Carcinogenese e nutrigenéticaPROF. RENATA TORRES ABIB BERTACCO

FACULDADE DE NUTRIÇÃO - UFPEL

Plano de aula:

Conceito;

Crescimento Celular;

Carcinogênese;

Atividade 1.

Nutrigenética do câncer;

Atividade 2.

O que é câncer?

Como desenvolvemos câncer?

Quais fatores estão envolvidos na

formação do câncer?

Por que há metástases?

Por que o indivíduo pode morrer de

câncer?

Como a nutrigenética pode beneficiar no

tratamento do câncer?

O que é cancer?

Câncer ou tumor maligno:

Conjunto de + de 100 doenças, que têm em comum o crescimento desordenado de

células;

perda do controle da divisão celular;

Tendem a invadir tecidos e órgãos vizinhos (metástases).

A OMS estimou, para 2030, 27 milhões de novos casos de câncer e 75 milhões de

pessoas vivendo com a doença.

Tumor benigno

Neoplasias benignas ou tumores benignos :

crescimento organizado, geralmente lento, com limites bem nítidos, células semelhantes ao

seu tecido original.

Apesar de não invadirem tecidos vizinhos, podem comprimir órgãos e tecidos adjacentes.

Ex: lipoma (tecido gorduroso), mioma (tecido muscular liso) e adenoma (glândulas)

Células normais:

crescem, multiplicam-se e morrem de maneira ordenada (a proliferação celular não implica

necessariamente presença de malignidade

Tipos de crescimento

Controlado: Aumento localizado e autolimitado do nº de células, causado

por estímulos fisiológicos ou patológicos. O efeito é reversível após o término

dos estímulos que o provocaram.

Ex: hiperplasia (proliferação fisiológica), metaplasia (conversão de tipo celular) e

a displasia (maturação anormal).

Não controlado: Massa anormal de tecido, cujo crescimento é quase

autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término dos estímulos

que o provocaram.

Ex: neoplasias (na prática denominadas tumores).

Tipo de tumor

Não invasivo ou in situ:- 1º estágio em que o câncer pode

ser classificado.

- Células cancerosas estão somente na camada de tecido na qual se desenvolveram e ainda não se espalharam para outras camadas do órgão de origem.

- Maioria curável se for tratada antes de progredir para a fase invasiva.

Invasivo

- invadem outras camadas celulares

do órgão

- ganham a corrente sanguínea ou

linfática e têm a capacidade de se

disseminar para outras partes do corpo metástases.

Tipos mais incidentes no Brasil

Câncer de próstata

Câncer de mama

Câncer de pulmão

Câncer de cólon e reto (intestino)

Câncer de estômago

Câncer do colo do útero

Câncer da cavidade oral (boca)

Câncer de esôfago

Leucemias

Câncer de pele não melanoma

Câncer de pele do tipo melanoma

Tipos por faixa etária

O câncer apresenta um padrão biológico diferente quando ocorre em

crianças e em adultos:

Adultos envolve predominantemente tecido epitelial (por ser de alta

proliferação e assim mais suscetível à mutações)

Crianças e adolescentes maior suscetibilidade a mutações em tecidos

em crescimento, como ósseo, muscular, sistema nervoso, medula, sistema

linfocitário.

Por que vem aumentando os números

de casos no Brasil?

Maior exposição a agentes cancerígenos industrialização,

alimentação, agrotóxicos, fatores ambientais (agentes químicos, físicos e

biológicos)

Prolongamento da expectativa de vida (envelhecimento pop.);

Aprimoramento dos métodos para diagnosticar o câncer.

Melhoria da qualidade e do registro da informação.

Tipos de cancer x condições

socioeconômicas

↑ incidência de cânceres associados ao melhor nível socioeconômico –

mama, próstata e cólon e reto

↑ incidência de tumores associados a condições sociais menos favorecidas

– colo do útero, estômago, cabeça e pescoço.

Carcinogênese

O mecanismo de carcinogênese é resultado de diversas alterações nos

genes que atuam direta ou indiretamente no controle do ciclo celular:

Oncogenes e supressores de tumor Controlam diretamente a proliferação

celular;

Genes de Reparo Controlam as taxas de mutações (ex: p53 – apoptose

celular);

Carcinogênese

Acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa se prolifere e dê origem a um tumor visível.

Determinada pela exposição a agentes cancerígenos, em uma dada frequência e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular.

Esse processo é composto por três estágios:

Iniciação

Promoção

Progressão

Iniciação

É o primeiro estágio da carcinogênese.

As células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que

provocam modificações em alguns de seus genes.

As células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é

possível se detectar um tumor clinicamente.

Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo

grupo de agentes que atuará no próximo estágio.

Iniciação

Agente oncoiniciador - é capaz de provocar diretamente o dano

genético das células, iniciando o processo de carcinogênese. Exemplo:

benzopireno, um dos componentes da fumaça do cigarro e alguns vírus

oncogênicos, entre outros.

Agente oncopromotor - atua sobre as células iniciadas, transformando-as

em malignas.

Agente oncoacelerador - caracteriza-se pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Atua no estágio final

do processo.

Promoção

É o segundo estágio da carcinogênese.

As células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito

dos agentes .

A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e

gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e

continuado contato com o agente cancerígeno promotor.

A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes

interrompe o processo nesse estágio.

Progressão

É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação

descontrolada e irreversível das células alteradas.

Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das

primeiras manifestações clínicas da doença.

O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes

que atuam nos três estágios da carcinogênese.

Evolução do tumor

A evolução do tumor maligno depende:

Da velocidade do crescimento tumoral.

Do órgão onde o tumor está localizado.

De fatores constitucionais de cada pessoa.

De fatores ambientais etc.

Os tumores podem ser detectados em diferentes fases:

Fase pré-neoplásica (antes da doença se desenvolver).

Fase pré-clínica ou microscópica (quando ainda não há sintomas).

Fase clínica (apresentação de sintomas).

Fatores Epigenéticos

Hormônios;

Poluição;

Vírus;

radiação(Raios X, raios gama, radiação ionizante e ultravioleta(UV));

Substâncias químicas (bromouracila, acridina, brometo de etídio, benzopireno...);

Tabaco...

Aflatoxina

Aminas aromáticas (produção de

corantes orgânicos)

Tricloroetileno (desengordurar peças

metálicas)

Arsênio e cádmio

Benzopireno (fumaça de cigarro)

Carbamatos (pesticidas, espumas,

fármaco utilizado na Doença de

Alzheimer)

Naftilamina (fumaça de cigarro e

indústria de corantes)

Atividade 1:

Qual a diferença entre tumor maligno e benigno?

Por que mesmo o tumor benigno deve ser tratado na maioria

dos casos?

Como ocorre, resumidamente o processo de carcinogênese

Identifiquem, individualmente, a quais fatores epigenéticos

você está exposto diariamente.

Nutrigenética

Introdução

A maioria dos cânceres (90%) está relacionada às mutações somáticas e fatores

ambientais.

Novas tecnologias (genômica, a proteômica e a nanotecnologia), permitem monitorar

milhares de moléculas envolvidas em vias-chave e avaliar a influência de certos

nutrientes e alimentos sobre este processo

A atividade e expressão de algumas células do sistema imunológico, que tem função de

reconhecimento e destruição de células malignas, como linfócitos, macrófagos e células

destruidoras naturais (natural killer) podem ser moduladas por fatores nutricionais.

Alterações epigenéticas

Alterações epigenéticas que contribuem para “defeitos” celulares:

silenciação de enzimas de detoxificação

genes supressores de tumor

reguladores do ciclo celular

genes de reparo do DNA

indutores de apoptose, receptore nucleares, fatores de transcrição

modificação de histonas e acetilação ou metilação de proteínas não histonas

como a p53, NF-kB, e a chaperona HSP90

Nutrição x epigenética

Embora a Nutrição tenha tido avanços significativos nesta área,

ainda pouco se sabe sobre a influência dos nutrientes sobre o

desenvolvimento do câncer.

Muitos fatores podem influenciar neste processo, por exemplo,

o perfil genético de cada indivíduo, fatores epigenéticos, como

a metilação do DNA e modificações em histonas (acetilação,

metilação, fosforilação, ubiquitinação...)

Tópicos a serem abordados

Recapitulação de conceitos em genética

Estresse oxidativo

Nutrigenética

Atividade

Recapitulação de conceitos

Célula humana: 23 pares de cromossomos homólogos (1 da mãe e 1 do pai)

Gene: unidade funcional do cromossomo

Expressão gênica: síntese proteica a partir do gene (transcrição tradução)

Introns: regiõs que não devem ser traduzidas, removidas através de splicing. Éxons:

regiões que permanecem.

Mecanismos epigenéticos acetilação e metilação de DNA (controle da expressão

gênica)

Conceitos

Nutrigenômica:

estuda os efeitos dos nutrientes e compostos bioativos de alimentos (CBA)

sobre a expressão gênica.

Nutrientes e CBAs:

ligação direta a fatores de transcrição (receptores) ativação de vias de sinalização celular; modificações epigenéticas (metilação e acetilação de

histonas).

SNP: polimorfismo de um único nucleotídeos (uma mudança de base)

Estresse oxidativo

Espécies reativas que reagem com DNA e RNA envelhecimento, DCV

e câncer.

Antioxidantes endógenos e exógenos

Compostos antioxidantes da dieta

Polimorfismos nos genes que codificam as enzimas antioxidantes

Variações genéticas absorção, metabolismo, distribuição e eliminação

de antioxidantes exógenos

Nutrientes

Nutrientes e CBA atuam em diversas vias de sinalização que estão

desreguladas no processo carcinogênico, interferindo na

metabolização de carcinógenos, nas vias de reapro do DNA, na

progressão do ciclo celular e apoptose.

Vitaminas, folato, selênio, zinco, w-3 e w-6...

Vitamina C

Absorvida no instestino delgado através do transportador tipo 1, codificado pelo gene

SLC23A1, expresso em túbulos renais.

O transportador tipo 2, codificado pelo gene SLC23A2 é encontrados em vários tecidos

(cérebro, pulmão, fígado e músculo).

Polimorfismos no gene SLC23A1 foram encontrados na população, e isso pode explicar as diferentes concentrações de vitamina C circulante entre indivíduos em resposta a

vitamina C da dieta e com isso maior sucetibilidade a determinados tipos de câncer.

Em metanálise recente foi mostrado que quanto maior a concentração de vitamina C,

menor o risco de câncer de esôfago.

Association between dietary vitamin C intake and

risk of esophageal cancer: A dose–response meta-

analysis, 2016

Vitamina E

Grande variãção nos níveis de vitamina E circulante entre indivíduos. Há uma

correlação fraca entre ingestão e concentrações circulantes.

Aproximadamente 22% da variabilidade encontrada se deve a genes-chave. Uma

mutação no gene TTPA está associada a deficiência de Vitamina E.

Estudo dessas variações podem identificar quem melhor se beneficiaria de uma

suplementação.

Em crianças com leucemia, a suplementação de vitamina E associada a N-

acetilcisteina reduziu complicações hematológicas.

A suplementação com vitamina E também mostrou-se eficaz contra o câncer gástrico.

Vitamin intake reduce the risk of gastric cancer:

meta-analysis and systematic review of randomized

and observational studies, 2014.

Vitamina D

Sintetizada na pele (sol) ou adquirida pela dieta. No fígado é convertida

a 25(OH)D3, que por sua vez é convertida a calcitriol no rim (regula

transporte de cálcio e mineralização óssea)

O calcitriol exerce sua atividade por meio da modulação da transcrição

gênica pela ligação com o receptor de vitamina D, formando um

dímero. Este complexo migra para o núcleo e liga-se na região

promotora de genes específicos.

Principais polimorfismos do receptor: FokI e BsmI maior risco de

desenvolvimento de câncer (mama e próstata)

Folato

baixa ingestão de folato pode aumentar o risco de câncer

diminuição no número de grupamentos metila, causando a

incorporação de uracila ao DNA. A deficiência de

nucleotídeos adequados compromete o sistema de reparo do

DNA.

Indivíduos com deficiência de folato tem maior chance de

desenvolver câncer. Polimorfismo no gene MTHFR C677T está

associado ao câncer de pulmão.

Folate pathway gene MTHFR C677T polymorphism

and risk of lung cancer in Asian populations, 2014

Folato

Sabe-se que existem de 50 a 100 genes envolvidos direta ou indiretamente no metabolismo do folato, incluindo os de receptores, de proteínas ligantes e de

enzimas.

O polimorfismo na metilenetertrahidrolato redutase (MTHFR), que substitui C por T no nucleotídeo 677, é o mais comum nas vias metabólicas do folato.

Este polimorfismo, que ocorre em 5-20% da população, resulta na redução nos

níveis de folato circulante no plasma, e consequentemente no aumento do risco

de câncer.

Selênio

Cofator da GPx (manutenção do estado redox);

Indivíduos que tiveram sua dieta suplementada com selênio apresentaram menor incidência de câncer de pulmão, cólon e próstata.

Metilselenol, produto do seu metabolismo, é sugerido como principal responsável pelo efeito anticarcinogênico.

Em células de câncer de mama, o tratamento com ácido metilselenínico, causou inibição da proliferação celular ao diminuir a expressão de genes relacionados a progressão do ciclo (cdk4 e ciclina A e B), e aumentar a expressão de GADD153 (induz apoptose).

Selênio

Revisão recente sobre selênio e câncer de próstata sugere que este efeito esteja relacionado àdependência da GPX a este mineral.

Ao analisar a frequência de polimorfismos do gene da GPX (leucina ou prolina no códon 198),

verificou-se que o alelo que continha leucina é menos responsivo à suplementação de selênio.

polimorfismos no gene da p53 e da glutationa S transferase (GSTP1) predispõe o indivíduo a

maior risco de câncer de esôfago, principalmente aos que tem baixo consumo deste mineral.

Estudos populacionais indicam que a maior concentração de Se a menor incidência de câncer

epiteliais.

Zinco

Perda da homeostase desse nutrientes tem sido

relacionada ao desenvolvimento e progressão de

alguns tipos de câncer. Compõe a enzima SOD

(manutenção do estado redox).

Liga-se também ao fator de transcrição MTF-1,

induzindo a expressão de metalotioneína,

responsável por detoxificar radicais livres.

Altos níveis séricos pode ser protetor para câncer

gástrico.

Dietary intake of Zinc, serum levels of Zinc and risk of

gastric cancer: A review of studies, 2015.

Ômega 3 e 6

O ômega 3 apresenta papel crucial nas fases de iniciação, progressão e metástase do câncer, por modular a replicação, controle de ciclo e morte celular.

Sua propriedade anti-inflamatória controlam a expressão de genes de receptores inflamatórios, como os PPARs, e genes da ciclo-oxigenase-2.

Em associação com o zinco, o DHA aumenta desacetilação,

metilação e fosforilação de histonas. A utilização de w-3 tem

sido associado a efeitos benéficos na terapêutica de diversos tipos de câncer, incluindo câncer de pele não melanoma.

Lembrando do balanço que deve existir entre w-3 e w-6 (4:1).

Potential Benefits of Omega-3 Fatty Acids in Non-

Melanoma Skin Cancer. 2016.

Probióticos

Os probióticos, prebióticos e simbióticos também têm

sido apontados como possíveis fatores protetores contra o

câncer de colon.

Uma revisão publicada recentemente descreve a ação de

alguns metabólitos da microbiota intestinal, como ácidos

orgânicos, bacteriocinas e peptídeos sobre a regulação da

proliferação e diferenciação celular, apoptose,

inflamação, angiogênese e metástases, e considera estas

interações alvos promissores na prevenção do câncer de

colon.

Conclusão

Ainda há pouca evidências com base populacional.

Para o futuro, espera-se que a suplementação e a

ingestão dietética adequada possam ser baseadas no

genótipo individual, e que esta possa servir como

tratamento e prevenção de vários tipos de câncer.

Alimentos e câncer:

atualidades

Atividade de fixação

Como a nutrigenética pode auxiliar na prevenção do

cancer futuramente?

Como um nutriente pode prevenir a carcinogênese?

Faça uma tabela resumida com os alimentos ou

nutrientes, gene alvo e tipo de cancer que já se tenha

alguma associação.

Referências

BRASIL. Ministério da Saúde. Departamento de Informática do SUS.

Estimativa 2012: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2011. 118p.

Disponível em: http://www1.inca.gov.br/estimativa/2012

ABC do Câncer – INCA

Livro: Garófolo, A. Nutrição clínica, funcional e preventiva aplicada à oncologi.

2012. Ed Rubio.

Livro: Dal Bosco, S.M. , Genro, J.P. Nutrigenética e |Implicações na Saúde

Humana. Ed Atheneu, 2014.

Obrigada!

renata.abib@ymail.com

Aula e materiais complementares

disponíveis em:

http://wp.ufpel.edu.br/renataabib/