canais iônicos na epilepsia

CORRESPONDÊNCIA:Bagnólia Araújo da Silva

Universidade Federal da Paraíba (Campus I)CEP 58.051-970, João Pessoa-PB, Brasil

Artigo recebido em 25/11/2013Aprovado para publicação em 22/04/2014

REVISÃO

Canais Iônicos na EpilepsiaCanais Iônicos na EpilepsiaCanais Iônicos na EpilepsiaCanais Iônicos na EpilepsiaCanais Iônicos na EpilepsiaIon Channels in Epilepsy

Alysson S. da Silva1, Iara L. L. de Souza2, Bagnólia A. da Silva,3

RESUMO

Dados da Organização Mundial da Saúde apontaram uma prevalência mundial de epilepsia por volta de50 milhões de pessoas. A crise epiléptica é um período de excitação síncrona anormal de uma populaçãode neurônios. O balanço entre sistemas de controle que impedem uma descarga de potencial de açãoexcessiva nos neurônios e outros sistemas que facilitam a excitação mantém o bom funcionamento dosistema nervoso. Este trabalho teve como objetivo compilar informações sobre o envolvimento dascanalopatias no processo fisiopatológico das crises epilépticas. Foi realizada uma revisão de literatura,através de pesquisas bibliográficas utilizando os bancos de dados Medline/PubMed, Scielo, Scirus, WileyOnline Library e Science Direct. Para tal finalidade, os descritores utilizados foram: epilepsia, crisesepilépticas, canais iônicos, canalopatias e epidemiologia, em idiomas português e inglês. As investiga-ções genéticas fizeram com que algumas síndromes epilépticas fossem consideradas canalopatias e,por conseguinte, aumentaram o entendimento da fisiopatologia dos transtonos convulsivos. Dada à inca-pacidade de cura dos fármacos disponíveis atualmente, o grande desafio para as pesquisas científicas éa descoberta de um tratamento capaz de prevenir ou reverter a epilepsia.

Palavras-chave. Crise Epiléptica, Canais Iônicos, Canalopatias.

1. Farmacêutico, Universidade Federal da Paraíba (UFPB)2. Farmacêutica, mestranda do Programa de Pós-graduação em

Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos da UFPB3. Doutora em Biologia Molecular. Professora do Departamento

de Ciências Farmacêuticas e do Programa de Pós-graduaçãoem Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos da UFPB

IntrIntrIntrIntrIntroduçãooduçãooduçãooduçãoodução

Hipócrates, por volta dos anos 400 a. C. , reco-nheceu a epilepsia como uma disfunção cerebral, indocontra o conceito da época de que as crises eram mal-dições dos deuses. Ele escreveu o primeiro livro so-bre epilepsia, “Sobre a Doença Sagrada”, uma dasobras mais importantes do Corpus hippocraticum.Durante séculos, possessão, magia e bruxaria foramassociadas à epilepsia. Em 1494 foi lançado o MalleusMaleficarum, um manual de caça às bruxas, onde ascrises serviam como características para identificaras feiticeiras1. Até hoje, a etiologia das epilepsias ainda

não é totalmente compreendida e as pesquisas na áreasão constantes.

Dados da Organização Mundial da Saúde(OMS) apontam uma prevalência mundial da epilep-sia por volta de 50 milhões (0,4-1%) de pessoas, ondeaproximadamente 90% delas vivem em países emdesenvolvimento. A taxa de incidência anual nos paí-ses desenvolvidos varia de 40-70/100. 000 habitan-tes, enquanto que nas regiões em desenvolvimentoesse valor pode dobrar2.

A Associação Brasileira de Epilepsia (ABE)3,de acordo com a Liga Internacional Contra a Epilep-sia (ILAE)4, define epilepsia como distúrbio cerebral

Medicina (Ribeirão Preto) 2014;47(4): 370-6 DOI: http://dx.doi.org/10.11606/issn.2176-7262.v47i4p 370-376

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Silva AS, Souza ILL, Silva BA.Canais Iônicos na Epilepsia.

Medicina (Ribeirão Preto) 2014;47(4): 370-6http://revista.fmrp.usp.br/

causado por predisposição persistente do cérebro agerar crises epilépticas e pelas consequênciasneurobiológicas, cognitivas, psicossociais e sociais dacondição, caracterizada pela ocorrência de pelo me-nos uma crise epiléptica.

A crise epiléptica (CE) é um período de excita-ção síncrona anormal de uma população de neurô-nios, de caráter interativo e autolimitado. O balançoentre sistemas de controle que impedem uma descar-ga de potencial de ação excessiva nos neurônios eoutros sistemas que facilitam a excitação mantém obom funcionamento do sistema nervoso. Mecanismosque perturbam o sistema de inibição ou promovem aexcitação podem levar ao surgimento das crises5.Canais iônicos comandam o processo de excitabili-dade dos neurônios, além da comunicação entre eles,através da liberação de neurotransmissores. Logo, nãoé surpresa que mutações em genes que codificam es-ses canais e suas subunidades acessórias tenham umpapel importante em várias desordens que se associ-am à hiper ou hipoexcitabilidade neuronal6, incluin-do as CEs. Esta revisão tem como objetivo reunir in-formações sobre o envolvimento das canalopatias noprocesso fisiopatológico das CE.

MétodoMétodoMétodoMétodoMétodo

Realizou-se uma revisão bibliográfica de estu-dos da epilepsia nas áreas da Neurologia e Farmaco-logia. As informações foram retiradas de artigos ci-entíficos publicados nos últimos 12 anos, pesquisadosnos bancos de dados Medline/PubMed, Scielo, Scirus,Wiley Online Library e Science Direct.

Os descritores utilizados para a busca dos arti-gos foram: epilepsia, crises epilépticas, canais iônicos,canalopatias e epidemiologia, e suas respectivas tra-duções para o Inglês.

RRRRResultadosesultadosesultadosesultadosesultados

Canalopatias são doenças adquiridas ou here-ditárias resultantes de uma atividade defeituosa de umcanal iônico específico. As desordens hereditárias sãocausadas por mutações em genes que codificam essasmoléculas7, tanto os canais sensíveis à voltagem (Na+,K+, Ca2+ e Cl-), quanto os sensíveis aos ligantes, comoo receptor nicotínico da acetilcolina (nAChR), recep-tor GABAA do ácido gama-amino-butírico (GABA) eos receptores dos tipos AMPA e NMDA do glutama-to. A relação entre os fatores genéticos e o fenótipo

da doença determina a classificação das epilepsias emmonogênicas, quando a mutação em um único locusgênico é responsável pelo estabelecimento da desor-dem; e em poligênicas, quando o componente genéti-co apenas determina um limiar de susceptibilidade8.

As investigações genéticas, não só farão comque algumas síndromes epilépticas sejam considera-das canalopatias, aumentando o entendimento da fi-siopatologia dos transtonos convulsivos, mas tambémpoderão determinar novos alvos para afarmacoterapia9.

Canais de sódio sensíveis a voltagem (Na-v)

Nav1.1(gene SCN1A – cromossomo 2q24.3)

Mais de 700 mutações no Nav1.1 tem sido re-lacionadas às síndromes epilépticas. Aproximadamen-te trinta mutações missense, que definem-se pela co-dificação de um aminoácido diferente do normal(substituição de um nucleotídeo em um determinadocódon), foram reportadas em famílias com EpilepsiaGeneralizada com Crises Febris Plus (GEFS+)10. Essasíndrome é uma epilepsia mais leve em que a criançaapresenta crises febris, evoluindo para epilepsia ge-neralizada na fase adulta. 11

Lossin et al. 12 estudaram os efeitos de trêsmutações nos resíduos de aminoácidos T875M,W1204R e R1648H em células não neuronais e a anor-malidade funcional comum observada foi uma inati-vação desse canal, levando ao aumento da correntepersistente de Na+. Esta corrente persistente diminuio limiar para o disparo de potenciais de ação, o queresulta diretamente em hiperexcitabilidade.

Outra síndrome relacionada com mutações noNav1.1 é a Epilepsia Mioclônica Severa do Lactente(SMEI) ou Síndrome de Dravet (DS). Mais de 600mutações têm sido associadas a essa síndrome, ondemais da metade são mutações nonsense ou frameshifte o restante são missense13. SMEI é caracterizada porum início precoce, geralmente no primeiro ano devida, com crises muitas vezes associadas à alta tem-peratura corporal, podendo evoluir para um esta-do de mal epiléptico e deterioração mental. 14

Nas mutações nonsense, um determinado códonde um resíduo de aminoácido é substituído por umcódon de terminação. Na mutação frameshift, há in-serção ou deleção de pares de nucleotídeos (em nú-mero não múltiplo de 3). Ambas as mutações geramproteínas truncadas. 13

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Nav1.2 (gene SCN2A – cromossomo 2q24.3)

A Epilepsia Familiar Benigna do Neonato/Lactente (BFNIS) tem início entre dois dias e trêsmeses após o nascimento e é causada por mutaçõesmissense no gene SCN2A, que codifica o canalNav1.2. Scalmani et al. 15 estudaram o efeito funcio-nal de quatro mutações em neurônios neocorticaistransfectados em culturas primárias. A mutaçãoL1330F substituiu um resíduo de leucina por fenila-lanina na alça citoplasmática entre o S4 (sensor) e S5do DIII e causou um desvio positivo na inativaçãosensível à voltagem; a mutação L1563V introduziuum resíduo de valina no S2 do DIV do canal e causouum desvio negativo na ativação sensível à voltagem.R223Q e R1319Q substituíram um resíduo de argininado S4 do DI e DIII respectivamente, aumentando aamplitude da corrente de Na+. Todos os efeitos sãoconsistentes com a hiperexcitabilidade neuronal.

Kamiya et al. 16 descreveram uma mutaçãononsense em SNC2A em um paciente com uma epi-lepsia de difícil controle semelhante à SMEI. A muta-ção resultou em um códon de terminação logo após oresíduo Arg-102 (R102X), localizado na porçãoN-terminal do Nav1.2, obtendo-se uma proteína não-funcional truncada que termina antes da ocorrênciado primeiro segmento transmembrana do DI. Os efei-tos dessa mutação foram avaliados na linhagem celu-lar HEK293 expressando tanto os canais Nav1.2 Wtquanto o canal truncado Nav1.2R102X. Os achadoseletrofisiológicos sugeriram que a proteínaNav1.2R102X exerce um efeito negativo dominantenos canais Nav1.2 normais levando ao quadro epilép-tico do paciente.

Nav1.3 (gene SCN3A – cromossomo 2q24.3)

Apenas uma mutação foi descrita no geneSCN3A (K354Q) e foi descoberta em uma criançacom uma epilepsia focal resistente aos fármacosanticonvulsivantes. 17 A mutação K354Q, que substi-tui um resíduo de lisina na alça que liga S5 e S6 doDI, foi estudada por Estacion et al. 18 em neurônioshipocampais transfectados. Os resultados mostraramque houve aumento da corrente de Na+, diminuiçãodo limiar de ativação, e disparos espontâneos seme-lhantes a um desvio despolarizante paroxístico (DDP),fornecendo uma base para o processo de patogenici-dade do primeiro caso de epilepsia ligada à mutaçãono canal Nav1.3.

Navβ1 (gene SCN1B – cromossomo 19q13.11)

GEFS+ também está associada à uma mutaçãoC121W no domínio Ig extracelular da subunidade βauxiliar dos canais de Na+ sensíveis à voltagem. Uti-lizando linhagens celulares de mamíferos, Meadowset al. 19 observaram que a mutação missense C121Wgerou uma diminuição da modulação da subunidadeα pela β, levando a um aumento na atividade do ca-nal nos potenciais de membrana hiperpolarizados, emcomparação com células que expressam a subunida-de β normal. A mutação ainda dificultou a interaçãocom moléculas de adesão, evento crítico para a loca-lização do canal. O comprometimento da inativaçãoda subunidade α é o mecanismo que relaciona muta-ções no SCN1B com a hiperexcitabilidade neuronalna epilepsia. Outras mutações (R85C e R85H) nessasubunidade já foram descobertas, além da relação depacientes com Epilepsia do Lobo Temporal (TLE)com a mutação C121W20.

Canais de potássio

Canais M (genes KCNQ2 e KCNQ3 – cromos-somos 20q13.3 e 8q24. 22)

Genes KCNQ encodam cinco subunidades Kv7(Kv7. 1-Kv7. 5), onde quatro delas (Kv7. 2-Kv7. 5) sãoexpressas no SNC. Subunidades Kv7. 2 (KCNQ2) eKv7. 3 (KCNQ3) formam um heterotetrâmero conhe-cido como canal M, um tipo de canal de K+ sensível àvoltagem de abertura e fechamento muito lentos. Sãoinativados por receptores acoplados a proteína Gq/11,tal como receptores muscarínicos da acetilcolina M1e M3

21, daí o nome do canal. Canais M repolarizam amembrana da célula nervosa impedindo disparosrepetitivos de potenciais de ação, bem como supri-mem a geração espontânea destes.

Mutações nos genes KCNQ2 e KCNQ3 são acausa da Epilepsia Familiar Benigna Neonatal(BFNC), caracterizada pelo surgimento de crises ge-neralizadas ou focais nos primeiros dias de vida e comremissão espontânea em um mês22.

Proteína Lgi1 (gene LGI1 – cromossomo10q23.33)

A proteína 1 rica em leucina inativada em glio-ma (Lgi1), produto do gene de mesmo nome é ex-pressa principalmente no cérebro, consiste em umpolipeptídio formado por um peptídeo sinal N-termi-

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nal e dois domínios estruturais distintos: um domínioformado por três regiões ricas em resíduos de leucina(LRR) ladeadas por conjuntos conservados de resí-duos de cisteína, e o outro domínio formado por seteregiões formadas por repetições de 50 aminoácidos(EPTP ou EAR). Possui duas isoformas, Lgi1 de ca-deia longa e de cadeia curta, esta última possuindoapenas uma região EPTP. 23

Schulte et al. 24 mostraram que a proteína Lgi1está associada ao canal Kv1.1, junto ao canal Kv1. 4 esubunidade auxiliar Kvβ1, formando o complexo docanal de K+ do tipo A nos terminais axônicos; e queLgi1 seletivamente previne a inibição do Kv1.1 pelasubunidade Kvβ1. Esses pesquisadores concluíramque mutações no gene LGI1 tornaram a proteína in-capaz de inibir a atividade da Kvβ1, o que resultouem canais com uma cinética de inativação mais rápi-da. No terminal pré-sináptico, Lgi1 mutante falha emprevenir a rápida inativação do Kv1.1, o resultado é adespolarização da membrana do neurônio e o influxode íons Ca2+ através de canais sensíveis a voltagem.O grande influxo de Ca2+ provoca uma maciça libera-ção de vesículas contendo glutamato, gerando ahiperexcitabilidade. 25

KCa1.1 (gene KCNMA1 – cromossomo10q22.3)

Canais de K+ ativados pelo Ca2+ são tetrâmerosde subunidades α associadas a subunidades auxilia-res β26. Em pacientes portadores de uma síndrome queassocia Epilepsia Generalizada e DiscinesiaParoxística (GEPD) foi identificada uma mutaçãomissense (D434G) no KCa1.1, produto do geneKCNMA1. Essa mutação aumentou a sensibilidadedo canal ao Ca2+, produzindo uma maior corrente depotássio. 27

Yang et al. 28 investigaram por qual mecanis-mo a mutação alterou a ativação sensível ao Ca2+ pararesultar em ganho de função do canal. Para isso, utili-zaram canais BK de ratos com a mutação D369G, queequivale a mutação D434G nos canais humanos. Tantoa mutação D369G quanto o sítio de ligação ao Ca2+,que é o resíduo D367, localizam-se dentro de umaregião chamada AC no domínio RCK; e os resultadosmostraram que a mutação provocou uma mudançadinâmica e conformacional nessa região, tornando-amais rígida, o que levou os pesquisadores a conclu-são de que uma região AC menos flexível pode sermais efetiva na combinação da ligação ao Ca2+ para aativação do canal.

Canais de cálcio

Cav2. 1 (gene CACNA1A – cromossomo19p13.2-p13.1)

Alguns modelos de animais relacionam muta-ções na subunidade α1 dos Cav2. 1 com atividade epi-léptica, mas em humanos poucas mutações foramidentificadas, já que são principalmente associadas àEnxaqueca Hemiplégica Familiar e à Ataxia Episódi-ca. 29 O primeiro caso familiar de epilepsia de ausên-cia associada a uma mutação no CACNA1A foi iden-tificado por Imbrici et al. 30 Os pesquisadores encon-traram a mutação missense E147K afetando o seg-mento S2 do DI e estudaram-na expressando-a, juntoas subunidades α2δ1 e β4, em oócitos de Xenopus.Os resultados eletrofisiológicos mostraram que a mu-tação E147K causou uma redução sutil na atividadedo canal, em comparação com a mutação R1820X,mas os autores sugerem que esse comprometimentopode ter um papel central no desenvolvimento dascrises.

Cav3.2 (gene CACNA1H – cromossomo16p13.3)

Variações genéticas no CACNA1H têm sidoassociadas à Epilepsia de Ausência da Infância (CAE),Epilepsia de Ausência Juvenil (JAE), Epilepsia Mio-clônica Juvenil (JME) e Epilepsia Astática Mioclôni-ca (MAE), mas não são suficientes para causar as sín-dromes. 31 Mutações missense, anteriormente identi-ficadas em pacientes com CAE, foram analisadas porKhosravani et al. 32 utilizando células HEK293 trans-fectadas com canais Cav3.2. As mutações F161L eE282K resultaram em um desvio hiperpolarizante naativação sensível à voltagem, enquanto que a V831Mcausou um desvio despolarizantes na inativação sen-sível à voltagem. Em neurônios, esse comportamentopoderia gerar um maior influxo de Ca2+ pela aberturado canal em potenciais de membrana mais hiperpola-rizados, resultando em oscilações do circuito tálamo-cortical e na propensão para as crises nos pacientescom CAE.

Canal de cloreto

ClC-2 (gene CLCN2 – cromossomo 3q27. 1)

Os canais ClC-2 são expressos em muitos teci-dos. No cérebro, eles são encontrados nas células pi-ramidais hipocampais e nas células da glia. 33 São ati-vados pelo aumento do volume celular, pela acidifi-

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cação do pH extracelular e por hiperpolarização damembrana. Como os ClC-2 são expressos nos neurô-nios, é pensado que eles contribuem para o estabele-cimento da baixa concentração intraneuronal de Cl-,um pré-requisito para a resposta inibitória do GABA.O gradiente eletroquímico de Cl- através da membra-na plasmática determina se o GABA despolariza ouhiperpolariza a membrana pós-sináptica. 34 De acor-do com esse raciocínio, mutações que diminuam aatividade do ClC-2 podem resultar em aumento daexcitabilidade em certos neurônios.

Haug et al. 35 identificaram três mutações nogene CLCN2 em três famílias com diferentes formasde epilepsia generalizada: um códon de terminaçãoprematuro, uma mutação frameshift (que resultou emdeleção de 44 aminoácidos) e uma mutação missense(G715E). Os pesquisadores estudaram as complica-ções funcionais das mutações utilizando célulasHEK293 transfectadas e os resultados mostraram queas duas primeiras mutações resultaram em perda defunção do canal, que seria responsável pela diminui-ção do gradiente transmembrana de Cl- e comprome-timento da inibição GABAérgica. Já a mutaçãoG715E, surpreendentemente, aumentou a atividade docanal, levando à conclusão de que ambos, ganho eperda de função do ClC-2, podem causar epilepsia.Entretanto, mesmo o knockout do ClC-2 em ratos nãoresultou em epilepsia, fato que põe em dúvida as evi-dências de que as mutações no CLCN2 são epilepto-gênicas. 36

Subunidade α1 (gene GABRA1 − cromossomo5q34-q35)

Em indivíduos portadores de Epilepsia Mioc-lônica Juvenil (JME) de uma família canadense foiencontrada uma mutação missense (A322D) no geneGABRA1, que substituiu um resíduo de alanina poraspartato no segmento M3 da subunidade α1 do re-ceptor GABAA. Células HEK293 expressando o re-ceptor mutado (α1A322Dβ2γ2) exibiram uma diminui-ção na corrente de Cl-, indicando que as crises podemsurgir através da perda de função do receptor. 37 Ou-tros pesquisadores mostraram que a mesma mutaçãoreduziu a expressão celular da subunidade α1 porcausar sua rápida degradação associada ao retículoendoplasmático (ERAD) através do sistema ubiquiti-naproteassoma38, e ainda diminuiu a expressão de re-ceptores normais (α1β2γ2 e α3β2γ2) pela associa-ção da subunidade α1A322D com outras subunidades,prevenindo seu tráfego para a superfície. 39

Subunidade γ2 (gene GABRG2 − cromossomo5q31.1-q33.1)

Uma mutação missense (R43Q) na subunidadeγ2 foi identificada em uma família com CAE e crisesfebris. 40 Utilizando células HEK293 transfectadas,Bianchi et al. 47 reportaram que a mutação R43Q di-minuiu substancialmente a amplitude da corrente deCl-, embora sem causar comprometimento na condu-tância ou no tempo de abertura do canal, sugerindoredução da expressão do receptor na superfície celu-lar. Kang e Macdonald42 confirmaram que os recep-tores α1β2γ2R43Q tiveram sua expressão reduzida de-vido à retenção nos compartimentos intracelulares,incluindo o retículo endoplasmático. Essa reduçãoresultaria em uma corrente inibitória GABAérgicadiminuída in vivo e consequente aumento na excita-bilidade neuronal e epilepsia.

Subunidade β3 (gene GABRB3 − cromossomo15q11.2-q12)

Tanaka et al. 43 identificaram três mutaçõesmissense no gene GABRB3, que encoda a subunida-de β3 do receptor GABAA, em pacientes com CAEoriundos da América Central. P11S, S15F e G32Racometem a porção N-terminal extracelular dopolipeptídio, um domínio importante para a ligaçãodo GABA e de moduladores alostéricos. Ambas di-minuíram a amplitude da corrente de Cl- e aumenta-ram a N-glicosilação do domínio extracelular, o quepoderia afetar o processamento e posterior montagemdos receptores44. Os autores sugerem que o aumentona N-glicosilação afetaria a maturação e o tráfego dosreceptores do retículo endoplasmático à membranaplasmática, resultando na redução da corrente do ca-nal e surgimento das crises de ausência.

Em estudo mais recente, a mutação G32R foiresponsável pelo aumento da expressão da subunida-de β3 e diminuição da expressão da subunidade γ2,sugerindo uma substituição parcial de receptoresα1β3γ2 por receptores α1β3 e homopentâmeros desubunidades β3. Além disso, receptores α1β3G32Rγ2apresentaram um tempo médio de abertura mais cur-to, indicando que a mutação diminuiria a corrente docanal por alterar tanto a expressão dos receptores nasuperfície celular, quanto a cinética do canal. 45

ConcConcConcConcConclusãolusãolusãolusãolusãoAs drogas antiepilépticas (DAE) agem em ca-

nais iônicos para diminuir a excitabilidade neuronal,

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ABSTRACT

Data from the World Health Organization indicated a worldwide prevalence of epilepsy of about 50 millionpeople. An epileptic seizure is a period of abnormal synchronous excitation of a neuronal population. Thebalance between control systems that prevent neurons from an excessive action potential discharge andother systems that facilitate excitation maintains the proper functioning of the central nervous system.This study aimed to collect information on role of channelopathies in the pathophysiological processess ofepileptic seizures, along with considerations about antiepileptic therapy targeting ion channels. We per-formed a bibliographic review, using the databases Medline/PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online Libraryand Science Direct. The keywors used were: epilepsy, epileptic seizures, ion channels, channelopathies,antiepileptic drugs and epidemiology, in both Portuguese and English. Some epileptic syndromes wereconsidered channelopathies after genetic investigations and therefore increased the understanding of thepathophysiology convulsive disorders. Given the inability to cure with currently available antiepilepticdrugs, the major challenge for scientific research is the discovery of a treatment capable of prevent orreverse epilepsy.

Keywords: Epileptic Seizure. Ion Channels. Channelopathies.

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enquanto que as mutações, geralmente, resultam emum ganho de função nesses mesmos alvos. Isso provaa importância dos canais iônicos na epilepsia e su-porta a constante busca por novos genes envolvidosno processo ictogênico. Devido à incapacidade de curadas DAE disponíveis atualmente, o grande desafio

para as pesquisas científicas é a descoberta de um tra-tamento capaz de prevenir ou reverter a epileptogê-nese, beneficiando pessoas com risco conhecido de-vido a uma predisposição genética, histórico de lesãocerebral ou pacientes com curso progressivo de epi-lepsia.

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