betalactamicos

ANTIBIANTIBIÓÓTICOSTICOS

ßºßá--LACTÂMICOSLACTÂMICOS

Profa. Christianne Brêtas Vieira ScaramelloProfa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello

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Antibióticos X Quimioterápicos

Sinônimos?

Antibióticos: Substâncias produzidas por várias espécies de

microorganismos que têm ação sobre outros

microorganismos.

Quimioterápicos: substâncias sintéticas que possuem ação

antimicrobiana.



ANTIBIÓTICOSPropriedades físico-químicas Propriedades farmacológicas

Mecanismo de ação Espectro antibacteriano



PRINCÍPIOS GERAIS PARA O USO DE ANTIBIÓTICOS

• Diagnóstico bacteriológico x tratamento empírico

• Espectro de ação, posologia e forma deadministração

Resistência bacteriana

Toxicidade

Paciente: idade, peso, função renal, gravidade dainfecção, gravidez (A, B, C, D, X)

• Hipersensibilidade

• Associação de fármacos

Infecções polimicrobianas

Resistência bacteriana

Tratamento empírico de infecções graves

Pacientes imunocomprometidos ou endocardite infecciosa

• Não prolongar a antibioticoterapia desnecessariamente

• Aspectos econômicos

• Interações medicamentosas

• Análise da resposta a antibioticoterapia (72 h)

Agente infeccioso x terapia empírica

Resistência

Foco infeccioso (diagnóstico e penetração)

Estado imunológico

Alergia

Febre de outra etiologia



Atividade do antibiótico

Bactericidas X BacteriostBactericidas X Bacteriostááticosticos

Morte da bactéria Paralisação da

atividade da bactéria

· Aminoglicosídios

· Quinolonas

· Polimixinas

· Penicilinas

· Cefalosporinas

· Bacitracina

· Rinfamicina

- Sulfonamidas· Macrolídeos· Trimetoprim

· Lincomicina / Clindamicina· Cloranfenicol

· Ácido Pipemídico / ÁcidoNalidíxico

· Tetraciclina· Nitrofurantoína



Farmacocinética X Farmacodinâmica

Exposição antimicrobiana X Eficácia clínica do agente

Concentração máxima defármaco (pico)

ASC

Tempo, concentração

CIM

concentração inibitória mínima

Tempo (h)

Conc

entr

ação

plas

mát

ica

Representação da relação concentração x tempo após dose única de fármaco hipotético

Concentração dependenteCmáx / CIMASC / CIM

Tempo dependenteT > CIM

Aminoglicosídeos Penicilnas

Quinolonas Cefalosporinas

Metronidazol Vancomicina



ANTIBIÓTICOS QUE INIBEM A SÍNTESE

PAREDE CELULAR

Ciclosserina

Vancomicina

Bacitracina

�- lactâmicos

Penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, carbapenes



�- lactâmicos



Síntese da parede celular e pontos de intervençãofarmacológica



� lactâmicos

Farmacodinâmica dos ßÞ-lactâmicos

Inibem PBPs (transpeptidases responsáveis pela síntese de peptideoglicanas,

manutenção da forma em bastão das bactérias, formação do septo na divisão).

penicilina D-ala-D-ala

Ação bactericida



Mecanismos de resistência às penicilinas e cefalosporinas

• Diminuição da afinidades das PBPs

pelo antibiótico

• Incapacidade do agente penetrar no

local de ação

[ Gram positivas X Gram negativas

[ Porinas:

ampicilina, cefalosporinas, amoxicilina

• �-lactamases: pp gram-positivas

(cromossomas e plasmídeos)

Outros fatores:

• A ação do antibiótico será diminuída com a cronificação da infecção

• Fase log x fase estacionária

• Presença de pus, proteínas, pH básico, tensão de oxigênio reduzida -

diminuem a ação dos �-lactâmicos

Gram +

Gram –



PENICILINAS



Alexander Flemming, 1928

Uso clínico, 1941

Penicillium notatum

Obtenção industrial – P. chrysogenumCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


1) Penicilina G (benzilpenicilina) e penicilina V (derivado

fenoxi-metílico)

Gram positivas e negativas aeróbicas

EXCETO bactérias produtoras de penicilinases

Exemplo: Sthaphylococcus aureus



IV

IM

VO

Tempo (h)

Conc

entr

ação

plas

mát

ica

(U/

mL)

Penicilina G

pouca estabilidade em meio ácido



**** Distribuição: não uniforme

Junções siniviais, cavidade pleural e pericardiana, bile, saliva, leite

e barreira placentária

!!!!!!! Barreira hematoencefálica: apenas em casos de inflamação

ativa das meninges

**** Eliminação: 10 % filtração glomerular + 90 % secreção tubular

t1/2 = 30 min

Aumento de t1/2 com probenecida

• Penicilina V: + estável em meio ácido



cristalina

procaína

benzatina

Tempo (h)

Conc

entr

ação

plas

mát

ica

(U/

mL)

Penicilina G

Preparações organodepositárias



2) Penicilinas resistentes às penicilinases (t1/2 = 30 – 60

min)

• Isoxazolil penicilinas: oxacilina, cloxacilina,

dicloxacilina, meticilina, nafcilina (Unipen)

Menos potentes que penicilina G

Eficazes contra S. aureus produtores de penicilinases

Staphylococcus resistentes à meticilina: vancomicina e

rifampicina



3) Aminopenicilinas (amplo espectro; t1/2 = 80 min)

Ampicilina, Omnipen (pivampicilina, talampicilina,

bacampicilina), amoxicilina (Amoxil)

Menos potentes que penicilina G

Ativas contra gram-negativos como Haemophilus influenzae,

Escherichia coli e Proteus mirabilis.

Sensíveis às �-lactamases (ineficazes contra Staphylococcus)



4) Penicilinas antipseudomonas (espectro ampliado)

Carboxipenicilinas e Ureidopenicilinas

• Carbenicilina (Geocillin), ticarcilina (Ticar)

Pseudomonas, Enterobacter e Proteus

•Ticarcilina 2 a 4 vezes mais potente contra a P. aeruginosa,

menos tóxica

• Mezlocilina (Mezlin) e piperacilina (Pipracil):

Pseudomonas, Klesbiella e outros microorganismos gram-

negativos

Sensíveis às penicilinases; ineficazes contra S. aureus



5) Penicilinas de espectro invertido

Pevmecilinam (Mecilinam)

Microorganismos entéricos

Sensíveis às penicilinases



Usos terapêuticos das benzilpenicilinas e congêneres

Infecções pneumocócicas: Agente de escolha para Streptococcus pneumoniae

Infecções meningocócicas: Neisseria meningitides

benzilpenicilina em altas doses IV (ou Pen V ou ampicilina)

Infecções estreptocócicas: Streptoccus pyogenes (penicilina V, amoxicilina)

Prevenção de febre reumática (tratamento: benzatina)

Endocardite: Strep. viridans ou Enterococcus faecalis (Pen G + gentamicina)

Pneumonia, bronquite, otite, faringite, sinusite, ferimentos, infecções do

trato urinário (E. coli): amoxicilina

Infecções estafilocócicas: Staphylococcus aureus (produzem penicilinases)

Pele, furúnculos, ossos, articulações / Mais recomendado – flucloxacilina,

nafcilina, oxacilina ou meticilina + aminoglicosídeoCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


Infecções gonocócicas: Neisseria gonorrhea (amoxicilina + probenecida)

Sífilis: Treponema pallidum (benzilpenicilina procaína)

Infecções por Pseudomonas aeruginosa: ticarcilina, piperacilina

Infecções por clostrídio: tratamento de escolha para a gangrena gasosa

Leptospirose: benzilpenicilina

Infecções por Anaeróbios: Bacteroides fragilis

Maioria das infecções é sensível a penicilina G (pulmonares e periodontais)

Actinomicose: Terapia de escolha

Erisipela: Infecção não complicada

Antraz: B. anthracis resistente / Terapia de escolha



Usos profiláticos das penicilinas G

• Infecções estreptocócicas

• Recidivas de febre reumática

• Gonorréia (parceiros)

• Sífilis (parceiros)

• Procedimentos cirúrgicos em pacientes com cardiopatia

valvular



Efeitos indesejados

• Reações de hipersensibilidade (1 %) – 2a exposição: produtos de degradaçãoAnafilaxia, febre, dermatite esfoliativa, broncoespasmo, erupçõesurticariformes

Casos fatais podem se dar com doses pequenas ou nos testes subcutâneos

Controle: histórico do pacienteTeste cutâneo com benzilpeniciloil polilisina (não é imunogênico)Tratamento: adrenalina, glicocorticóides e anti-histamínicos

• Diarréia: ampicilina

• Neutropenia: nafcicilina, piperacilina

• Disfunção plaquetária: carbenicilina (doses elevadas)

• Nefrite intersticial: meticilina

• Convulsões: pen G por via intratecal ou em pacientes com insuficiência renal

• Hipernatremia / hipercalemia: Pen G sódica ou potássica (infectados, altasdoses, retenção de fluidos, hipertensão)



CEFALOSPORINAS

Obtenção:

Cephalosporium

acremonium

Cefamicinas: íntima relação com cefalosporinas

grupo metoxi, Latamoxef (Streptomyces)Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


Mesmo mecanismo de ação das penicilinas

Diferenças estruturais em relação às penicilinas conferem

perfil farmacocinético e espectro antimicrobiano distintos:

Estabilidade em pH ácido (VO, IM, IV)

Lipossolubilidade (SNC)

Mais resistentes a �-lactamases

Sensível a cefalosporinases



1a geração:

cefalotina (Keflin), cefazolina (Ancef), cefalexina (Keflex)

(t1/2 = 0,6 – 2 h)

• Principalmente gram positivos, vários cocos, alguns anaeróbios

Streptococcus, Staphylococcus aureus

• A cefalotina é a mais resistente às �-lactamases estafilocócicas

• Cefalexina é preferida pela boa biodisponibilidade oral



2a geração:

cefamandol (Mandol), cefaclor (Ceclor), cefuroxima (Kefurox)

(t1/2 = 0,7 – 4,5 h)

• Pouco menos ativas contra gram positivos; maior atividade

contra gram negativos entéricos

E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae

• Cefaclor: utilizado VO para H. influenzae e Moraxella

catarrhalisCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


3a geração:

cefoperazona (Cefobid), ceftriaxona (Rocephin), cefotaxima

(Claforan)

(t1/2 = 1,1 – 8 h)

• Menos ativas contra gram positivos; mais ativas contra gram

negativos: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa

• Certa estabilidade às penicilinases

• Cefoperazona: excretada pp pela bile (75 %); + ativa contra P.

aeruginosa

• Ceftriaxona: excreção pela bile (40 %)Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


4a geração: cefepima (Maxipime)

(t1/2 = 2 h)

• Maior estabilidade a hidrólises por �-lactamases

• Espectro comparável aos de 3a geração + bacilos

aeróbicos gram negativos resistentes

• Excelente penetração no LCR



Efeitos indesejados

• Reações de hipersensibilidade: reatividade cruzada penicilina e

cefalosporina

• Não existem testes cutâneos específicos para as

cefalosporinas

• Hipoprotrombinemia e distúrbios hemorrágicos pp com

fármacos de 2a geração

• Nefrotoxicidade (menos que os aminoglicosídeos e polimixinas)

• Diarréia (uso VO prolongado e cefoperazona)

• Intolerância ao álcoolCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


Usos terapêuticos das cefalosporinas• Profilaxia pré-operatória (cirurgias GI e ortopédicas)

• Infecções mistas pós-operatórias

• Pacientes alérgicos às penicilinas (atenção para reações cruzadas)

• Septicemia: cefuroxima, cefotaxima

• Infecções do trato respiratório; pele e ossos (gram negativos)

• Sinusite: cefadroxil

• Pneumonia, infecções hospitalares por Klesbiella ou Pseudomonas;

Enterobacter, Proteus, Serratia e Haemophilus (associdas a aminoglicosídeos ou

sozinhas), além de infeccções por N. gonorrheae

• Meningite (H. influenzae; Strep. pneumoniae; N. meningitides): ceftriaxona,

cefotaxima

• Infecções do trato biliar

• Infecções do trato urinário (pp gravidez e pacientes refratários a outros

fármacos)



CARBAPÊNICOS

1o agente usado em humanos

Imipenem

(Tienam)

E ainda:

Ertapenem

MeropenemCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


• Mais resistente às �-lactamases, alta afinidade por PBP

• Disponível em associação com cilastatina (inibidor de dehidropeptidase I)

Alta concentração urinária

Efeito “nefroprotetor”

• Amplo espectro de ação: aeróbios e anaeróbios gram positivos e gram negativos

• Infecções resistente a outros fármacos (cefalosporinas, penicilinas,

aminoglicosídeos), infeccções trato urinário, respiratório inferior, ginecológica...

EXCETO P. aeruginosa

• Efeitos indesejáveis: distúrbios GI, manchas nos dentes e convulsões

• Administração IV

• Eliminação renal - t1/2 = 1h



MONOBACTÂMICOS• Mais resistente às �-lactamases, alta afinidade

por PBP

• Espectro de ação: aeróbios gram negativo (mais

seguro que aminoglicosídeos)

• Para pacientes alérgicos a penicilinas e

cefalosporinas

• Não nefrotóxico, pouco imunogênico, dissociado de

alterações na coagulação

• Efeitos indesejáveis: distúrbios GI

• Administração IV, IM

• Excreção renal (secreção tubular ativa e filtração

glomerular) – t1/2 = 1,7 h

Aztreonam

(Azactam)

Origem: Chromobacterium

violaceum



Inibidores de ß‹ lactamases

E ainda:

TazobactamCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


• Inibidores suicidas das �-lactamases

Complexo covalente com a enzima

Atividade antimicrobiana intrínseca ruim

• Ácido clavulânico + amoxicilina (Clavulin, VO)

• Ácido clavulânico + Ticarcilina (Timentin, parenteral)

• Sulbactam + ampicilina (Unasyn, IM / IV)

• Tazobactam + piperacilina (Tazosyn, parenteral)



betalactamicos

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