Bibliografia:Genes VII - Benjamin LewinLenhinger Principles of Biochemistry (3a. Ed.)

Agradecimentos: Profa. Dra. Aline Maria da SilvaInstituto de Química- USP

Oncogenes e Câncer

Células cancerosas ou tumorigênicas variantes de células normais que perderam a

habilidade de controlar seu crescimento com as seguintes alterações:

Imortalização

Transformação

Metástase

Células primárias

Células imortalizadas

Células transformadas

Células tumorigênicas (metastáticas)

Crescimento dependente de adesão ao substrato e de soro (fatores de crescimento) e inibido pelo contato.

crescimento independente de adesão, de soro, da inibição pelo contato. Mudança da forma (arredondamento)

Crise/morte celular ou

Capazes de mover e podem migrar para formar novas colônias (focos)

Fibroblastos normais

(monocamada)

Fibroblastos transformados

(arredondados e em colônias)

Célula Normal Câncer

Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40 anos) para indução do câncer (alterações genéticas e epigenéticas)

em certos casos a propenção ao câncer é hereditária

Célula Normal

Célula Tumoral (transformada)

Agentes Carcinogênicos: iniciam

ou promovem a formação do tumor

Classes de genes que quando mutados causam transformação

maligna Oncogenes: Genes responsáveis pela

transformação maligna de células (~100)

Anti-Oncogenes ou Supressores Tumorais: genes que quando deletados causam aparecimento de câncer (~10)

A versão celular normal do oncogene é chamada de proto-oncogene (genes celulares homólogos de oncogenes que quando alterados (mutados) levam a transformação)

Alguns vírus são tumorigênicos (oncogênicos)

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Retrovírus oncogênicos tem uma cópia de um gene celular alterado (oncogene) no seu

genoma

Retrovírus:Se a integração ocorrer em celula germinativa a informação genética do vírus será herdada verticalmente

Substituição de 19 aminoácidos do C-terminal por 12 aminoácidos diferentes

Oncogene src

A fosforilação da Tyr416 ativa a quinaseA fosforilação da Tyr527 suprime a fosforilação na posição 416, portanto em v-Src a Tyr416 estará sempre fosforilada

Como surgiram os oncogenes retrovirais

Classes de proteínas que são codificadas por oncogenes

Fatores de crescimento

Receptores de Fatores de crescimento

Proteínas envolvidadas com a transdução de sinal

Fatores de Transcrição

Cascata de transdução de sinal em resposta ao estímulo por EGF(fator de crescimento epidérmico)

Sempre ativo, oncogênico

Oncogenes são capazes de transformar células in vitro

Algumas proteínas que controlam o ciclo celular são supressores tumorais

p53Retinoblastoma (Rb)

Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb

Domínios da p53

Vias ativadas pela p53