edema agudo pulmonar
(n=1), piora da função renal com ingresso em hemodiálise (n=1) e infarto agudo
do miocárdio (n=1). Não houve registro de intercorrências durante o uso da
insulina glargina (Gráfico 7).
44
Gráfico 7 - Ocorrência de desfechos negativos entre pacientes incluídos no estudo
Legenda: desfechos quantificados por número absoluto de pacientes.
1 1 12
29
Óbito
Hemodiálise
IAM
Retirados do Protocolo por má adesão
Término do Protocolo sem Intercorrências
45
7.0 DISCUSSÃO
A DRD é uma doença epidêmica, considerada um problema de saúde
pública de alta prevalência e elevada morbimortalidade cardiovascular. O
tratamento adequado da DRD engloba não apenas o controle pressórico e uso de
drogas específicas para atenuar a velocidade de progressão da doença, mas
também mudanças terapêuticas para melhorar o controle glicêmico.
Devido a falta de alinhamento na conduta terapêutica em portadores de DM
e função renal comprometida, e de estudos clínicos direcionados para o uso e
titulação dos análogos de insulina plana, este ensaio clínico controlado
randomizado aberto cruzado foi desenhado para verificar a eficácia da insulina
glargina comparada a insulina NPH no controle glicêmico de indivíduos com DM 2
e DRD estágio 3 e 4. Para tanto, buscamos incluir pacientes com DM 2 de longa
duração, compatível com o perfil de instalação da doença renal diabética, e com
perda da capacidade secretória de insulina, indicada pela necessidade de terapia
insulínica basal-bolus92.93,94. Os ensaios clínicos randomizados são considerados
padrão-ouro para estudos comparativos de eficácia entre terapias e os métodos
utilizados para randomizar ou alocar pacientes promovem o equilíbrio dos
principais fatores prognósticos entre os grupos de tratamento, importantes para
assegurar a exatidão e validade dos resultados. Optamos pela randomização
estratificada pelo valor de HbA1c no início do estudo: <9,0% ou ≥9.0%, na
proporção de 1: 1; pois, este tipo de randomização garantiu que os braços de
tratamento fossem equilibrados em relação a fatores predefinidos, como a HbA1c,
46
uma vez que sabidamente, pacientes com pior controle glicêmico potencialmente
têm melhor resposta terapêutica quando avaliados pela redução da HbA1. Assim,
apesar da randomização completa eliminar o viés de seleção, poderia gerar
desequilíbrio entre grupos de tratamento; enquanto que randomização
estratificada proporcionou grupos de tratamento mais equânime95,96,97.
Como o objetivo primário foi comparar a eficácia no controle glicêmico do
análogo de insulina glargina em relação à insulina NPH humana, o valor de HbA1c
foi um dos parâmetros analisado nesta coorte prospectiva. O desenho do estudo,
com consultas regulares na 1ª, 4ª, 12ª e 24ª semana, possibilitou um seguimento
mais próximo, com o propósito de otimizar o controle glicêmico e, assim, atingir as
metas para HbA1c propostas pela KDIGO(2012), ADA (2016) e SBD (2016), que
consideram valores entre 7 e 8% mais seguros para o perfil de paciente
avaliado9,52,76,77. Ao final do tratamento, o valor da HbA1c foi 7,95 ± 1,1% com o
análogo de insulina plana e 8,44 ± 1,32% para a insulina NPH. Também,
observamos redução estatisticamente significante de 0,91% após 24 semanas de
uso da insulina glargina e incremento de 0,23% na HbA1c durante o mesmo
período de tratamento com insulina NPH, indicando, desta forma, maior efetividade
do análogo de insulina plana no controle da glicemia e na obtenção dos alvos
propostos. Trabalhos avaliando o uso da insulina glargina em portadores de DM2 e
função renal preservada mostram resultados diversos, desde tendência para
melhor controle glicêmico98, como de não inferioridade em relação a insulina NPH,
com valores semelhantes de HbA1c ao final do estudo99,100. Não existem dados de
eficácia e segurança da insulina glargina em portadores de DRD; no entanto,
parece haver uma relação favorável do uso de análogos nesta população, como
47
demonstrado por Toyoda e colaboradores (2012), que observaram diminuição
importante da glicemia de jejum e da HbA1c com a mudança do esquema
terapêutico de insulina NPH para glargina, por 3 meses, em 14 pacientes em
hemodiálise68.
Independente da classificação do tipo de diabetes e da terapia utilizada, atingir
controle glicêmico adequado é um grande desafio na DRD, pois implica em reduzir
a hiperglicemia e minimizara ocorrência de hipoglicemia. A análise de uma grande
coorte retrospectiva, com 243.222 pacientes, concluiu que a DRC, per si, é uma
condição de risco para hipoglicemia, o qual é acentuado na presença de DM73,
provavelmente pela menor depuração renal da insulina e por diminuição de seu
catabolismo em tecidos como fígado e músculo, induzido por toxinas urêmicas 25,26.
Contabilizamos os episódios de hipoglicemia durante as 24 semanas em cada
terapia, utilizando o questionário específico (anexo 3) ou pesquisa ativa sobre
sinais e sintomas, formas de correção, necessidade de auxílio, na presença de
valores <70mg/dL anotados na tabela de monitoração glicêmica. Com a insulina
glargina, o número de eventos hipoglicêmicos por paciente foi discretamente menor
(p=0,9149), mas observarmos redução estatisticamente significante dos episódios
noturnos (p=0,046); ademais, as ocorrências com perda de consciência,
necessidade do auxílio de terceiros ou de tratamento intra-hospitalar foram
descritas apenas por pacientes utilizando insulina NPH. Não há relato prévio de
redução de hipoglicemia noturna em indivíduos com doença renal em tratamento
com análogos de insulina plana; no entanto, trabalhos englobando portadores de
diabetes com função renal preservada, também descrevem este benefício
associado a insulina glargina em relação à NPH101,100,102,103,104. Diversos fatores
48
potencializam os efeitos deletérios da hipoglicemia, como a presença de lesões
cardiovasculares significativas nos estágios precoces da DRC, de tal forma que
tanto a diminuição da TFG, como a presença de albuminúria são considerados
preditores independentes para doença cardiovascular (DCV) e acidente vascular
encefálico (AVE)105. Além disto, existe uma estreita correlação entre a hipoglicemia
e ocorrência de eventos cardiovasculares, com maior risco de morte súbita
noturna72,106,107,108. A soma de fatores de risco reforça a necessidade de prevenção
da DCV em portadores de diabetes e DRC, semelhante à estabelecida para
indivíduos com doença coronariana instalada76. Isto posto, os resultados do
presente estudo mostram que a insulina glargina tem perfil de ação seguro da
nesta população de elevado risco cardiovascular, com efetividade no controle da
glicemia e menor potencial para episódios hipoglicêmicos, seja em número total,
eventos noturnos ou graves.
Como não há um método considerado ideal para identificar oscilações
glicêmicas, o CGMS foi adotado como exame complementar com esta finalidade,
uma vez quejá foi utilizado em estudos envolvendo pacientes com DRD dialítica e
se mostrou eficaz neste propósito109,110,111,112. As informações adquiridas nos
permitiu constatar que não houve diferença quanto a variabilidade glicêmica entre
as terapias e, a porcentagem de tempo com GI superior a 180 mg/dL foi
significantemente menor com a insulina glargina, indicando compatibilidade com a
HbA1c coletada no mesmo período, conforme a relação matemática descrita por
Nathan e colaboradores113.
Desde a conclusão do DCCT (1997), a automonitoração da glicemia capilar
tem sido utilizada na titulação das doses de insulina para atingir as metas
49
glicêmicas em portadores de DM190, o mesmo conceito tem sido adotado para
indivíduos com DM 2 em insulinoterapia80. Ao exarminarmos a monitoração de 8
pontos, os resultados das glicemias capilares nos intervalos interquartílicos, nos
diferentes períodos do dia, foram numericamente inferiores no tratamento com
insulina glargina comparado ao com NPH e suficientes para reduzir o valor de
HbA1c; entretanto, não atingiram significância estatística. Sabe-se que existe
correlação positiva entre a frequência da monitoração, melhora do controle
glicêmico e redução da HbA1c. Schütte e colaboradores (2006) notaram que a
HbA1c reduziu em 0,16% com uma aferição adicional da glicemia capilar por
dia114. O estudo DOVES (Diabetes Outcomes in Veterans Study - 2004) obteve
impacto semelhante e concluiu que automonitoração serviu como estímulo para a
autocuidado, resultando em reduções clinicamente importantes e sustentadas na
HbA1c115.
De modo geral, as doses de insulina variam de 0,5 a 1,1 UI/Kg/dia para
portadores de diabetes tipo 2116,117,118 e existe uma vaga recomendação de
restringi-las em 50% na DRC119. Porém, constatamos que para os indivíduos com
TFG entre 15 a 59 mL/min/1,73m², a necessidade insulínica foi menor que a
descrita na literatura para DM2, em torno de 0,3 UI/Kg, e semelhante para os dois
tipos de insulina avaliados; bem como, não houve modificação importante entre a
análise inicial e na 24ª semana. Esta homogenidade nas doses de insulina com
perfis de ação distintos discordam das descrições da literatura, ao menos
parcialmente, pois as orientações contidas em bula sugerem a subtração de 20%
da dose total, na transição da insulina NPH para glargina120. Uma possível
explicação seria a forma como a de insulina NPH foi prescrita; ou seja, em 3
50
aplicações diárias, como preconizado pela Sociedade Brasileira de Diabetes53.
Neste sentido, os dados publicados por Rossetti e colaboradores (2003)
compravaram a eficácia do fracionamento da insulina NPH em portadores de
diabetes mellitus tipo 1, pois as doses de insulina basal não diferiram nos três
regimes terapêuticos adotados e repercutiram em controle glicêmico
semelhante121. De qualquer forma, poucos estudos discutem a influência da perda
de função renal na necessidade diária de insulina em portadores de diabetes e as
conclusões são as mais diversas. Segundo Baldwin e colaboradores (2012), a
demanda de insulina glargina foi menor (0,25 UI/Kg/dia) para indivíduos com DRD
e depuração de creatinina ≤45 mL/min/1,73m2 durante internação hospitalar, com
restrição dos episódios hipoglicêmicos em 50% e sem comprometimento do
controle glicêmico58. Para Biesembach (2003), o declínio TFG de 80 para 10
mL/min cursou com significativa redução das doses de insulina, em torno de 51%,
tanto para pacientes com DM 1 como DM 241. Enquanto, Kulozik e Hasseacher
(2013) em estudo observacional comportadores de DM1,as dosagens de insulina
glargina e detemir foram significativamente relacionadas a deterioração da função
renal, com diminuição 29,7% e 27,3% das doses, respectivamente; por outro lado,
as doses insulina NPH foram mantidas (0,05 a 0,66 UI/Kg) e não tiveram
correlação com a TFG42.
Entre os objetivos secundários incluímos diversos parâmetros que de alguma
forma poderiam influenciar ou sofrer interferência do tipo de insulina prescrito. O
ganho ponderal é um dos grandes receios na insulinização intensiva,
principalmente em portadores de DM2; neste sentido, observamos ao final do
estudo que o aumento de peso e IMC foi semelhante entre as sequências de
51
tratamento empregados. Trabalhos direcionados para avaliar eficácia e
segurança, também descrevem ganho inicial de peso e posterior estabilização,
tanto para as insulinas planas como NPH122,123. A anemia reconhecidamente
interfere na dosagem de HbA1c124,125, levando a valores falsamente reduzidos, por
isso a hemoglobina foi quantificada na primeira consulta e a cada 12 semanas.
Houve discreta variação entre a dosagem inicial e final durante ambas as terapias,
sem diferença estatística e com valores de hemoglobina compatíveis com a
normalidade. A creatinina, TFG, cálcio, vitamina D e PTH foram monitorados
durante o estudo, por sua possível relação com resistência insulínica e controle
glicêmico126, mas não encontramos diferenças destes parâmetros entre a insulina
glargina e NPH.
Reconhecidamente, uma das limitações deste projeto refere-se à análise de
população específica, ou seja, portadores de DRD estágios 3 e 4, portanto seus
resultados não podem ser extrapolados para pacientes em diferentes estágios de
doença renal. Esta população tem ainda como fatores agravantes a polifarmácia e
a presença de outras complicações crônicas associadas ao diabetes, como
neuropatia e retinopatia, com impacto na adesão e realização de exames, como
CGMS. A insulinização intensiva e monitorização demandam maior entendimento
da doença e “educação em diabetes”, o baixo nível sócio-econômico e
escolaridade dificultaram a adesão ao protocolo, culminando com a exclusão de
dois pacientes pela suspensão voluntária das medicações prescritas e não
comparecimento às consultas. Em contrapartida, a falta de ensaios clínicos
randomizados com análogos de insulina neste perfil de população, portadores de
DM2 e DRD em uso de insulinoterapia intensiva, torna este estudo original.
52
8.0 CONCLUSÃO
Existem poucos estudos disponíveis na literatura direcionados para o
entendimento do perfil de ação, eficácia e segurança das insulinas e seus
análogos no controle glicêmico de portadores de diabetes mellitus e doença renal
crônica pré-dialítica, com taxa de filtração glomerular menor que
60mL/min/1,73m2. De acordo com os resultados obtidos, o tratamento com
insulina glargina foi associado a melhor controle glicêmico e redução do risco de
hipoglicemia noturna quando comparada à insulina NPH,em pacientes portadores
de DM e DRC estágios 3 e 4. Assim, por seu perfil de segurança e eficácia, a
insulina glargina deveria ter indicação preferencial no tratamento do diabetes na
presença doença renal crônica.
53
9.0 ANEXOS
54
Anexo 1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO
PAULO-HCFMUSP
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
______________________________________________________________
DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1.NOME:....................................................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M □ F DATA
NASCIMENTO: ......./......../......
ENDEREÇO:...............................................Nº-...........................APTO:..................
BAIRRO:.............................................CIDADE ...............................................
CEP:................................ TELEFONE: DDD (............)
2.RESPONSÁVEL LEGAL ......................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ............................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M □ F □
DATA NASCIMENTO: ....../......./......
ENDEREÇO: ....................................................Nº ..................APTO: ...................
BAIRRO:...................................................CIDADE: ...............................................
CEP:............................TELEFONE DDD (............).................................................
________________________________________________________________
DADOS SOBRE A PESQUISA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Uso de insulina glargina versus insulina NPH em
pacientes com doença renal crônica classes III e IV: ensaio clínico controlado e randomizado.
PESQUISADORES: Marcia Silva Queiroz - Médica – CRM: 77963
Carolina de Castro Rocha Betônico – Médica – CRM:114494
Silvia Maria de Oliveira Titan –Médica – CRM: 97475
UNIDADE DO HCFMUSP: Serviço de Endocrinologia e Metabologia da Divisão de Clínica Médica I do
Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
2. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
RISCO MÍNIMO □ RISCO MÉDIO X
RISCO BAIXO □ RISCO MAIOR □
1. DURAÇÃO DA PESQUISA: 2 anos
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO-HCFMUSP
55
1. Você está sendo convidado a participar do estudo para comparar a ação de dois tipos de
insulinas, utilizadas há mais de 10 anos para controlar a glicose no sangue no período entre as
refeições, em portadores de diabetes tipo 2. Este estudo irá avaliar a diferença em relação as
doses de insulina e controle glicose sanguínea em pacientes diabéticos com perda da função renal
usando insulina NPH ou análogo de insulina glargina associado com a insulina ultrarrápida Os
avanços na área de saúde ocorrem através de estudos como este, por isso sua participação e
consentimento são muito importantes. Este termo de consentimento faz parte do processo de
consentimento livre e esclarecido e tem como objetivo informar-lhe sobre o estudo e o que irá lhe
acontecer se você decidir participar dele. Leia este documento atentamente para ter certeza de
que entendeu todas as informações que ele apresenta.
2. Como referido acima o objetivo deste estudo é comparar a ação de dois tipos de insulina
utilizados há mais de 10 anos para controlar a glicose no sangue no período entre as refeições
Caso concorde em participar do estudo, você irá :
a. Receber orientações e uma prescrição médica com doses de insulina, que serão
calculadas baseadas no seu peso corporal.
b. Realizar e anotar o controle da glicemia, em 8 períodos do dia estabelecidos, uma
vez por semana, por 6 meses, para ajuste das doses de insulina após 1, 3 e 6 meses.
c. Coletar exames de sangue (10 mL) , o que não trará nenhum efeito adverso.
Alguns riscos conhecidos, embora raros, estão associados à colocação de uma agulha na veia.
Entre esses riscos estão: desconforto, a possibilidade de infecção (que é mínima uma vez que são
usadas agulhas estéreis e descartáveis), além de hematoma ou inchaço temporário;
d. Utilizar um sensor que registra a variação de glicose no subcutâneo por 3 dia;
final do registro, o sensor é descartado e os dados armazenados são transferidos ao software,
para análise e interpretação. Este procedimento não tem efeitos adversos graves, pode ocasionar
desconforto ou pequeno sangramento no momento da aplicação, com risco mínimo de infecção no
local . Este mesmo procedimento será realizado com 6 meses e repetido afinal do período de
avaliação ,com 12 meses. Para a realização deste exame será marcado previamente dia e horário.
56
e. Após 6 meses da prescrição inicial, a insulina vai ser modificada e você irá receber
uma nova prescrição e orientações para monitoração glicêmica e ajuste das doses de insulina, de
forma semelhante ao descrito no item a.
f. Receber orientações para identificar e tratar adequadamente os episódios de hipoglicemia,
que podem vir a ocorrer em decorrência ao tratamento com insulina e hipoglicemiantes,
independente da participação neste estudo. Quando for constado algum valor de glicemia menor
que 55 mg/dL, na presença ou não de sintomas, você será orientado a preenche uma ficha com
questões referentes aos sintomas da hipoglicemia, percepção desses sintomas se por você ou
por seus familiares ou colegas e como foi tratado. Esta ficha será usada para avaliar a gravidade
dos episódios de hipoglicemia e seus sintomas.
3. Os procedimentos de rotina como coleta de amostras de sangue serão realizados por um
profissional de enfermagem qualificado, após jejum de 12 horas, no início da manhã, colocando
uma agulha na veia, utilizando seringas e agulhas descartáveis. A colocação do sensor de glicose,
embaixo da pele também será feita por um profissional de enfermagem treinado, utilizando uma
agulha que servirá como guia para a instalação e será retirada logo em seguida, ficando na pele
apenas um pequeno fio de plástico e cobre (sensor), que será retirado no terceiro dia ao final do
exame.
4. Para estes procedimentos pode ocorrer algum desconforto, a possibilidade de infecção
(que é mínima uma vez que são usadas agulhas estéreis e descartáveis), além de hematoma ou
inchaço temporário
5. Os benefícios da sua participação será a possibilidade de conseguir um controle mais
adequado do diabetes, que a longo prazo está relacionado a diminuição no risco de complicações
relacionadas ao próprio diabetes, como a diminuição da progressão da doença já instalada
relacionada a falta de controle adequado do diabetes.
6. No momento não existem outros tratamentos alternativos para controlar a glicemia em
portadores de diabetes com perda importante da função renal , algumas medicações orais podem
ser utilizadas em doses pequenas, mas com eficácia limitada.
7. Garantia de acesso: em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais
responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. O principal investigador é
57
a Dra. Marcia Silva Queiroz, que pode ser encontrado no endereço Rua Dr. Enéas de Carvalho
Aguiar, 255 - 7º andar, sala 7037 - Cerqueira César – São Paulo – SP. Telefones: (11) 2661-6293 /
(11) 6710-7177. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em
contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Ovídio Pires de Campos, 225 – 5º andar
– tel: 2661-6442 ramais 16, 17, 18 – e-mail: [email protected].
8. É garantida a liberdade da retirada de consentimento a qualquer momento e deixar de
participar do estudo, sem qualquer prejuízo à continuidade de seu tratamento na Instituição.
9. A pesquisa não interferirá na sua integridade moral. Toda e qualquer informação obtida
neste estudo que possa ser relacionado a você permanecerá estritamente confidencial.
Esclarecemos que você poderá ter todas as informações que quiser referentes à pesquisa,
incluindo esclarecimento de dúvidas, em qualquer etapa do estudo com os responsáveis pela
pesquisa. Poderá não participar da pesquisa ou retirar seu consentimento a qualquer momento,
sem prejuízo no seu atendimento.
Pela sua participação no estudo, você não receberá qualquer valor em dinheiro, mas terá
a garantia de que todas as despesas necessárias para a realização da pesquisa não serão de sua
responsabilidade. Seu nome não aparecerá em qualquer momento no estudo. Não há viabilidade
de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa, porque apresenta apenas
riscos mínimos à saúde. Os dados e o material coletado serão utilizados somente para esta
pesquisa.
Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram lidas
para mim, descrevendo o estudo: Uso de insulina glargina versus insulina NPH em pacientes
com doença renal crônica classes III e IV: ensaio clínico controlado e randomizado.
Eu discuti com a Dra. Márcia Silva Queiroz sobre a minha decisão em participar nesse estudo.
Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados,
seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes.
Ficou claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso
a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo
e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem
58
penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu
atendimento neste Serviço.
________________________________________ data: ____ / ____/ _____
Assinatura do paciente/representante legal
_____________________________________ data: ___/ ____/ _____
Assinatura da testemunha
para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semi-analfabetos ou portadores de
deficiência auditiva ou visual
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste
paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
__________________________________ data: __/ ___/___
Assinatura do responsável pelo estudo
59
Anexo 2 - Tabela de Glicemias Capilares
Ambulatório de Nefropatia Diabética
Controle de Glicemia Capilar
Data dia da semana antes do café
2 h
após antes do almoço
2 h
após antes do jantar
2 h
após 3 h da madrugada observações
60
Anexo 3. Escore de hipoglicemia
Glicose 45-55 mg/dL Ou Glicose < 45mg/dL Em 4
Semanas
Pontuação Maxima
Episodio Pontuação Maxima
Episodio
Ocorrência 1 2
Sintomas Suor, tremor 0 0
Se não havia sintomas autonômicos
Visual 1 2
Comporta-mento
1 2
Outro sintoma neurológico
1 2
Confusão 2 4
Nada 4 8
Convulsão 6 12
Ajuda de outra pessoa para
Reconhecer 6 12
Tratar 10 20
Uso glucagon 15 30
Hospital 20 40
subtotal
ESCORE TOTAL DE HIPOGLICEMIA _____/_______
(pontos / nº semanas)
61
Anexo 4: Aprovação da Comissão de Ética para Análise
de Projetos de Pesquisa - CAAPPesq
62
10.0 REFERÊNCIAS
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