cap.21 - fenóis e haletos de arila

c^pi t toÌ l

Fenóis e Haletos de Arila:Su bstitu ição Arom ática N ucleofíl ica

Um Cálice de PrataOs calixarenos são uma famflia intrigante de moléculas com forma de copo, cujas aplicações potenciais inclu-

em usos medicinais, industriais e analíticos. Como iremos ver, o nome calixareno descreve adequadamente

sua estrutura e propriedades, pois a palavra grega calix significa cálice. Um exemplo é o 4-terc-

butilcalixf4]arenó, mõstrado na próxima página e na foto. O 4-terc-butilcalix[4]areno é formado pela conden-

sação de quatro moléculas de 4terc-butilfenol com quatro moléculas de formaldeído.

Os calixarenos são excelentes moléculas hospedeiras. especialmente para os ácidos de Lewis' Os grupos hi-

droxila fenólicos que coroam os calixarenos são situados com perfeição para se coordenar com os íons de

metal. Como os calixarenos participam com facilidade nas interações hóspede-hospedeiro, seu potencial como

mímicos de enzima, ionofõres seletivos e até como agentes biocidais já foi investigado amplamente. Os

calixarenos complexados com íons de prata, por exemplo, são eficazes contra o ã. coli, o vírus do herpes sim-

plex e o HIV-I. Os cálices de prata do calixareno foram testados em aplicações antimicrobiais orais e tópicas,

ãssim como protetoÍes para uìensflios e instrumentos hospitalares. Têm demonstrado possuir até atividade

antimicrobiótica quando misturados com tinta.

4- t e r c -Bttilcalix [4] areno

A estrutura e a síntese dos calixarenos assumem muitos aspectos da química dos fenóis. Os fenóis sofrem

reações de substituição aromática eletrofílica rapidamente, sendo esta a chave para a síntese dos calixarenos.

O grupo hidroxila dós fenóis e calixarenos é também um local para as interações intermoleculares - a propri-

edãdJmais importante dos calixarenos. Além do mais, os grupo hidroxila fenólico podem ser usados para

formar outros grupos funçionais, tais como os éteres, ésteres e acetais. Transformações deste tipo têm sido

usadas para otimizar os calixarenos para a ligação com íons de metal específico e outros hóspedes. Dependen-

do do tarnaúo específico do anel e súbstituintes, os calixarenos podem formar complexos com mercúrio, césio'

potássio, sódio, lítio e a prata, naturalmente.

OH

OH HO

HO

fi,xurutura e Nomenclatura dos FenóisSrmÍis NaturaisFrmpriedades Físicas dos Fenóis*imüEse dos FenóisIdryocs dos Fenóis como Ácidostlmas Reações do Grupo O-H dos Fenóis

Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofílica 261

21.7 Clivagem dos Étcres Alqúl-arflicos21.8 Reações do Anel Benzênico dos Fenóis21.9 O Rearranjo de Claisen

2l.l0 Quinonas2l.ll Haletos de Arila e Substituição Aromática Nucleofílica21.12 Análise Espectroscópica dos Fenóis e Haletos de Arila

2l.l ESTRUTURA E NoMENcLATURA Dos FENotsCompostos que possuem um grupo hidroxila diretamente ligado a um anel benzênico são chama-

dosdefenóis.Assim,ofenoléonomeespecíf icoparaohidroxibenzenoeéonomegeralparaafamflia de compostos derivados do hidroxibenzeno:

2\( ( J)-oH\y

Fenol 4-Metilfenol(um fenol)

Compostos que possuem um gÍupo hidroxila ligado a um anel benzenóico policíclico são quimica-mente similares aos fenóis, mas são chamados de naftóis e fenantróis, por exemplo.

7

6

OHs l r

Z-v-\t i l lt i l l\.,.\z

541-Naftol

(c-naftol)

, Z--.,í.\ío"t i l l, \,,-\Z

2-Naftol(p-naftol)

2l. lA NomeNcLATURA Dos FENótsEstudamos a nomenclatura de alguns dos fenóis no Cap. 14. Em muitos compostos,/e nol é o nome

básico.

CI

íA ,z^.-.No,

Y \4o' OH

OH4-Clorofenol(p-clorofenol)

2-Nitrofenol(o-nitrofenol)

3-Bromofenol(m-bromofenol)

Os metilfenóis são chamados nornialmenÍe de cresóis.

CH.l -

fitoHt ( ) lr\l/

2-Metilfenol(o-cresol)

ïr,

ôì\âon

3-Metilfenol(m-cresol)

ïr,

ôì

YOH

4.Metilfenol(p-cresol)

9-Fenantrol

262 Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofflica

Os benzenodióis também possuem nomes comuns:

OH

ôroH\y'\oH

A\4o"

OH

rôvI

OH1,4-Benzenodiol(hidroquinona)

1,2-Benzenodiol l"3-Benzenodiol(catecol) (resorcinol)

21.2 Fenors NanumtsFenóis e compostos relacionados são amplamente encontrados na natureza. A tirosina é um amrn"

noácido que ocoÍïe nas proteínas. O salicilato de metila é encontrado no óleo de gualtéria, o eugemdlìé encontrado no óleo do cravo e o timol é encontrado no tomilho (Thymus vulgaris).

Salicilato de metila(óleo de gualtéria)

Í',/A\l ( ) l

Y^cH3)2cH

Timol(do tomilho)

co2cH3

fftoH\r'

HO

I

Ii,l":l

"o{Õ!cH2cHCo2-v' l. NHro

lfoslna

CH"CH:CH"I

rôY

-ocH3oH(Eugenol

(óleo de cravos)

Os uruxióis são agentes vesicantes, encontrados na hera venenosa.

OH f, = -(CI{2)'aCH1;

á^y.oH -(cH')tcH:cH(cH')'cH" ou

l ( ) l -(CH') 'CH:CHCHTCH:CH(CHr)'CH'ou

\ R -(cHr)rcH:CHCHTCIT:cHcH:cHcH3 ouuruxióis

-(cHr)rcH:cHCH2cH:cHCHrcH:cH,

O estradiol é um hormônio sexual feminino e as tetraciclinas são antibióticos importantes.

OH

coNH2

OH

Hr),

Ustradiot ïbtraciclinas(Y = Cl, Z=H; Aureomicina)(Y = H, Z = OId1' Terramicina)

21.3 PnopnreoaDEs FístcAs Dos FenótsA presença de grupos hidroxila nas moléculas dos fenóis significa que os fenóis são semelhanm

aos álcoois (Seção lt.2), na sua capacidade para formar fortes ligações de hidrogênio intermolesu-lar. Estas ligações de hidrogênio fazem com que os fenóis sejam associados, possuindo portanto ponrloüde ebulição mais elevados do que os hidrocarbonetos de peso molecular igual. Por exemplo, o femi,

Fenóis e Haletos de Arila: Substituicão Aromática Nucleofílica 263

(pe 182" C), possui um ponto de ebulição superior a 70o, mais alto do que o tolueno (pe 110,6' C),apesar dos dois compostos possuírem quase o mesmo peso moÌecular.

A habilidade de formar fortes ligações de hidrogênio com as moléculas de água confere aos fenóisuma solubilidade modesta na água. A Tabela 21.1 lista as propriedades físicas de vários fenóis co-muns.

21.4 SíNrese Dos FENors

2l .4A Síntese Laboratorial

A síntese laboratorial mais importante dos fenóis é pela hidrólise do sal de arenodiazônio (Seção20.8E). Este método é altamente versátil e as condições necessiírias para a etapa de diazotizaçáo e aetapa da hidrólise são brandas. Isto significa que outros grupos presentes no anel, provavelmente nãoserão afetados.

Reação Geral

Ar-NH, HoNo>

.tr-t\, õitõt Ar-oH

ExemploEspecífico

NH"I

ôì-*í

CH,

Br 1ll NaNor, Hrsoo0-5"c

OHI

/nY,t í ) lv

ICH,

Bromo-4-metilfenol(80-e2%)

(2) CurO, Cu2 , HrO

a

A doxomrbicina (também coúecida como adriamicina) é uma droga anticâncer muito poten-te, que contérn grupos funcionais do fenol. Ela ó efiçaz contra vfuias formas do câncer, incluindotumores dos oviírios, mama. bexiga e pulmão, assim como a doença de Hodgkin e outras leucemi-as agudas. A doxomúicina é um membro da famíia dos anÍibióticos antraciclina. Um outro membroda família é a daunomicina. Ambos os antibióticos são produzidos nas deformações da bactériaStreptomyces, pela via çhamada biossíntese do policetídio.

H,C Doxorrutricina (R -

CIITOII)Daunomicina (R = CfL)

Experimentos com mârcações isotópicas têm mostrado que a daunomicina é sintetizada naStreptomyces galilaeus. a partir de um precursor tetracícüco chamado aclavinona. A aclavinona.

264 Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofí1ica

por sua yez, é sintelizada a partir do acetato. Quando a S. galilaeus cresce em um meio que .tém acetato marcado com carbono-13 e oxigênio-l8, a aclavinona produzida possui marcac :isotópicas nas posições indicadas adiante. Observe que os átomos de oxigênio ocolrem em ca::nos alternados em vários lugares em torno da estrutura, consistente com a ligação das unidade, -acetato no modo cabeça-rabo. Esta é uma biossíntese típica do policetídio aromático.

votl

,,.!-3-ã*uAcetato marcado isotropicamente

l, O = Indicações de ttC

V - Indicações de t*O

Esta e outras informações mostram que nove unidades do Cr da coenzima-malonila A e ur.-unidade da C, da coenzima-propionila A, se condensam para formar o intermediário policetíc

linear mostrado adiante. Estas unidades são ligadas pelas reações de acilação que são os equir ''lentes biossintóticos da síntese do éster molônico, que estudamos na Seção 19.4. Essas reaçtì:também se palecem com as etapas de acilação que vimos nas biossínteses do ácido graxo (Tópi:

Especial D). Uma vez formado, o policetídio linear cicliza através das reações enzimáticas sent.-thantes às adições aldólicas e desidratações intramoleculares (Seção 17.6). Essas etapas formr:o núcleo tetracíclico da aclavinona. Os grupos hidroxila fenólico na aclavinona surgem pe..enolização dos grupos carbonila da cetona, presentes depois das etapas da condensação aldólic.Várias outras transformações levam finalmente à dounomicina.

o-orc._./\s_coA

Nove malonil-CoA

oil

H,c..'As-coA

Um propionil-CoA

Condensações do éstermalônico enzimátìco

S. gttlilaeus

Condensaçõesaldólicas enzimáticas

ooo

e outrastransformâções

OH ooHAclavinona

Daunomicina

H,C

HO

Há vririos exemplos de moléculas importantes. biologicamente al.ivas. formadas pela biossín-

tese do policetídio. A aureomicina e a terramicina (Seção 21.2), são exemplos de outros antibió-

ticos policetídio aromátiço. A eritromiçina (Seção 18.7C) e a aflatoxina, um carcinógeno (Seção

1 1. I 8), são policetídios de outras vias.

í .CH.

"OH

t l t t=

VOH VO VOH VOH

Fenol

2-Metilfenol

3-Metilfenol

4-Metilfenol

2-Clorofenol

3-Clorofenol

4-Clorofenol

2-Nitrofenol

3-Nitrofenol

4-Nitrofenol

2,4-DinitÍofenol

c6H5oH

o-CH3C6HaOH

n-CH3C6HaOH

p-CH3C6HaOH

o-ClC6HaOH

m-ClC6HaOH

p-ClC6HaOH

o-O2NC6HaOH

z-O2NC6HaOHp-OTNC6HaOH

433011?55

8JJ

+J

4596

tt4

tt3

1821912012011762t4220217

q?

)5

2,6

2,8)Áa'7

('t ,

1,41,7

0,6

2,4,6-Trinìtrofenol(ácido pícrico)

122

2l .48 Síntese Industrial

O fenol é um composto químico industrial muito importante; serve de matéria-prima para váriosprodutos comerciais, desde a aspirina até uma variedade de plásticos. A produção mundial do fenolé maior que 3 milhões de toneladas por ano. Vários métodos têm sido usados para sintetizar o fenolcomercialmente.

1. Hidrólise do Clorobenzeno (Processo da Dow). Neste processo o clorobenzeno é aquecido a350'C (sob pressão alta) com hidróxido de sódio aquoso. A reação produz o fenóxido de sódioque, ao se acidificar, fornece o fenol. O mecanismo para a rcação envolve provavelmente a for-macão do benzino (Secão 21.11B).

á^íct ìsooc firoNal( ) l +2NaoH-:#l( ) l +Nacl+H2ov

(pressaoarm) \r'

íYo\agtô-o" * ^".,t\7/ t\7/

2. Fusão Alcalina do Benzenossulfonato de Sódio. O primeiro processo comercial para a síntesedo fenol foi desenvolvido na Alemanha em 1890. O benzenossulfonato de sódio é fundido comhidróxido de sódio (a 350"C) para fornecer fenóxido de sódio. A acidificação fornece então o fenol.

fi-r-sorNa ìsnoc fir.oNal( ) l +2NaOH-+l( ) l *NarSOr+H2Ovv

Benzenossulfonatode sódio

Este processo também pode ser usado no laboratório e funçiona bastante bem para a preparaçãodo 4-metilfenol, como mostram os exemplos a seguir. Contudo, as condições necessiírias paraprovocar a reação são tão vigorosas que este método não pode ser usado na preparação de muitosfenóis.

t .4

Fenóis e Haletos de Arila: Substituicão Aromática Nucleofflica 265

Tabela 2l.l Propriedades Físicas dos Fenóis

Nome Fórmulapf pe

("c) ("c)Solubilidade em Agua(g 100 ml,-r de HrO)

266 Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofílica

CH,I

í4.ì NaoH (72%o)-KOH (28%)

v 300 330'c

ISOr- Na+

Toluenossulfonatode sódio

ï",c6Hs-cH

CH,

O- Na+

4-(63-

ï",

CH

Reação 3 C.H.-C-O-OH-", |I

CH.

H'o*-----€50 90"c

A segunda reação é uma reação em cadeia do radical. Um radical iniciador abstrai o átomc, :rhidrogênio benzflico do cumeno, produzindo um radical benzflico terciiírio. Depois, uma reaçãc i:icadeia com o oxigênio produz o hidroperóxido de cumeno.

"t"a.

cH2:cHcH, % cnrôncH, At

Iniciaçõo d.a Cadeia

ÇH, cH,la lâ /

Etapa 1 C6H5-C-'!H + R.----) CuHr-C; + R-Ht \

CH, CH,

-HOPO.H,

Htca ,c

rCH

â:l \V-

CH,.I

.A\t ( ) l-Y'I

OH

Metilfenol70Vo do total

3. A partir do Hidroperóxido de Cumeno. Este processo ilustra a química industrial no se- :ü1lhor. De um modo global, é um método para converter dois compostos orgânicos relatir a::,:;Lurbaratos-ef912ene e opropeno-emdois compostos mais valorizados -o fenol e a ac-; :ilr,,.A única outra substância consumida no processo é o oxigênio do ar. A maioria da produçãc :* -:,rdial do fenol é baseada atualmente neste método. A síntese começa com a alquilação FriedeÌ-[ -.,: rdo benzeno com o propeno paÍa fornecer o cumeno (isopropilbenzeno).

"ra.. ra",í4.. 2sooc ç"Reaçãot (/+cH,:cH.", f f

ôY/2Cumeno

Depois o cumeno é oxidado para o hidroperóxido de cumeno.

95 - I 35"CReação 2 * o, -----| c6H5-c-o-oH

CH,

Hidroperóxido de cumeno

Finalmente, quando tratado com IOVo de ácido sulfúrico, o hidroperóxido de cumeno sotre --rearranjo hidrolítico que fornece o fenol e a acetona:

'(,C6H5OH +

f:oCH,

Fenol Acetona

O mecanismo de cada uma das reações na síntese do fenol de benzeno e do propeno. :hidroperóxido de cumeno, requer algum comentário. A primeira reação é conhecida. O cá- :isopropila gerado pela reação do propeno com o ácido (H3PO4), aquila o benzeno em uma subsrr: -ção aromática eletrofflica típica:

Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofílic u 267

Propagação ila Cadeit

Etapa 2

Etapa 3

H.

-C6Hs -+

H3

CH"I

C

C.

c

H3

Ir3

ÇH'

C^H.-Zê>i't "

CHr

CH

fr, Ï"'cuH,-c'./--ì' o-o' -| c6n5-ï-o-o'

CH, CII3

ÇH'| /^\

c6Hs-c-o-o'r +

CH,

C/ - \ÀlH!C

Ic

c6H5-c-o-o-H + C6H5-

CH,

A reação continua com a etapa 2, etapa 3, gtapa 2, etapa3 etc'

A ierceira reação - o."urt*jo hiãroÍtico - se assemelha com o rearranjo de carbocátions que

já estudamos. Neste caso porém,ï rgarranjo envolve a migração de um grupo de fenila para um óto-'mo

de oxigênio catiônico.ós grupos fenila possuem uma tendência muito maior de migrar a um c€ntro

catiônico, do que os grupos ïo"iitu (veja Seção 16.12A). As seguintes equações mostram todas as

etapas do mecanismo.

cH. ÇH,

c,",-{-Õ-iìì4fi, - c,H,-t-e4fi, -Huo,

clr3 cHrHI

H-glç-(i-cu", <--+ srgtçtqï Í". 4vl ê,H-d | . -H,o+

-9-CuHr-ët "

cHrFH'

'ó:é + rrôc^H.. . \

CH,Acetona Fenol

A segunda e a terceira etapas do mecanismo podem, na verdade, ocoÍÏer ao mesmo tempo; isto é' a

perdã ae HrO e a migração do CuH, - podem estar concentrados'

21.5 Reações Dos FËNóls como Acloos

2l.5A A Força dos Fenóis como Acidos

Apesar dos fenóis serem estruturalmente semelhantes aos álcoois, são ácidos muito mais fortes'

Os valores pK, da maioria dos álcoois são da ordem de 18. Contudo, conforme podemos verificar na

Tabela 21.2, o's valores pK, dos fenóis são menores que l1'-

ï*r compÍìraÍ dois cãmpostos similares superficialmente, o cicloexanol e o fenol'

/r'-\\'( ) -ou (( )FoH\JV

CicloexanolPK, = 18

Ì "J" .HrOz/

Fenoln6, = 9189

268 Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofilica

Nome

Tabela 21.2 Constantes de Acidez dos Fenóis

pK"(em HrO a 25'C)

Fenol2-Metilfenol3-Metilfenol4-Metilfenol2-Clorofenol3-Clorofenol4-Clorofenol2-Nitrofenol3-Nitrofenol4-Nitrofenol2,4-Dinitrofenol2,4,6 -T initr of enol (ácido pícrico)1-Naftol2-Naftol

9,8910,2010,01t0,178,118,809,207,178,287,153,960,389,319,55

Apesar de o fenol ser um ácido fraco, quando comparado a um ácido carboxflico do tipo ácido acétiol(pK.: 4,75), o fenol é um ácido muito mais forte do que o cicloexanol (por um fator de 8 pK. unidades L

Resultados experimentais e teóricos mostram que a maior acidez dos fenóis é devida, principa-*mente, a uma distribuição de carga elétrica no fenol que faz com que o oxigênio do -OH selamais positivo; portanto,-o próton está ligado com menos força. De fato, o anel benzêniço do fen,rr-atua como se fosse um grupo retirante de elétrons quando comparado com o anel cicloexano dccicloexanol.

Podemos entender esse efeito se observarmos que o átomo de carbono que cÍuïega o grupo hidrc"xila no fenol está hibridizado em sp2, enquanto no cicloexano ele está hibridizado em sp3. Devido sseu caráter mais acentuado em,s, os átomos de carbono hibridizados em sp2 são mais eletronegatilorque os átomos de carbono hibridizados em sp3 (Seção 3.74).

Um outro fator que influi na distribuição de elétrons pode ser as contribuições ao híbrido da r*-sonância global do fenol, feitas pelas estruturas 2-4. Observe que o efeito dessas estruturas é de retr-rar os elétrons do grupo hidroxila e tornar o oxigênio positivo.

"-õ,. "-ô* t-õ*

t< i l r l,,,\S .,'\..- ^./\<--+ l l l * l l y**q l l *\ /YA1

Estruturas deressonância

para ofenol

III

II

II

I

lbla

Uma explicação alternativa para a maior acidez do fenol, com relação ao cicloexanol, pode base-ar-se nas estruturas de ressonância semelhantes p4ra o íon fenóxido. Diferente das estruturas para ofenol2-4, as estruturas de ressonânciapara o íon fenóxido não envolvem a sepaÍação de carga. Deacordo com a têoria da ressonância, tais estruturas deveriam estabilizar o íon fenóxido mais do queas estruturas 2-4 estabilizam o fenol. (Naturalmente, nenhuma estrutura de ressonância pode ser es-crita para o cicloexanol ou seus ânions.) A maior estabilização do íon fenóxido (a base conjugadarque do fenol (o ácido), possui um efeito de aumentar aacidez.*

Problema 2l. | > Se examinarmos a Tabela 2L2, encontraremos que os metilfenóis (cresóis) são menos acídicosque o próprio fenol. Por exemplo,

4-MetilfenolPKo= 10,17

2-\\, 2\( ( )FOH H,C-< ( )FOHVV

FenolpKo= 9189

*Os interessados em mais detalhes nesie assunto deveÍim consultar os seguintes artigos: Siggel, M. R. F.; Thomas, T. D. J. Am. Chem. Su1986, 108, 4360-4362; e Siggel, M. R. F.; Streitwieser, A. R.; Thomas, T.D. J. Am. Chem. Soc. 1988, I 10,8022-8028.

Probfema 21.2>

f-un seu trabalho deLhoratório de químicalgánicq você irá,

lu'oravelmente, empregar arrrilez moderada dos fenóis.ilflra a separação ou asrmcterização dos6ofrnpostos.

Problema 21.3 >

Fenóis e Haletos de Arila: Substituição AÌomática Nucleofflica 269

Este comportamento é caraçterístico dos fenóis que c€ìrregam grupos doadores de elétrons. Forneçauma explicação.

Se examinarmos a Tabela 21.2, vemos que os fenóis que possuem grupos retirantes de elétrons(Cl- ou OrN-), ligados a um anel benzênico, são mais acídicos do que o próprio fenol. Expliqueessa tendência com base nos efeitos da ressonância e indutivo. Sua resposta deverá explicartambém o grande efeito de reforço de acidez dos grupos nitro, um efeito que toma o 2,4,6-trinitrofenol (também chamado de ócido pícrico), tão excepcionalmente acídico (pK.:0,38), queé mais ácido do que o ácido açétiço QtK": 4,75).

2l.5B Distinguindo e separando os Fenóis dos Álcoois e dos ÁcidosCarboxílicos

Sendo os fenóis mais acídicos que a água, a seguinte reação se completa e produz o fenóxido desódio solúvel em água.

Base mais Ácido mais fracofraca pK"= 16

(solúvel)

,^' H,o 2-\

v-o" + NaoH -ì-

\JFo-Na + H,o

Ácido mais forte Base maisp1(" = 10 forte

(ligeiramentesolúvel)

A reação correspondente do l-hexanol com hidróxido de sódio aquoso não avança significativamen-te, porque o l-hexanol é um ácido mais fraco do que a água.

CH3(CHT4CH,OH+ NaOH < + CH3(CH2)4CHrO-Na+ + HrO

Ácido mais f.aco Bas" -ui,

"'o Base mais Ácido mais fortepK, = 18 fraca forte pKo= 16

(muito poucosolúvell

O fato de que os fenóis se dissolvem no hidróxido de sódio aquoso, enquanto a maioria dos álcooiscom seis átomos de carbono ou mais não dissolve, nos fornece um meio conveniente de distinguir eseparar os fenóis da maioria dos álcoois. (Álcoois com cinco átomos de carbono ou menos são bas-tante solúveis em água - alguns o são infinitamente - e portanto se dissolvem no hidróxido desódio aquoso apesar de não terem sido convertidos em alcóxidos de sódio em quantidade apreciâ-vel.)

A maioria dos fenóis, contudo, não é solúvel em bicarbonato de sódio aquoso (NaHCO3), mas osácidos carboxflicos são solúveis. Assim, o NaHCO, aquoso fomece um método para distinguir e separara maioria dos fenóis dos ácidos carboxílicos.

Seu instrutor de laboratório fornece uma mistura de 4-metilfenol, ácido benzóico e tolueno.Na hipótese de dispor dos ácidos, bases e solventes comuns de laboratório, explique como vocêiria efetuar a separação dessa mistura, usando as diferenças de solubilidade de seuscomponentes.

21.6 Ournas ReeçÕes Do GRUpo O-H Dos FENotsOs fenóis reagem com os anidridos do ácido carboxflico e os cloretos de ácido para formar éste-

res. Essas reações são bastante semelhantes àquelas dos álcoois (Seção 18.7).

oi lo

ô-o"-sçrlì\-"-l* *.,-V

Dase V

í? ì - o o

o" (*ë-lo

' õ\-o-Ë* * *êo-base \z/


CH,

OH

21.óA Fenóis na Síntese de Williamson

Os fenóis podem ser conyertidos em éteres atavés da síntese de Williamson (Seção 1 1.15B). Corroos fenóis são mais acídicos do que os álcoois, podem ser convertidos em fenóxidos de sódio atrar'ésdo uso do hidróxido de sódio (em vez do sódio metiálico, o reagente usado para converter álcoois em.íon alcóxido).

Reação Geral

Nqôlr ,--"4ArOH j:ry_:+ ArO Na ,-+++ ArOR + NaX

tàõ,o*'ou

oso.R')Exemplas Específuos

CH, CH,

l,ô + NaoH -

tô clr3oso,ocH,

>\ / ILUV

21.7 ClveceM Dos Erenes Aleurl-ARíLrcosEstudamos na Seção I 1.16 que quando os éteres dialquílicos são aquecidos com excesso de FIBr

ou HI concentrado, os éteres são clivados e os haletos de alquila são produzidos em ambos os gruposalquila.

R-O-R,+#t- R-X + R'-X + H2O

Quando os éteres alquil-arflicos reagem com ácidos fortes, tais como os HI e HBr, a reação pro.duz um haleto de alquila e um fenol. O fenol não continua reagindo para produzir um haleto de arila-pois a ligação carbono-oxigênio do fenol é muito forte (veja Problema 21 . 1) e porque os cátions feniÌ*não se formam com facilidade.

Reaçã.o Geral

Ar-o-R Hxcgnc' > Ar-oH + R-x

calor

Exempla Específico

.",@ocH3 + nrr ",o+.t,@o"

+ cH,Br

4-Metilfenol

| "".I

Ynão há reação

p-Metilanisol Brometo de metila

21.8 RrnçÕes Do ANEL BeNzÊNrco Dos FeNórsBromação. O grupo hidroxila é um grupo ativador poderoso - e um orientador orto-para - n*+substitúções eletrofílicas. O próprio fenol reage com bromo em solução aquosa para fornecer 2,4.6

?'",.A\l ( ) l +NaoSo,ocH,\7/Anisiol

(metoxibenzeno)

- oH o\ ocH,cH3

tÒ NaoH'tÔ . ' ' Ì " '4 'O +NaI

*í=í Ì

O-Na*

Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofflica 271

tribromofenol em rendimentos quase quantitativas. Observe que a presença do ácido de Lewis não é

necessária para a bromação deste anel altamente ativado'

3 Brz ;O++3HBr

2,4,6-Tiibromofenol(-100%)

A monobromação do fenol pode ser conseguida através da reação no dissulfeto de carbono a uma

temperatura mais"baixa, que são as condições que reduzem a reatividade eletrofflica do bromo' O

produto principal é o isômero para.

OHI

í^ì *vBr

OHI

r^vIBr

p-Bromofenol(80-84%)

OHI

í^r -v Bt, # * HBr

Nitração. O fenol reage com ácido nítrico diluído para fornecer uma mistura de o- e p-nitrofenol.

oH ?"

íA 20%HNor> '^fNoi

v 25'c v

Q0-40o/o)

OH

.4..t ( ) l=í

Not(rs%)

Apesar de o rendimento ser relativamente baixo (devido à oxidação do anel), os isômeros orto e paÍa

pó0"- ser separados pela destilação por arraste de vapor. O o-nitrofenol é um isômero mais volátil'

i"|, .r" fig"ç,'a" de hidrogênio 1véia as estruturas a seguir), é intramolecular. O p-nitrofenol é Tenosirolátil, poïs à tgaçao deïidrogênio é intermolecular, provocando associação entre suas-moléculas'

Assim, ã o-nitrõfenol passa com o vapor enquanto o p-nitrofenol continua no balão de destilação.

tO. ' . i . -or-"""n ./---. 'o,

I | . .^ / í \ \ : - / 'br . . .A*-ó "'Ho-<( )FN. /r-\ ../:1 \r -v V \õ, . . .Ho{(

)FNÍt\ )t .- \Z/ *ovo-Nitrofenol P'Nitrofenol

(mais volátil devido a ligação (menos volátil devido a ligação

do hidrogênio intramolecular) do hidrogênio intermolecular)

Sulfonação. O fenol reage com o ácido sulfúrico concentrado para fornecer principalmente o pro-

duto orto-sulfonadoo a 25íC e o produto para-sulfonado, a 100"C. Este é um outro exemplo do con-

trole termodinâmico versus cinético de uma reação (Seção 13'104)'

OH

A -to."íaìY

" P"oduto principal, controle cinético

vJH,So*conc.,

100"C

OH

Produto principal, controle termodinâmicorA*í

so3H


Probfema2l.4> (a) Qual ácido sulfônico (veja reações anteriores), é mais estável? (b) Para qual sulfonação (u-r

ou para) a energia de ativação é mais baixa?

Reação de Kolbe. O íon fenóxido é até mais suscetível à substituição aromática eletrofflica dc IIul

o próprio fenol. (Por quê?) Usa-se a alta reatividade do anel de fenóxido em uma reação chamacr üt

,ioçâo de Kolbe. Na ieação de Kolbe, o dióxido de carbono age como o eletrófilo.

lJm Mecanismo Para a Reação

A Reação de Kolbe

Na* :ô, r 'O

,€=èll I S'll --+\2 .e.. fryi'

,ç" ' ï ' -

fr.'.c==g,*u*vSalicilato de sódio

.H..',ç' 'oH

Aícxo.- - - - -+ì( ) lHro* \r'

Ácido salicilico

A reação de Kolbe é realizadanormalmente, permitindo ao fenóxido de sódio absorver o dióxr'ir:

de carboío e depois aquecendo o produto pnaI25"C, sob uma pressão de viírias atmosferas de di,:*

xido de carbonõ. O intermediário instável sofre um deslocamento do próton (uma tautomerizaçã:

ceto-enólica; veja Seção l7 .2), queleva ao salicilato de sódio. A acidificação subseqüente da misturt

fornece o ácido salicflico.A reação do ácido salicflico com o anidrido acético fornece o analgésico bem conhecido -;

aspirína.

otl

cH3coHI

OH

\.co.ut( \ lv

Ácidosalicílico

ï

t I ' ' ' ?tt":^"

.(.",X-),"* O'o'' +Anidrido Ácido acetilsalicíIico

acético (asPirina)

t t .

I

21.9 O RrnnmNro DE ClalseNAquecendo o éter alil fenflico, a 200'C, provoca-se uma reação intramolecular chamada "rear-

ranjo de Claisen". O produto do rearranjo é o o-alilfenol:

A reação ocorre através de um rearranjo concentrado no qual a ligação entre o C3 do grupo alila

e a posiçáo orto do anel benzênico se forma ao mesmo tempo em que a clivagem da ligação carbono-


oxigênio do éter alil fenflico. O produto deste arranjo é urn intermedirário instável que, como o inter-mediário instável na reação de Kolbe (Seção 21.8), sofre um deslocamento de próton (umatautomerização ceto-enólica, yeja Seção 17.2), que leva ao o-alilfenol.

ï , '=Í '

IYï\/

Intermediário instrível

Demonstra-se que apenas o C3 do grupo alila se torna ligado ao anel benzênico pelo rearranjo doéter alil fenflico, contendo o 1aC em C3. O produto desta reação possui o átomo de carbono marcado,ligado ao anel.

.cH.- t,t=a"

o' ' ' -ÇH Ho I| . . l l 1 'octt,/A\

toCH, Z\nz""z

l ( ) l " ' " '> l ( ) l\r' \r'Proiluto único

koblema 21.5 > O experimento com marcação que acabamos de descrever elimina a consideração de um mecanis-rno no qual o éter alil fenílico se desassocia para produzir um cátion úlico (Seção I3.4), e um íonfenóxido, que subseqüentemente sofre uma alquilação Freidel-Crafts (Seção 15.6), para produzir oo-alilfenol. Explique como este mecanismo alternativo pode ser descontado, mostrando o produto(ou produtos) que iriam resultar.

koblema 21 .6 > Mostre como você iria sintetizar o éter alil feníico através de uma síntese de Williamson (Seção2I.6A), começando como o fenol e o brometo de alila.

Um rearranjo de Claisen também ocorre quando os éteres alil vinílicos são aquecidos. Por exemplo:

^^,^- [ou::.--lÍ-'erl.'' | { tl ----}

L\r,JEstado de

transição aromático

.*[Q],*3,3-Dimetil- Estado de 2-ÌN4letil-2,6-

l,S-hexadieno transição heptadienoaromático

A reação de Diels-Alder (Seção 13.1 1) também é uma reação pericíclica. O estado de transição dareação Diels-Alder também envolve seis orbitais e seis elétrons.

oícH')cnl< ' \ l l

í,,\Ç cH,ll | -----)\4

"ra=a"HO

tautomerizaçào 7\7t",cero-enotrca

> ll Iv

?íèvÉter alil vinílico

O estado de transição para o rearranjo de Claisen envolve um ciclo de seis orbitais e seis elétrons.Ter seis elétrons indica que o estado de transição contém carâter aromático (Seção 14.7). Outras re-ações deste tipo geral são coúecidas e são chamadas de reações pericíclicas.

Uma outra reação pericíclica semelhante é o rearranjo de Cope, mostrado aqui.

rÈÈlt V^?

1,,'-\-l*+ |( l t l

l"-21Estado detransiçãoaromático

+l l l\-,.'

Iremos discutir o mecanismo da reação de Diels-Alder mais adiante no Tópico Especial G.

4-Pentenal

ìl

27 4 Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucleofílica

2l. l0 QurnoNasA oxidação das hidroquinonas (1,4-benzenodiol) produz um composto conhecido porp-benzoqu-:, rrür,

A oxidação pode ser provocada por agentes oxidantes brandos. De modo geral, a oxidação consi:r:.: 1iliriiremoção de um par de elétrons (2 e-) e dois prótons da hidroquinona. (Uma outra maneira de vis;urun'a oxidação é como a perda de uma molécula de hidrogênio, H:H, tomando-a em desidrogenaçãc

-ze

<+ïze

+ 2IJ+

OHHidroquinona p-Benzoquinona

Esta reação é reversível; a p-benzoquinona é facilmente reduzida pelos agentes redutores br.:,i,ulnem hidroquinona.

A natureza se utiliza muito deste tipo de oxidação-redução reversível para transportaÍ um i -- jtllfelétrons de uma substância para a outra, nas reações catalisadas por enzima. Os compostos imp,-,:;:,tes neste aspecto são os compostos chamados ubiquinonas (de ubíquo * quinona - estas quin, :irursão encontradas na parte mais interior da membrana mitocondrial de toda célula viva). As ubiquin : 'r,iusão também chamadas de coenzimas Q (CoQ).

As ubiquinonas possuem uma longa cadeia lateral derivada do isopreno (veja Tópico Especi- - rSeção 23.4). As unidades do isopreno estão presentes na cadeia lateral das ubiquinonas humana-q E ;rurparte de sua estrutura é altamente apolar e serve paÍa solubilizar ubiquinonas dentro da camada d::,Luilhidrofóbica da membrana interior do mitocondrial. A solubilidade no ambiente da membranafaciliu ,,ur,difusão lateral, de um componente da cadeia de transporte do elétron para outro. Na cadeia de hansp:rude elétron, as ubiquinonas funcionam, aceitando dois elétrons e dois átomos de hidrogênio, piÌra se ::mnaÍem uma hidroquinona. A forma hidroquinona carrega dois elétrons ao próximo receptor na cade-.,.

o

i l i lY

o

OH

)-,,l t l"Y

cH3o

cH3o

O CH,

Ubiquinonas (n -- 6-t0)(coenzimas Q)

A vitamina K,, um importante fator dietético, que é instrumental na manutenção das proprieda;,*rcoagulantes do sangue, contém uma estrutura 1,4-naftoquinona.

cH. cH.t l

CH,CH : C(CH2CH2CH2CH)3CH3

cH,

Vitamina Kt

OH CH,

Ubiquinol (forma hidroquinona)

oo

z'J't zJ"-t l l i l t i l t lVYY

oo1,4-Naftoquinona

Probf ema 21 .7 > Ap-benzoquinona e a l,4-naftoquinona agem como dienófilos nas reações de Diels-Alder. Dê a-.estruturas dos produtos das seguintes reações:(a) p-Benzoquinona * butadieno(b) l,4-Naftoquinona * butadieno(c) p-Benzoquinona * 1,3-ciclopentadieno

Esquematize uma síntese possível do seguinte composto:

."\.t\-t\

i l l t t l\-,/Y -"/OH

Problema 21.8 >

Fenóis e Haletos de Arila: Substituicão Aromáúca Nucleofílica 27 5

2l.l I Haleros DE ARILA E SuBsrrrurçÃo AnolrÁrlcaNucleoFíucA

Haletos de arila simples são como os haletos de vinila (Seção 6.154), pois são relativamente não-reativos perante a substituição nucleofíLica, sob condições que fomecem substituição nucleofflica fácilcom os haletos de alquila. O clorobenzeno, por exemplo, pode ser fervido com o hidróxido de sódiodurante dias sem produzir uma quantidade detectável de fenol (ou fenóxido de sódio).* De modosemelhante, quando o cloreto de vinila é aquecido com o hidróxido de sódio, não ocorre nenhumasubstituição.

H^O+ NaOH;1il não há substituição

CHr:CHCI + NaOH *ft} não há substituição

Podemos entender esta falta de reatividade com base em vários fatores. O anel benzênico de umhaleto de arila impede o ataque pela parte de trás, em uma reação de S*2:

/r-\Nu i: .. ( ( )7f X-+ não há reação,--x--Ë7

Os cátions de fenila são muito insúveis; assim, não ocorrem as reações do S*1. As ligações carbono-halogênio dos haletos de arila (e vinflicos), são menores e mais fortes do que aquelas do haleto dealquila, alflico e benzflico. Ligações carbono-halogênio mais fortes, significam que a clivagem daligação, seja por um mecanismo de S*1 ou S*2, irá necessitar de mais energia.

Dois efeitos tornam as ligações carbono-halogênio dos haletos de arila e vinflicos mais curtas emais fortes. (1) O carbono de qualquer dos dois tipos de haleto é hibridizado em sp2,portanto os elé-trons do orbital do carbono estão mais próximos ao núcleo do que um carbono hibridizado em sp3.(2) A ressonância do tipo mostrado aqui reforça a ligação carbono-halogênio, dando-lhe um caróterde ligação dupla.

RCH==CH-x- ji: <+ R-CH-CH:i'*F--/ '\j'

-

CI

rv̂

r i t

z-\t t lt t l\-,/

Tendo dito tudo isso, iremos encontrar nas duas subseções seguintes, que o.r haletos de arila po-dem ser extremamente reativos com relação aos nucleófilos, se tiverem certos substituintes ou sepermitimos que reajam sob as condições apropriadas.

2 | . I I A Substituição Arom ática NucleoÍílica pelaAdição-eliminação: O Mecanismo de SpAr

Reações de substituição nucleofílica dos haletos de arila ocorrem com facilidade quando um fatoreletrônico torna o carbono de arila ligado ao halogênio susceível ao ataque nucleofflico. Á su bstitui-

ção nucleofilica pode ocorrer quando grapos retirantes de elétrons fortes estiverem em posiçãoorto ou para em relação ao átomo de halogênio:

CI

firNo,V+

'+^llJ

4/\€l l l *\.,/

OH

NaHCo, ao. íAíNo'?oH-+"r- t \ /

*O processo da Dow paÍa prepilar fenol pela substituição (Seção 21.48), exige tempeÍatura e pressão extremmente elevadas pâra executü areação. Essas condições não são práticas no laboratório.


NO,

CI

CI

7Ç*o' NaHCO, ao.l \ ) l -

OH- --r00"c--) HpJ

*í

l

llI

NO, NO,

Também vemos nestes exemplos que a temperatura necessária pÍìra provocar areação é relaciorunu11,ao número de grupos nitro em posição orto ou em para. Dos três compostos, o o-nitroclorobenz:.':1inecessita da temperatura mais elevada (o p-nitroclorobenzeno também reage a 130"C) e o l.: "-trinitroclorobenzeno requer a menor temperatura.

Um grupo nitro em posição meta não produz um efeito ativador semelhante. Por exemplo. ,r r",.nitroclorobenzeno não fornece reação correspondente.

O mecanismo que opera nessas reações é um mecanismo de adição-elimínação, envolveno. 1formação deumcarbânioncomelétrons deslocalizados, chamado complexo de Meisenheimer. :.r:homenagem ao químico alemão, Jacob Meisenheimer, que propôs a estÍutura correta. Na prirnerru,etapa a seguir, a adição de um íon hidróxido aop-nitroclorobenzeno, por exemplo, produz o carbân .n.depois a eliminação de um íon cloreto rende o produto de substituição, quando a aromaticidade ;r,ranel é recuperada. Este mecanismo é chamado S"Ar.

tfm Mecanismo para a Reação

O Mecanismo SNAr

C1

NO, OrNNaHCO, ao.

- oH- --lFõ- Hil

.ls\l ( ) l+-on 1 ' !uo>

Y

renn -rffib e+c,- oH >

Q+H.H

* ' l l l=Y

IE

Il

-.PN-'-^...u- .y.'Muito estável

(as cargas negativas estão emambos os átomos de oxigênio)

NO,

Carbânion(complexo de Meisenheimer).

As estruturas das formasde ressonância contribuintes

são mostradas abaixo-

O carbânion é estabilizado pelos grupos retirantes de elétrons nas posições orto e para, em rela-ção ao átomo de halogênio. Descobriremos arazão se examinarmos as seguintes estruturas de ressc*nância pa"ra um complexo de Meisenheimer.

HO CI HO CI HO CI HO CI

NO,

'PN-0, ,grN-.g',

illlll


Problema 21.9 > 1-Flúor-2,4-nitrobenzeno é altamente reativo com relação à substituição nucleofílica' atravós do

mecanismo de S*Ar. (Na Seção 24.5A iremos observai como essereagente é usado no mel1a3

de Sanger, para determinar ;s estruturas das proteínas.) Que produto será formado quando o

t-nrior-2,+-ainitrobenzeno feage com cada um dos seguintes reagentes?

(a) CH.CHTONa(b) NH3(c) C'H'NH,(d) CH,CH'SNa

21. I lB Substituição Arom âtica NucleoÍí l ica através de um Mecanismo

de Eliminação'adição: Benzino

Apesar de haletos de arila, tais como o clorobenzeno'e o bromobenzeno não reagirem com a mai-

oria dos nucleófilos sob circunstâncias normais, eles reagem sob condições muito coercitivas' o

clorobenzeno pode ser convertido em fenol, aquecendo-o com hidróxido de sódio aquoso' em um

reator Dressurizado a 350"C (Seção 21'4)'

os bifenilas policlorados (PCBs, sigla em inglês) são compostos que eram usados em vários dis-

poritiuo, elétricãs, aplicaçõeì industriãs e polímeros. Seu uso e produção, contudo' foram proibidos

Lm IgTg devido à tôxiciáade dos PCBs e sua tendência em se acumular na cadeia dos alimentos'

o ácido 4-clorouenzãico óum produto da degradação de alguns PCBs' sabe-se, hojeem dia'

que certas bactérias são capazes de^ desalogenut õ á.iOò 4-clorobenzóico por uma reação de subs-

t'ituiçao aromática nu"t"oiãi"u enzimáticalO produto é o ácido -hidroxibenzóico e um mecanis-

mo para esre pro."rro "utuúado

por enzima, 6 mostrado aqui. A seqüência começa com o tioéster

do ácido de 4-clorobenzóico derivado da coenzima A (CoA)'

o=a-t'

,\i l tY

o=.Õ'

Enz

ooa-t'

,\l t lY

OHo-o:c

Er.z

Algumas caraçterísticas-chave deste mecanismo de SrAr enzimático, são as seguintes: o

nucleófìlo que ataca o un"l b"nrênico clodnado, é um ânion carboxilado da enzima' Quando o

o e.,,scoa

,tqil ,^tl\vo/ìct

/>o:c

Enz

oA4'01^-SCoA\--./ -(

l<-.z,\l l a l\v/ " l/c l

o-L

Enz

-H

H1_B

Enz

01"-sCoA

rô^'YÉ&"4

OH

Química


A natureza do benzino propriamente dito irá se torn.u mais clara, se exÍìminarmos o seguinte di-agrama de orbital.

A ligação extra no benzino resulta da sobreposição dos orbitais sp2 sobre os átomos de carbonoadjacentes do anel. Os eixos desses orbitais sp2 ficam no mesmo plano do anel, e conseqüentemente,são perpendiculares e não se sobrepõem aos orbitais r do sistema aromático. Eles não perturbamapreciavelmente o sistema aromático nem fazem significante contribuição de ressonância. A ligaçãoextra é fraca. Apesar de o anel hexagonal ser provavelmente um pouco distorcido para aproximar osorbitais sp2, a sobreposição entre eles não é grande. Como resultado, o benzino é altamente instávele altamente reativo. Ele foi detectado e capturado de várias maneiras (veja a seguir), mas nunca foiisolado como substância pura.

Quat é então a evidência paÍa um mecanismo de eliminação-adição, envolvendo o benzino emalgumas substituições aromáticas nucleofflicas?

A primeira peça da evidência clara foi uma experiência feita pelo J. D. Roberts (Seção 9.9), em1953 - a que marcou o início da química do benzino. Roberts mostrou que quando o bromobenzenomarcado por raC (C*) é tratado com íon amideto na amônia líquida, a anilina que é formada contémuma marca, igualmente dividida entre as posições 1 e 2. Este resultado é consistente com o seguintemecanismo de eliminação-adição mas, naturalmente, não é nem um pouco consistente com uma subs-tituição direta ou com um mecanismo de adição-eliminação. (Por quê?)

íYNH,\r'(s0%)

Í,ô-\ANH,

Eliminação

^#pt ( ) l*r@Benzino

ffi$,."'

Adição (s0%)

Uma ilustração até mais surpreendente pode ser observada na reação a seguir. Quando o derivadoorto 1, é tratado com amideto de sódio, o único produto orgânico obtido, é o m-(ttifluorometila)anilina.

ô-ô" NHt

m-(Ttifl uorometila)anilina

Este resultado também pode ser explicado por um mecanismo de eliminação-adição. A primeira eta-pa fornece obenz:no2:

CF,t-

ft"-ctt í ) l\ "

I

Este benzino é então adicionado ao íon amideto de modo que irá produzir o carbânion 3 mais estável,emvez do carbânion 4. menos estável.

NaÌ\H"+Ì\[H3

(-Nacl)

280 Fenóis e Haletos de Arila: Substituição Aromática Nucìeofílica

Çr,

íAv'7

ÇF,

/.".Ntt,t ( ) lV2j-

4Carbânion

menos estável

ÇF,

ôì'%rÌ",

J

Carbânion mais estável.(A carga negativa está mais

perto do grupo trifluorometila,eletronegativo.)

O carbânion 3 então aceita um próton da amônia, para formar o z-(trifluorometila)anilina.O carbânion 3 é mais estável do que o 4, pois o átomo de carbono que caÍïega a carganegani r r

mais próximo ao grupo trifluorometila, altamente eletronegaúvo. O grupo trifluorometila estabuua caÍga negativa através de seu efeito indutivo. (Os efeitos de ressonância não são importantes aru-pois o orbital sp2 que contém o par de elétrons não se sobrepõe com os orbitais r do sistema aror1*tico.)

Os intermediiírios de benzino podem ser "capturados" através do uso das reações de Diels-Aj,mUm método conveniente para a geração do benzino é adiazotização do ácido antranflico (ácidc l"aminobenzóico), seguida pela eliminação do CO, e o Nr.

otlC\

-Q- Dazotização

+

NH,

otl

íìã's -co:)\.-f* -\

9"\5.

+ 'NH,

Z-\(/l

Benzeno(capturado in situ)

Ácidoantranflico

Quando o benzino é gerado na presença do dienofurano, o produto é um aduto de Diels-Alde:

Aduto de Diels-Alder

'ti''

' r i l' l l '

llr

Ii, i

Benzino Furano(gerado poruma reação

de eliminação)

Em uma aplicação fascinante da química de hóspede-hospedeiro (uma iárea fundada por D. CranUCLA, e pela qual ele dividiu q Prêmio Nobel de Química em 1987), o próprio benzinõ foi captu:t-do a temperatura muito baixa, dentro de um contêiner molecular, chamado hemicarcerando. Sob esoeicondições, R. Warmuth e Cram desçobriram que o benzino capturado era suficientemente estabüz-n-do para registraÍ seus espectros de tH RMN e 13C, antes que sofresse a reação de Diels-Alder corrl Àmolécula contêiner.


Um gráÍico molecular do benzino, capturado em um hemicarcerando. As imagens dos dados do 13CRNM do benzino e uma reação usada para sintetizáJo, são mostrados nos círõrilos brancos. (Imagenscedidas pela cortesiâ de Jan Hallerl reimpresso com a permissão de Ralf warmuth.)

Problema 21.10 > Quando o o-clorotolueno é submetido às condições usadas no processo da Dow (i.e., NaoHaquosoa 350'C na pressão alta), os produtos da reação são o-cresol e rn-cresol. O que sugere esteresultado sobre o mecanismo do processo da Dow?

Problema 2l. | | > Quando o 2-bromo-l,3-dimetilbenzeno é tratado com amideto de sódio na amônia líquida, não háreação. Este resultado pode ser interpretado como evidência para o mecanismo de eliminação-adição. Explique como pode ser dada esta interpretação?

2l.lzANÁuse EspecrnoscoptcA Dos Frtols eHaleros DE AnlLAEspectros de Infravermelho. Os fenóis mostram uma banda de absorção característica (normal-mente larga), proveniente dos estiramentos O-H na região de 3400-3600-cm-r. Os fenóis e haletosde arila também apresentam absorções características, provenientes de seus anéis benzênicos (veja aSeção 14.11C).

Espectros de rH RMN. O próton hidroxílico de um fenol é menos blindado do que aquele de um{lcool. A exata posição do sinal do O-H depende do grau da ligação do hidrogênio e se à hgação dohidrogênio é intermolecular ou intramolecular. O grau da ligação de hidrogênio intermoleõuÍar de-pende da concentração do fenol, e isto terá grande influência na posição do sinal O-H. No fenolpropriamente dito, por exemplo, a posição do sinal do O-H varia desde ô 2,55 para o fenol puro, atéô 5,63 a l%o de concentração em CClo. Os fenóis com forte ligação de hidrogênio intramoleõular, talcomo o salicilaldeído, mostram os sinais O-H entre ô 0,5 e ô 1,0 e a posição do sinal varia levemen-te apenas, com a concenftação. Assim como os demais prótons que sofrem permuta (Seção 9.9), aidentidade do próton O-H de um fenol pode ser determinada adicionando-se DrO à amosÍra. O pró-ton O-H sofre uma permuta rápida com o deutério e o sinal do próton desaparèce. Os prótons aro-máticos dos fenóis e haletos de arila forneçem sinais na região ô 7-9.

Espectros de t3C RMN. Os átomos de carbono do aael aromático dos fenóis e haletos de arilaaparecem na região ô 135- 170.

Espectros de Massal Os espectros de massa dos fenóis sempre mostram um pico de íon molecularproeminente Mt. Os fenóis que possuem um hidrogênio benzílico produzem um pico Mt - 1 quepode ser maior que o pico 1,4ï.


Síntese dos Fenóis (Seção 21.4)

Síntese de Laboratório

Via sais de arenodiazônio'

Síntese Industrial

1. Processo da Dow.

2. A partir dos benzenossulfonatos de sódio'

3. Via hidroperóxido de cumeno.

Cl O- Na+ QHl l l

ffr.1 NaoH,359"c, ô H,o* > ôìV

Pressaoarta \r' \Z

lortra Ï- *u.

Ï"

fff1 NaoH.35o"crô H,o*> ô

Vv*v

cH(cHJ2

:cHCHr## O

o''es-l3s'c>

Hoo-ï(cHJ,

f^ H3o'. H2o

>

v s0-e0"c

ô* 'ô

OH ONa

OHI

rv̂

'^..,l ( ) l+ cH,v

Reações dos Fenóis

1. Como ácidos (Seção 21.54).

2. Síntese de Williamson (Seção 2I.64).

NaOH.-----ì

3. Acilação (Seção 18.7).

Ar-NH2 #-i,+.r-fr, .ff,F Ar-oH

otl

clr3ccH3

ONa

o

1i\-o" RCocr ou (RCo)zo,

õ!oÈ*\t-_-Z/ base V


4. Substituição aromática eletrofflica (Seção 21.8).

,^,( ( )FoHÈ-a/

,NO,

ôo" 20%HNo3'25'c> o,*{Õ!on * fr[o" Nitraçãov v v

Reação de Kolbe

Rearranjo de Claisen (Seção 21.9)

o'\ o"\l i l r l

ôì ' ' ,00. . ,

Nv\r '

Síntese dos Haletos de Arila

1. Através de substituição aromática eletrofflica (Seção 15.3).

ô X:,FeX,,

ôì t .v\z2. Yia sais de arenodiazônio (Seção 20.8).

NH. N.I t "

'^.' HoNo Âl

\ / ' - ' -V

,^,V_,rnV-,4 ' .V-,1 '.V-

F

CI

Br

I


Reações dos Haletos de Arila

L. Substituição aromática eletrofílica (Seções 15.3- 15.7).

x

XI

r^v

-J*o'l1\-* * ̂ o"-ô*vvfo'"

Ã\ //-\

ç2>_* + uo,s_\r/_x

/cocIJ3/^\ 2-\cE,coct > (( )\_xArcr, V + cHrco-\r/-x

2. Substituição aromática pela adição-eliminação (Seção 2I.l1A).

O- Na+

CII

rv̂

Fenóis como ácidos fracosSíntese e clivagem dos ésteres e éteres de arilaSubstitúção aromática eletrofilicaRearranjo de ClaisenSubstituição aromática nucleofÍlica (S.Ar)Eliminação-adição (via benzino)

NHrI

ôìv

Seção 21.5Seções 21.6 e 21.7Seção 21.8Seção 21.9Seção 21.114Seção 21.118

NO, NO,

3. Substituição aromática pela eliminação-adição (via benzino) (Seção 2l.IlB).

A NaHCo,.H,o, íA H,o*,

Y I3O"C

Y

OHI

r^Y

Noz

Cl O- Na+ OHr l l

ffr1 NaoH,35o"C, fô H:o*, fô\7!

Pressàoarh V o,

NaNH..NH,_. 'J

L


P no e L E MA s 21.12 Queprodutos vocêobteriadecadaumadas seguintesreações de ácido-base?AO I C I O NAt S* (a) Etóxidodesódioçmetanol * fenol ----+

(b) Fenol * hiúóxido de sódio aquoso -)(c) Fenóxido de sódio * ácido hidroclórico aquoso ----->(d) Fenóxido de sódio + H2O + CO, --+

21.13 Complete as seguintes equações:

(a) Fenol

(b) Fenol

(c) Fenol

+ tr, -lIf$,+ HrSO4

"on.. ëI+

+ HrSo4 "on".

too"",

otl

(d) "",{Õ!

oH + cloreto de p-totuenossulfonila 5; -}-v(e) Fenol + Br, I4r

rÂr-c.,( f ) Fenol +l( ) l P---->\7r'_c,

tlo

(g) P-Cresol + arr IS>

I(h) Fenot+ cuHrëct *->

/ oïÍ ll I(i) Fenol * \c,u,c-/ro ff

C) Fenol * NaOH --->(k) Produto de O CHTOSOTOCH, -4(l) Produto de O + CHrI 4(m) Produto de O + CuHrCHrCl ---->

21.14 Descreva um teste químico simples que poderia ser usado para distinguir entre os membrosde cada um dos seguintes pares de compostos:(a) $-Clorofenol e 4-cloro-1-metilbenzeno(b) 4-Metilfenol e ácido 4-metilbenzóico(c) Éter fenil vinflico e éter etil fenílico(d) 4-Metilfenol e 2,4,6-tinitrofenol(e) Éter etil fenílico e 4-etilfenol

21.15 Quando o m-clorotolueno é tratado com amideto de sódio na amônia líquida, os produtos dareação são o-, m- e o p-toluidina (i.e., o-CHrCuIüNHr, z-CHrCuHrNHre p_CHrCuHuÌ{HJ.Proponha mecanismos plausíveis que explicam a formação de cada produto.

21.16 Sem consultar tabelas, selecione os ácidos mais fortes de cada um dos seguintes pares.(a) 4-Metilfenol e 4-fluorofenol(b) 4-Metilfenol e 4-nitrofenol(c) 4-Nitrofenol e 3-nitrofenol(d) 4-Metilfenol e álcool benzflico(e) 4-Fluorofenol e 4-bromofenol

2I.17 Os fenóis são freqüentemente antioxidantes eficazes (veja Problema2I.20 e Seção 10.11),pois são capazes de "capturar" os radicais. A capfura ocorre quando os fenóis reagem comradicais altamente reativos para fornecer radicais fenólicos menos reativos (mais èstáveis l.(a) Mostre como o fenol propriamente dito poderia reagir com um radical alcoxila (RO.) emuma reação de abstração de hidrogênio envolvendo o -OH fenólico. (b) Escreva as estrutu-ras de ressonância para o radical resultante, que explicam sua relativa não-reatividade.

*Os problemas marcados com asterisco são "problemas de desafio".

286 Fenóis e Haletos de Arila: Substituicão Aromática Nucleofilica

21.18 A primeira síntese do éter de coroa (Seção ll.2lA), por C. J. Pedersen (Da DuPont), envol-vendo o tratamento do |,2-benzenodiol com o éter di(2-cloroetílico), (ClCHrCHr)rO, na pre-sença do NaOH. O produto foi um composto chamado dibenzo-18-coroa-6. Dê a estrutura dodibenzo-18-coroa-6 e forneça um mecanismo plausível para sua formação.

21.19 Um composto X (Crü14O) se dissolve em hidróxido de sódio aquoso, mas é insolúvel embicarbonato de sódio aquoso. O composto X reage com o bromo em água, para fornecer umderivado de dibrometo, o C,oll,rBrrO. A região de 3000-4000-cm-1 do espectro de IV do Xmostra um pico largo centrado a3250 cm-r; a região 680-840-cm-r mostra um pico forte a830 cm-t. O espectro tH RMN do X fornece o seguinte:

Singleto ô 1,3 (9H)Singleto ô 4,9 (1H)Multipleto ô 7,0 (4H)

Qual é a estrutura de X?

21.20 Um antioxidante e preservativo de alimentos, muito usado, chamado BHA (sigla em inglêsdo hidroxianisol butilado) é na verdade uma mistura do2-terc-butil-4-metoxifenole o3-terc-butil-4-metoxifenol. O BHA é sintetizado dop-metoxifenol e 2-metilpropeno. (a) Sugira comcé feito. (b) Um outro antioxidante amplamente usado é o BHT (sigla em inglês dehidroxitolueno butilado). O BIIT é na verdade o 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol e as matérias-primas usadas na sua produção são o p-cresol e o 2-metilpropeno. Qual é a reação utilizad,aaqui?

21.21 O herbicida 2,4-D pode ser sintetizado a partir do fenol e o ácido cloroacético. Esquematizeas etapas envolvidas.

CI2,4-D

(ácido 2,4-diclorofenoxiacético)

clcH2co2H

Ácidocloroacético

21.22 O composto Z (C'Hr'O) descolora o bromo no tetracloreto de carbono. O espectro de tV dcZ mostra um pico largo na região 3200-3600-cm-r. O espectro tH RMN, a 300 MHz, de Z. émostrado na Fig. 21.1. Proponha a estrutura panZ.

21.23 Uma síntese do bloqueador B-receptor, chamado toliprolol, se inicia com a reação entre o -Lmetilfenol e a epicloroidrina. A síntese é esquematizada abaixo. Dê as estruturas dos inter-mediiários e do toliprolol.

876543210ôn (ppm)

Fig.2f .I O espectro lH RMNa300MHz docompostoZ (Problema 2I.22).As expansões dossinaissiomostradas nas inserções.

i r r lt l

lt

t:


3-Metilfenol + HrÇ-ÇH-CH2CI-)C10H13O2CI oH

>' \ , /

oEpicloroidrina

c,oH,ro, gryry+ Tolipro to I, c r3H2rNo2

21.24 Explique como é possível a existência dos 2,2'-diidroxil-1, 1'-binaftil (abaixo), nas formas

enantioméricas.

21.25 Foi permitido aop-cloronitrobenzeno reagir com o 2,6-di+erc-butilfenóxido de sódio, com a

intenção de preparar o éter difenflico 1. O produto contudo, não foi o 1, mas sim um isômero

do 1, que continua possuindo o grupo hidroxil fenólico'

/c(cE)3,^' ,^\(( )Fo-{( , ) f -No,\z \-./

\c(cH3)3

I

Qual era este produto e como se explica a sua formação?

21.26 Explique como o processo da Dow, para a produção do fenol, produz tanto o éter difenflico

(1) como o -hidroxibifenflico (2), como subprodutos'

o"o @o*21.27 Normalmente, o grupo retirante nas reações de SrAr é um ânion haleto' Explique o sucesso

da seguinte reaçáo onde o hidreto é o grupo retirante'

NO,I

ôì'YOH

*2]^.2BO composto W foi isolado a partir de um anelídeo mariúo, usado normalmente no Japão

como iica para atrair peixes; ó é "o-p.ouudo

ser essa substância a que torna este organismo

tóxico para certos insetos que entram em contato com ele'

MS (m/z): 151 (abundânciarelativa 1,09), 149 (MÏ, abund' rel', 1,00)' 1'48

IV (cm-'): 2960, 2850, 277 5lII RMN (ô): 2,3 (s, 6H), 2,6 (d,4H) e 3,2 (m, lH)13C RMN (ô): 3s (CH3),43(CHr) e 75(CH)

Essas reações são usadas para obter informações adicionais sobre a esffutura de W.

W **Ho>

X C6H5COC1>

"

NideRaneYr,

O composto X tinha uma banda infravermelha nova a2570 cm-r e:rII RMN (ô): 1,6 (Í,2H),2,3 (s, 6H), 2,6 (m,4H) e3,2 (m, lH)13C RMN (ô): 28 (CHr), 38 (CHr) e 70(CH)

O composto Y possui os seguintes dados:

IV (cm-r): 3050,2960,2850, 1700, 1610, 1500,760'690

'n ÌrvrN (a): 2,3 (s, 6H), 2,9 (d,4H),3,0 (m, lH),7,4 (m, 4H), 7,6 (m,2H), 8,0 (m, 4H)13C RMN (ô) 34 (CH),39 (CH3), 61 (CH)' 128 (CH)' 129 (CH)' 134 (CH), 135 (C) e 187 (C)

NO,I

f^ NaoH

)

!\No,.ãj:tiËÍ' Not


PnoeLEMAsPARA

TnaeALHo EMGRupo

O composto Z tinha'.

MS (m/z) 87,(M:) '86'12IV (cm-ì) : 2960,2850,1385, 1370, 1170lH RMN (ô): 1,0 (d, 6H),2,3 (s,6H), e 3,0 (hepteto, 1H)13C RMN (ô): 2l (CH3),39 (CH,) e 55(CH)

Quais são as estruturas de W e dos produtos das reações X,Y e Z?

*21.29 Em geral, os fenóis não são modificados quando tratados comboroidreto de sódio, seguido de a;:difrcação, para desffuir o excesso hidreto não-reagido. Porexemplo, o 1,2-,I,3-,e 1,4-benzenodic -e 1,2,3-benzenotriol não se modificam sob essas condições. Portanto, o 1,3,5-benzenotn.(floroglucional) fornece um alto rendimento de um produto A que tem estas propriedades:

MS (m/z): 110IV (cm-'): 3250 (largo), 1613, 1485rH RMN (ô em DMSO): 6,15 (m, 3H), 6,89 (t , 1H) e9,12 (s,2H)

(a) Qual é a estrutura de A?(b) Sugira um mecanismo pelo qual oconeu reação acima. [Sabe-se que o 1,3,5-benzenotriol pos' -

tendência maior para existir em uma forma tautomérica ceto, do que os fenóis mais simple.

1. A tiroxina é um hormônio produzido pela glândula da tireóide que está envolvida na regula-ee:-da atividade metabólica. Em um Problema para Trabalho em Grupo anterior (Cap. l5), havíamconsiderado as reações envolvidas em uma síntese química da tiroxina. A seguir está uma sínte .:da tiroxina opticamente pura, a partir da tirosina do aminoácido (veja também o Problema 2, ab..xo). Esta síntese provou ser útil em escala industrial. [Esquema adotado do Selected Orga,:Syntheses de Fleming, L; Wiley: New York, 1973;pp.31-33.1(a) de I em 2 Que tipo de reação é envolvido na conversão de 1 em 2? Escreva um mecanisr:-.

detalhado para esta transformação. Explique por que os grupos nitro aparec:,naquele local, em 2.

(b) de 2 em 3 (i) Dê um mecanismo detalhado para a etapa (1) na conversão de 2 em 3.(ii) Dê um mecanismo detalhado para a etapa (2) na conversão de 2 em 3.(iii) Dê um mecanismo detalhado para a etapa (3) na conversão de 2 em 3.

(c) de 3 em 4 (i) Que tipo de mecanismo de reação é envolvido na conversão de 3 em 4?(ii) Dê um mecanismo detalhado para a reação de 3 em 4. Que intermediiirio-ch. ,é envolvido?

(d) de 5 em 6 Dê um mecanismo detalhado paÍa a conversão do grupo metoxila de 5 em hidrc,.fenólico de 6.

o.N O,N

orN orNJ

ocr. Il ' l

a''->' Iv lo''*""

oHlü

IH5

II HI. CH.CO]HüI I I\_ \_-- \_

no_1:\_o_l--\_ NH, r, E,,NH'> ro_1:\_o_l--\_ NH,\---l Y /.ôo, Y Y /.ôo"I

6

I

(-)-Tiroxina

HTirosina (l)

Fenóis e Haletos de AriÌa: Substituição Aromática Nucleofílica 289

2. A tirosina é um aminoácido com uma cadeia lateral fenólica. A biossíntese em plantas e micróbi-

os da tirosina envolve a conversão enzimâtica do corismato em prefenato, mostrada abaixo. O

prefenato é então processado para formar a tirosina. Essas etapas são mostradas aqui.

Prefenato

desidrosenase L/NAD-prefenar"o

fy"-" * ao,V

CO,-l -

í^oI

a-\

i l lY

OH

4-Hidroxifenilpiruvato

(a)

(b)

(c)

(d)

CO,I

,'\ ÇH,lr ' ì l l mutase corismato -| -lr | -,"\-\r'2to- -cor-

.-.\ HHoH

Corismato

CO,I

í^tt'.,\lr ' l minotÍanslerase

:

Y o-.",ortt,.u,o gtulamato

OH

Tirosina

Há muita pesquisa e debate sobre a conversão enzimâtiça do corismato em prefenato pela

mutase corismato. Apesar do mecanismo enzimáIico não ser exatamente análogo, qual a re-

ação de laboratório que estudamos neste capítulo, que se parece com a conversão bioquímica

do corismato em prefenato? Deseúe as setas para mostraÍ o movimento dos elétrons envol-vidos nessa reaçáo, do çorismato em prefenato.

Quando o tipo de reaçáo que você propôs acimaé aplicado nas sínteses de laboratório, trata-

se em geral do caso em que a reação procede pelo estado concertado (sincronizado) de tran-

sição dã conformação de cadeira. Cinco dos átomos da cadeira são carbono e um é oxigênio.

Em ambos, tanto no reagente como no produto, falta uma ligação na cadeira. mas a esse pon-

to, na reorganização da ligação há pouco fluxo de densidade do elétron sincronizado pelos

átomos envolvidos na cadeira. Desenhe a estrutura do produto e o estado de transição de con-

formação de cadeira associado, para o reagente mostrado abaixo, para este tipo de reação.

CO,l -

/-\ ÇH,l l t l l\-,foÃ.o,-

H

Desenhe a estrutura do anel nicotinamido do NAD* e desenhe as setas do mecanismo para mos-

trar a descarboxilação do prefenato em 4-hidroxifenilpiruvato com a transferência do hidreto para

o NAD* (este é o tipo de processo envolvido no mecanismo da desidrogenase do prefenato).

Encontre as estruturas do glutamato (ácido glutâmico) e do cr-cetoglutarato e considere o pro-

cesso de transaminação envolvido na conversão do 4-hidroxifenilpiruvato em tirosina. Iden-

tifique a fonte do grupo de amino nesta transaminação (i.e., qual é o grupo de amino "doa-

dor;?). Qual é o grupo funcional que permanece, depois do grupo de amino ser transferido de

seu doador? Proponha um meçanismo para essa transaminação. Observe que é provável que

o mecanismo què você irá propor envolv eút aformação e a hidrólise de vários intermediiírios

imina-reações, semelhantes a outras que havíamos estudado na Seção 16.8.

290 Fenóis e Haletos de AriÌa: Substituição Aromática Nucleofílica

segundo conjunto de Problemas de Revisão

1. Ordene os compostos de cada uma das seguintes séries, em ordem de acidez crescente.

ooooi l l l l l r l(a) cH.cHroH cH.ìcoH curoccHrôocu, cH.ccH,

,o,Go"@"'G.-""G8""

oool l , ,(d) c'3ccrrcoH cH3cH2coH

"".ar"tlo,o

^ ? .A'''-ë' ,^\

(e) ( ( ) fcNu, l ( ) l .NH (( ) ) -NH,\-,/ t\7\c, \-//

ô

2' Ordene os compostos de cada uma das seguintes séries em ordem de basicidade crescenre

o

(a) cHriNU2 CH3CH2NH2 NH,

,zz----.,\ / \

^

rur (( )-rr, ( )-*r, cH,<( ))-*r,\-,/ LJ \.-,,

(d) cH3cH2CH3 CHTNHCH3 CH3OCH3

3. Começando com o 1 -butanol, e usando qualquer outro reagente necessário, esquematize a .: :se de cada um dos seguintes compostos. Não é necessário repetir etapas quejã tenham sid :alizadas em partes anteriores deste problema.(a) Brometo de butila(b) Butilamina(c) Pentilamina(d) Ácido butanóico(e) Ácido pentanóico(f) Cloreto butanofla(g) Butanamida(h) Butanoato de butila(i) Propilamina0) Butilbenzeno(k) Anidrido butanóico(l) Ácido hexanóico


4. Começando com o benzeno, o tolueno ou a anilina, e quaisquer outros reagentes que sejam ne-cessários, esquematize uma síntese para cada um dos seguintes.

(d)o,*OcH:*[-O

(e) C.HTCH:CCH,

c02H

*, @cHCH2ocH2cH3

CH,

Br/

,/2\(c) c l-{( ))

\1\Br

Dê as estruturas estereoquímicas para os compostos A-D.

2-Metil-1,3-butadieno * fumarato de dietila ----) A (Cr3H20o4) (l) LiAlH4' (2) H,o>

B (CeHr6Or) t"",

C (CnH,oBrr) zn'Hto*

, D (CaHr6)

Um reagente Grignard que é um intermediiírio-chave em uma síntese industrial da vitamina A(Seção 17.58) pode ser preparada da seguinte maneira:

o- l l ( l )NH,t io. H-o,

HC-CLi + CH2:ç11çCH3 fr;ï

A (C6H80) "'- >

ÇH,

B HocH2cH:ò-c-c" 2c,H,MgBr,

c (cuHuMgrBrro)

Quais são as estruturas dos compostos A e C?Os rearanjos catalisados por ácido de A a B ocorrem muito rapidamente. Quais são os doisfatores responsáveis?

7. As demais etapas em uma síntese industrial da vitamina A (como um acetato) são as seguintes:permite-se ao reagente Grignard C do Problema 6 reagir com o aldeído mostrado aqui.

í\í^-.AcH\..1 aDepois da acidificação, o produto obtido nesta etapa é um diol D. A hidrogenação seletiva daligação tripla do D, usando o catalisador NirB (P-2), rende o E (C2fi3ror). Tratar o E com umequivalente molar do anidrido acótico fornece um monoacetato (F); e a desidratação de F forne-ce o acetato da vitamina A. Quais são as estruturas de D-F?Aquecer a acetona com um excesso de fenol, na presença do cloreto de hiúogênio, é a base paraum processo industrial usado na fabricação de um composto chamado "bisfenol A". (O bisfenolA é 'sado na fabricação das resinas epóxi e um polímero chamado Lexan.) O bisfenol A possuiuma fórmula molecular CrrH,uOr, e as reações envolvidas na sua formação são semelhanteJàque-las envolvidas na síntese do DDT (veja Tópico Especial H). Esquematize essas reações e áê aestrutura do bisfenol A.A síntese da procaína, um anestésico local, está esquematizada aqui. Dê as estruturas para aprocaína e os intermediários A-C.

p-Nitrotoluen" #i#.ry A (c7H5No4) socr'z >

B (c?H4clNo, I .]W5% c (cr3Hr8N2o4) n' 'tut>

procaína (cr3H20N2o2)

/^?(a) cu,-{t_[cH,cH:cóH

|^

YCH,

5.

6.

8.

9.

(a)(b)


Benzaldeído

10. O etiname.to,vm sedativo hipnótico, pode ser sintetizado da seguinte maneira. Dê as estruturi,paÍa o etinamato e os intermediiários A e B.

( l ) HC-CNa. (2) H.Ourcloexanona (c8Hlro)

clcocl >

B (CeH11C1O2) *'

> etinamato (CeHr3NOr)

ll. A diftnidramina, o protótipo das anti-histaminas (também chamado de Benadril), pode ser sr--,telizada pela seguinte seqüência de reações. (a) Dê as estruturas para a difenidramina e pârâintermediiários A e B. (b) Comente sobre um mecanismo possível para a última etapa da sínte::

(1) CuHrMgBr, (2) H3O*H,ro) jP5

B (c13Hì,tr , $Èl!Wt di lenidramina (c,rH,No;

12. Mostre como você iria modificar a síntese dada no problema anterior para sintetizar as seguinr.,drosas.

13. A síntese do ácido 2-metil-3-oxociclopentanocarboxílico está esquematizada aqui. Dê a estruru"

1ul rr-(-) !cHocH2cH2N(CHì)2vl

CuH,

ÇH.

-J,-\(b) (( ))-cHocH2cH2N(cHr)2

Y/lcuH,

ra de cada intermediiírio.\

CH.íCO.C.H.) . . EtOCi- i ,C HCO,C,H. -

JI

IBr

CH.:CHCN. EtOa li,rnrnún I ------------€

EtOH. HA EIOB (Cr5H2ÌNO6) -------+ C (Cr?H28O8) ------i

co2H

14. Dê as estruturas para os compostos A-D. O composto D fornece uma banda de absorção IV fo:te, perto da região do 1720 cm-r, e reage com o bromo no tetracloreto de carbono através de u:mecanismo que não envolve radicais.

ooo" l l l lì l HCI CH,CCH,COC.H. base

CH3CCHT -+ A (CoHroO) r;----.-+ [B (Cr2H20O4)] -------]

c (cr2Hr8o3) HA' H:O' calor,

D (ceHr4o)

15. Uma síntese do cloranfenicol, antibiítico de amplo espectro, é mostrada aqui. Na última etapa.a hidrólise básica hidrolisa as ligações de éster seletivamente, na presença de um grupo amidaQuais são os intermediiírios de A-E?

Benzaldeído + HoCHrCHrNo, j5

A (CeH11No4) t''

"ut',

B (ceH13No2) cl'?cHcocl

> c (cr r Hr3cl2No, ) 35YfI{94t

D (cr5n17ct2Nor) 99Ëd9f E (c15ur6ct2Nror) W>

o,*0Jr.r.",otNHCOCHCl2

Cloranfenicol

Bromodifenidramina (um anti-histamínico)

Orfenadrina (um antiespasmódico,usado no controle da doenca de Parkinson)

?D(c sH22o7)+Hi{##'qCH

OH


16. O meprobamato, uma dÍoga tranqüilizante (Equanil ou Miltown), pode ser sintetizado do 2-metilpentanal, como segue. Dê as estruturas para o meprobamato e paÍa os intermediiírios A-C.

oll--

".ro, or HCH.

cH3cH2cH2cHëH ""'-'-- > [A (c7Hr4o2)] #* B (c?H16o)

clcocl >

CH,

C (CeH14C12O, S+ meprobamato (CeHr8N2q)

17. Quais são os compostos A-c? o composto c é útil como repelente de insetos.

Anidrido succínico cH3cH'cH?oH>

A (c7Hr2o4) socl'?>

B (C7H,rclo,l flflÌYt c (c,,H2rNo3)

18. A síntese de um estimulante do sistema nervoso central, chamado fencanfamina, estâesquematizado aqui. Dê as fórmulas estruturais para cada intermediário e para a própriafencanfamina.

,3-Ciclopentadieno * (E)-C6H5CH:CHNO, ---> A (C13Hr3NO2) H" Pt>

B (cr3H17N) tt'""o,

[c (crrHleN)] tt'' tt,

fencanÍamina (c,rIü,N)

19. Quais são os compostos A e B? O composto B possui uma banda de absorção IV forte na regiãode 1650-1730-cm-r e uma banda larga forte, na região do 3200-3550-cm-1.

l-Metilcicloe*.no fiffi3 A (c7H,4o2)dftf. B (c7H,2o2)

20. Começando com o fenol, esquematize uma síntese estereosseletiva do trans-4-isopropilcicloe-xanocarboxilato de metila, que é,

r---4cocH,(cH.).cHJ-\J A

H

21. O composto Y (CuH,oO) mostra bandas de absorção IV prominente s, a3334 (larga), 2963, 1463,1381 e 1053 cm-l. O espectro 13C RMN, desacoplado de próton, do Y, é dada na Fig. 1. Propo-nha a estrutura para o Y.

1*. . .*-- . : . . ' . . . . . . . . - - . . - . . '

Y, C6H140

ò. (ppm)

Fig. I O espectro 13C RMN, desacoplado do próton, dos compostos Y (Problema 2l) eZ (Problema 22).Informação do espectro r3C RMN DEPT é dada acima dos picos.


'í""*--:"""-:"'*- -'--r----,- --l t l :a

-:--ï--1"- 1--T--T---ï--'

190 180 170 160 150 140 130ô" (ppm)

Fig. I Continuação

O composto Z (C8H16) é o mais estiível de um par de estereoisômeros, e reage com o bromc, :rtetracloreto de carbono por um mecanismo iônico. A ozonólise de Z fomece um produto únicc,espectro 13C RMN, desacoplado de próton, do Z, é dado na Fig. 1. Proponha a estrutura para ZConsidere esta reação envolvendo o ácido peracético:

OH\l lo

rtr *)o'ot -,\r'Estes são os dados espectrais para o produto, B:

MS (m/z):150 (Mi) , 132IV (cm-I) 3400 (larga), 750 (sem absorção na região do 690 a 710)rH RMN (ô): 6,7-7,0 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 2,9 (d,2H),1,8 (1H; desaparece ì:pois de tratado com DrO)r3C RMN (ô): 159 (C), r29 (CH),126 (CH), r24 (C), 120 (CH), 114(CH), 78(CH), 70 (CI:e 35 (CHr)

(a) Qual ó a esffutura de B?(b) Proponha um mecanismo paÍa a formação de B.

, t

23.

cap.21 - fenóis e haletos de arila

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