MECANISMOS DE DEFESA DO HOSPEDEIRO

-Infecções bacterianas-

Microbiologia Aplicada à OdontologiaNível II

Universidade de Passo Fundo

Faculdade de Odontologia

DEFESA HOSPEDEIRO ----- SISTEMA IMUNE

Refere-se a todos mecanismos utilizados pelo organismo como proteção contra agentes do ambiente estranhos ao corpo.

IMUNIDADE(latim “immunis” = isento ou livre)

Microrganismos ou seus produtos

Alimentos

Drogas

Pólen

Substâncias químicas Pêlos e escamas de animais

O SISTEMA IMUNE:

• Protege o hospedeiro contra infecções causadas por microrganismos potencialmente patogênicos

• Previne o desenvolvimento e a disseminação de tumores malignos

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Natural Killer (NK)

Célula alvo tumoral

O SI tem que ser capaz de distinguir entre:

Haverá resposta do SI

Antígenos não-próprios do hospedeiro (“nonself”)

Antígenos (Ag) próprios do hospedeiro (“self”)

Esta distinção é feita por células especializadas - LINFÓCITOS

TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES

• IMUNIDADE INATA (natural)

• conferida por elementos com os quais o indivíduo nasce e estão sempre presentes e disponíveis– ELEMENTOS DA SUPERFÍCIE:

• pele• membranas mucosas

• reflexo da tosse

– COMPONENTES INTERNOS:• febre

• interferons

• substâncias secretadas pelos linfócitos

• proteínas séricas (enzimas)

• células fagocíticas

• IMUNIDADE ADAPTATIVA (adquirida)

• mais especializada que a inata e suplementa a sua proteção

• Adquirida por contato com o invasor e específica a ele

• Contato inicial com o agente externo denomina-se IMUNIZAÇÃO

• Após o contato (antígeno) desencadeiam-se eventos que levam à ativação de línfócitos e à síntese de proteínas (específicas contra agentes estranhos)

• IMUNIDADE INATA (natural)

• É a primeira linha de defesa contra agentes infecciosos

– PROPRIEDADES:• presente ao

nascimento

• não torna-se mais efetiva após exposições prévias a um agente infeccioso

• não possui memória imunológica

• não apresenta especificidade antigênica

• IMUNIDADE ADAPTATIVA (adquirida)

• É ativada se a infecção persiste, apesar da resposta imune inata

– PROPRIEDADES:• intensa especificidade para os

diferentes antígenos

• memória - resposta rápida e intensa após encontros subseqüentes com o mesmo antígeno ou outros relacionados

• diversidade - capacidade de resposta para milhões de Ag diferentes presentes no ambiente

• discernimento entre os Ag próprios e não-próprios

Resposta Imune contra Bactérias

• I – Bactérias intracelulares– Capacidade de sobreviver dentro dos macrófagos– Infecções crônicas e de difícil tratamento

upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/da/M... www.nimr.mrc.ac.uk/.../Davis-05_06_08-WY.jpg

Mycobacterium lepraeMycobacterium tuberculosis

• Para bactéria se instalar e colonizar um órgão é necessário que ultrapasse as barreiras naturais de defesa (barreiras físico-químicas).

auladefisiologia.files.wordpress.com/2009/08/...

Pele íntegra

Secreção das mucosas

Movimento das mucosas pelos cílios

Enzimas

a- MECÂNICAS/FÍSICAS:-integridade da pele: impede aderência e penetração bacteriana

*ácido láctico*baixo pH*junções epiteliais*ambiente seco

-membranas mucosas: impede aderência e penetração bacteriana*secreções mucosas: substâncias antimicrobianas*movimento do muco pelos cílios: elimina bactérias trato respiratório

b- MICROBIOLÓGICAS:-microbiota indígena das mucosas do organismo

*antagonismo bacteriano: competição por nutrientes e adesividade ao epitélio

*podem produzir substâncias antimicrobianas

Barreiras naturais contra infecções (barreiras externas opostas à entrada de microrganismos):

c- QUÍMICAS/FATORES SOLÚVEIS: -ácidos graxos (pele)

*mantém o pH ácido*ação bactericida

-enzimas (ex.: lisozima – encontrada nas secreções mucosas)

*podem danificar a parede celular de algumas bactérias

-proteínas proteína C reativa – encontrada no soro

*contribui para a depuração de algumas bactérias e fungos

proteínas do sistema complemento (VIA ALTERNATIVA)

*geração de produtos capazes de recrutar fagócitos para os tecidos infectados, estimulando a ação fagocítica e a morte bacteriana, além de lisar alguns organismos diretamente

interferons α e β – defesa inata contra vírus*tornam as células do hospedeiro resistentes às infecções por

vírus

*estimulam a citotoxicidade pelas células NK sobre as células infectadas por vírus

• Após penetrarem no organismo, as bactérias intracelulares ficam encerradas (protegidas) dentro do vacúolo da célula parasitada.

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Uma vez no interior da célula, podem estimular a expressão de:

• CÉLULAS T CD4+:– antígenos (Ag) associados ao Complexo de

Histocompatibilidade de Membrana (MHC) de classe II

• CÉLULAS T CD8+:– antígenos (Ag) associados ao Complexo de

Histocompatibilidade de Membrana (MHC) de classe I

• Vacúolos parasitados fundem-se com outros vacúolos dentro do citoplasma

Bactérias vão sendo fragmentadas em peptídeos

neste processo

recolhidos pelo MHC de classe II

MHC classe II com os peptídeos são transportados para a superfície celular

Reconhecidas pelos linfócitos Th CD4

Liberam citocinas

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Principal função do linfócito Th CD4

• Secreção de citocinas (INF-Ɣ):– Estimulam e coordenam a resposta imune– Aumentam o poder lítico dos macrófagos, neutrófilos e

células NK

Resulta em:Maior produção de agentes microbicidas

(óxido nítrico - NO) dentro dos macrófagos,

neutrófilos e células NK, levando a eliminação

do microrganismo dentro da célula.

Importante:

Células dendríticas e os macrófagos teciduais - iniciam a resposta imune

Fagocitam as bactérias invasoras

Apresentam Ag das bactérias para os linfócitos

Th CD4 (iniciam sua diferenciação)

Simultaneamente, linfócitos B (órgãos linfóides

secundários) também participam da estimulação

www.fsbio-hannover.de/oftheweek/219/646px-Str

Resposta Imune contra Bactérias

• II – Bactérias extracelulares– Infecções localizadas ou sistêmicas– Alterações observadas dependem do tecido invadido– Algumas bactérias tem o poder de atingir a corrente

sanguínea e causar infecções generalizadas, sistêmicas (sepsis) e/ou colonizar órgãos distantes.

Streptococcus sppStaphylococcus sppActinomyces spp

Possuem cápsula – proteção contra ação dos macrófagos

Importante:

• As infecções de superfícies mucosas dependem da capacidade da bactéria em se aderir às células e colonizar as mucosas.

• Após aderência, bactérias causam um PROCESSO INFLAMATÓRIO pela destruição das células da mucosa e/ou por invasão do tecido adjacente.

Ação direta da bactéria sobre as

células

Componentes de secreção: enzimas e

toxinas

Os mecanismos de defesa às bactérias extracelulares estão relacionados principalmente com:

• Barreiras naturais contra as infecções:– Integridade da pele e mucosas

– Movimento mucociliar

– pH ácido do estômago

– Secreções salivares

• Resposta imune inata:– Moléculas extracelulares (proteína C reativa, complemento)

– Células NK, neutrófilos, macrófagos

– Quimiocinas, citocinas

• Imunidade adquirida:– Anticorpos

– Citocinas produzidas pelas células T

• Assim como as bactérias intracelulares, as bactérias extracelulares também necessitam ultrapassar as barreiras naturais de defesa (barreiras físico-químicas) para se instalar e colonizar um órgão.

auladefisiologia.files.wordpress.com/2009/08/...

Pele íntegra

Secreção das mucosas

Movimento das mucosas pelos cílios

Enzimas

RESPOSTA IMUNE INATA - MECANISMOS DE DEFESA INATA

INFLAMAÇÃO

FAGOCITOSE(céls fagocíticas)

ATIVAÇÃO DA

RESPOSTA

(sistema complemento – via

alternativa)

Ainda:Produção de quimiocinas e citocitasProdução de Proteína C Reativa (PCR)

Principais eventos da inflamação aguda:(1) expansão dos capilares para aumentar o fluxo sangüíneo –

vasodilatacão (rubor/exantema)(2) aumento da permeabilidade microvascular (fonte de edema)(3) saída de leucócitos dos capilares e seu acúmulo no local da

lesão

A- INFLAMAÇÃO AGUDA – mecanismo de defesa inicial:-deter uma infecção-impedir a sua disseminação-induzir respostas imunes específicas subseqüentes

EXUDAÇÃO - plasma:

-Fibrinogênio - detém/imobiliza o germe no local facilitando a

fagocitose

-Mediadores bactericidas - marginação e diapedese de

neutrófilos

Ativação do

SISTEMA COMPLEMENTO

VD PV

• Inicia-se pela presença de:– lesão tecidual– liberação de IL-1, IL-6, FNT, prostaglandina E1 e

interferon (ITF)

Associados à infecção

As proteínas de fase aguda que são produzidas e liberadas no soro incluem:

-o complemento-proteínas da coagulação-proteínas de ligação de LPS-proteínas de transporte-inibidores da protease -proteínas de aderência

FEBRE

Estimula o fígado promove a produção de PROTEÍNA C-REATIVA

RESPOSTA DE FASE AGUDA

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PROTEÍNA C-REATIVA (PCR)(proteína de fase aguda)

• atua como OPSONINA:– forma complexos com polissacarídeos de bactérias e fungos – facilita

fagocitose pelos neutrófilos

• ativa a VIA ALTERNATIVA do complemento

• estimula síntese de INF-α:– induz síntese de NO – destruição de microrganismos

AS PROTEÍNAS DE FASE AGUDA REFORÇAM AS DEFESAS INATAS CONTRA INFECÇÃO!

B- FAGOCITOSE

PRIMEIRAS CÉLULAS EM RESPOSTA À INFLAMAÇÃO:

*PMNs neutrófilos*monócitos*eosinófilos

Seguidas pelosMACRÓFAGOS

-desencadeiam a resposta de fase aguda ao liberarem, em resposta ao LPS e a outros componentes da parede celular bacteriana, as substâncias:

*Interleucina-1 (IL-1)*IL-2*Fator de necrose tumoral (FNT)*Quimiocinas

*promoção resposta inflamatória e de fase aguda, febre, ativação cels T

*crescimento das cels T e B

*fções anitumorais, ativação PMNs, idem IL-1

*quimiotaxia, ativação

www.ua-cc.org/ images/anatomia4.gif

www.ciencianews.com.br/ avalia1.jpg

www.diariomedico.com/.../ macrofago130104.jpg

Neutrófilo

Macrófago

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MACRÓFAGOS:– Reconhecem bactérias opsonizadas– Agem diretamente sobre as bactérias

O processo de fagocitose estimula o macrófago a liberar:CitocinasQuimiocinas (atraem neutrófilos)

Neutrófilos fagocitam e ajudam a eliminar bactérias

www.cober.com.ar/.../ docbraun/macrofago.jpg

www.udl.es/.../hemato/ leuc/mono/mono5.jpg

Macrófagos

MACRÓFAGOS – são importantes na transição entre as respostas Ag-não-específicas e Ag-específicas

• Células dendríticas• Liberam IL-1, IL-6, FNT e quimiocinas• produzem IL-12

Em resposta ao LPS e outros componentes da parede celular bacteriana presentes durante o

ataque bacteriano

Ativa células NK no local da infecção

Podem produzir interferon-gama, ativando ainda mais os macrófagos

-Fornecem Ag aos linfonodos para apresentação às células T CD4

-Estimulam as células T com IL-1

A fagocitose pelos macrófagos e neutrófilos envolve diversas etapas:

1- Adesão2- Internalização3- Digestão

-A adesão é mediada por vários receptores:*de carboidratos bacterianos (LECTINAS)*de opsoninas (COMPLEMENTO – C3b)*de fibronectina*Fc para anticorpos

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Fagocitose

C- ATIVAÇÃO DA RESPOSTA

COMPONENTES BACTERIANOS:

*Gram +: camada de peptideoglicano da parede celular -ácido teicóico -fragmentos de peptideoglicanos

*Gram -: LPS (endotoxina) – potente ativador de macrófagos

células B Ativam a

VIA ALTERNATIVA DO COMPLEMENTO (na ausência de Ac)

É uma forma de defesa antibacteriana muito precoce e importante:

-Ativa/amplifica as respostas inflamatórias -Pode matar diretamente as bactérias (Gram-)

Ativadores das respostas protetoras inatas

Ag-não-específicas

                                                                              

                                           

Figura 1. El sistema del complemento se puede activar mediante complejos antígeno-anticuerpos (vía clásica) o reacción con numerosas moléculas, como lipolisacáridos, componente de las endotoxinas bacterianas. Por cualquiera de ellas se llega a la formación de complejos que fragmentan la molécula de C3, denominados "C3 convertasas". A continuación, de la unión de la C3 convertasa con un fragmento originado de la rotura del C3 (C3b), se originará la "C5 convertasa" que activará al C5, al que seguirán todos los factores finales (C6, C7, C8, y C9).

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*FATORES QUIMIOTÁTICOS (C5a):-atração de neutrófilos e macrófagos para o local da infecção

*ANAFILATOXINAS (C3a e C5a):-estimulam a liberação de histamina pelos mastócitos, aumentando a PV, permitindo o acesso ao local da infecção

*OPSONINAS (C3b):-se ligam à bactéria e promovem a sua fagocitose

A ativação da CASCATA DO COMPLEMENTO pelas bactérias Gram- ou Gram+ fornece:

- FASE TARDIA DA INFECÇÃO -

ANTICORPOS (IgM ou IgG)

Intensificam a resposta do COMPLEMENTO pela VIA CLÁSSICA

Outros elementos induzidos pela lesão tecidual também participam do processo de inflamação:

*cininas

*fatores de coagulação

Respostas protetoras inatas

Ag-específicas

-Aumento da PV-São quimiotáxicos para

leucócitos

- Mecanismo para amplificação das respostas imunes

- Os produtos da ativação do complemento:

- Facilitam o reconhecimento e a ingestão de agentes infecciosos pelas células fagocíticas

- Promovem a lise direta da membrana de bactérias Gram- susceptíveis

- Mobilizam os fagócitos da medula óssea durante infecções bacterianas agudas

- Regulam as funções dos linfócitos T e B

SISTEMA COMPLEMENTO (cascata do complemento)

Cascata do complemento

• VIA CLÁSSICA– Ativada tipicamente

por:

• Complexos Ag-Ac solúveis

– IgM– IgG (1,2 e 3)

• Deposição de Ac na superfície de partículas (bactérias, vírus)

• VIA ALTERNATIVA– Ativada por:

• polissacarídeos complexos• LPS de bactérias Gram-• Ácidos teicóicos de bactérias

Gram+

Importante no auxílio da defesa do hospedeiro durante a fase PRÉ-IMUNE

DA INFECÇÃO

Quantidades insuficientes de IgM e IgG disponíveis para ativar o complemento

pela via clássica

IMUNIDADE ADQUIRIDA - MECANISMOS DE DEFESA ADAPTATIVA (específicos)

ANTICORPOS (Ac)- Importante defesa contra bactérias extracelulares e reinfecção -

OPSONIZAÇÃOdas bactérias para

fagocitose

ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

(via clássica)

NEUTRALIZAÇAO DAS BACTÉRIAS

OU SEUS PRODUTOS

(bloqueio da adesão às mucosas - IgA)

A resposta primária dos Ac caracterizam-se pela produção inicial de IgM.A seguir, à medida que a resposta amadurece, as concentrações de Ac IgG aumentam rapidamente.

Aparecem no sangue dentro de 3

dias a 2 semanas após exposição a

um NOVO imunógeno

A reexposição a determinado

imunógeno induz uma resposta

intensificada dos Ac (anamnésica). Os Ac

secundários são principalmente IgG.

RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

aumento na produção de anticorpos (Ac) – IMUNIDADE HUMORAL

geração de linfócitos efetores – IMUNIDADE CELULAR

No HOSPEDEIRO IMUNOCOMPETENTE a reintrodução de molécula estranha ou organismo

bacteriano

Ativação de LINFÓCITOS – manifestada por uma RI adaptativa

IMUNIDADE ADAPTATIVA CELULAR

• É mediada por células – da linhagem monócito-macrófago

– linfócitos granulares grandes (LGG)

– células destruidoras naturais (NK, natural killer)

– células T

Respostas iniciais à infecção:

-liberação de linfocinas

-destruição de células infectadas por virus e células tumorais (NK)

-destruição de células revestidas de Ac (citotoxicicidade celular anticorpo-dependente – CCAD)

Estabelecem uma ponte entre as respostas inatas e as Ag-específicas através de células:-fagocíticas-killer-produtoras de citocinas-de apresentação de Ag

IMUNIDADE ADAPTATIVA CELULAR

• É mediada por células – da linhagem monócito-macrófago

– linfócitos granulares grandes (LGG)

– células destruidoras naturais (NK, natural killer)

– células T

Papel central na ATIVAÇÃO e CONTROLE (auxílio) das respostas imunes e inflamatórias através da liberação de LINFOCINAS

Importantes na ELIMINAÇÃO (destruição) das células tumorais e células infectadas por vírus