avaliaÇÃo da biometria fetal e dos fluxos Útero
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DEBORA FARIAS BATISTA LEITE
AVALIAÇÃO DA BIOMETRIA FETAL E DOS FLUXOS ÚTERO-
PLACENTÁRIO E FETAL EM GESTANTES ASMÁTICAS NO
SEGUNDO TRIMESTRE
RECIFE, 2015
1
Debora Farias Batista Leite
Avaliação da biometria fetal e dos fluxos útero-placentário e fetal em
gestantes asmáticas no segundo trimestre
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Ciências da Saúde
do Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Federal de Pernambuco,
UFPE, para obtenção do título de
Mestre em Ciências da Saúde
Orientador: Profa. Dra. Simone Cristina
Soares Brandão
Co-Orientador: Elias Ferreira de Melo
Júnior
Recife
2015
2
Catalogação na Fonte
Bibliotecária: Gláucia Cândida, CRB4-1662
L533s Leite, Debora Farias Batista. Avaliação da biometria fetal e dos fluxos últero-placentátrio e fetal em
gestantes asmáticas no segundo trimestre / Debora Farias Batista Leite. – Recife: O autor, 2015.
188 f. : il.; 30 cm.
Orientadora: Simone Cristina Soares Brandão. Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco,
CCS. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. Inclui referências, apêndices e anexos.
1. Asma. 2. Gravidez de Alto Risco. 3. Ultrassonografia Doppler. 4. Peso fetal. 5. Artéria Uterina. I. Brandão, Simone Cristina Soares. (Orientadora). II. Título.
610 CDD (23.ed.) UFPE (CCS2015-221)
3
Debora Farias Batista Leite
AVALIAÇÃO DA BIOMETRIA FETAL E DO FLÚXOS ÚTERO – PLACENTÁRIO E
FETAL EM GESTANTES ASMÁTICAS NO SEGUNDO TIMSTRE
Dissertação ou Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para a obtenção do título de MESTRE em CIÊNCIAS DA SAÚDE.
Aprovada em: 24/02/2015
BANCA EXAMINADORA
________________________________________ Prof°. Dr°. Décio Medeiros Peixoto (Presidente)
Universidade Federal de Pernambuco
________________________________________ Prof°. Dr°. Edilberto Alves Pereira da Rocha Filho (Examinador Externo)
Universidade Federal de Pernambuco
_________________________________________
Prof°. Dr°. Elias Ferreira de Melo Júnior (Examinador Externo) Universidade Federal de Pernambuco
4
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
REITOR Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
VICE-REITOR Prof. Silvio Romero de Barros Marques
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DIRETOR Prof. Nicodemos Teles de Pontes Filho
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DIRETOR SUPERINTENDENTE Prof. Frederico Jorge Ribeiro
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
COORDENADOR Prof. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho
VICE-COORDENADOR Prof. Brivaldo Markman Filho
CORPO DOCENTE
Profª. Ana Lúcia Coutinho Domingues
Profª. Ângela Luiza Pinto Duarte
Profº. Ary Gomes Filho
Profº. Brivaldo Markman Filho
Profº. Bruno Severo Gomes
Profª. Cláudia Diniz Lopes Marques
Profº. Décio Medeiros Peixoto
Profº. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira
Profº. Edgar Guimarães Victor
Profº Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto
Profº. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho
Profª. Emília Chagas Costa
Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo
Profº. Jeymesson Raphael Cardoso Vieira
Profº José Ângelo Rizzo
Profª. Lucila Maria Valente
Profº. Lucio Villar Rabelo Filho
Profº. Marcelo Renato Guerino
Profº. Marcelo Tavares Viana
Profº. Paulo Sérgio Ramos Araújo
Profª Patrícia Érika de Melo Marinho
Profª. Romualda Castro do Rêgo Barros
Profº. Sandro Gonçalves de Lima
Profª. Simone Cristina Soares Brandão
5
Eu dedico esta dissertação às gestantes,
que participaram do estudo, engajaram-se
e o fizeram ser realidade.
6
AGRADECIMENTOS
À professora Simone Brandão, pelas orientações e por permitir que eu alçasse
os meus próprios voos.
Aos amigos Mauro Aguiar e, especialmente, Aline Maranhão, pela
companhia na jornada da pesquisa.
Ao amigo Elias Melo, pelas valiosas contribuições acadêmicas à minha
formação.
Às funcionárias da pós-graduação, Esmeralda, Sueli e Cibelly, pela
organização e amizade.
Aos colegas da turma 2013, por sempre estarem disponíveis.
Ao Serviço de Medicina Fetal do Instituto de Medicina Integral Prof.
Fernando Figueira (IMIP), pela realização dos exames ultrassonográficos. Em
especial, ao professor Alex Souza, que permitiu a realização dos exames, e à
Juliett Lima, pelo companheirismo e parceria no agendamento das pacientes.
Aos colegas do Laboratório de Imunopatologia Keiso Asami (LIKA), pela
parceria na realização de dosagens laboratoriais.
Às funcionárias do Ambulatório de Ginecologia e Obstetrícia, pela paciência
nos dias de atendimento do Pré-Natal de Asma.
Ao professor Ângelo Rizzo, pelo suporte às pacientes clinicamente mais
desafiadoras.
7
Às acadêmicas Mychele Campêlo e Cláudia Ralino, e à técnica de
laboratório Elisângela, pela humildade e simpatia na coleta de dados.
Aos colegas das Unidades de Saúde da Família (Recife, Cabo de Santo
Agostinho e outras cidades vizinhas) e das emergências obstétricas, pelo
engajamento em encaminhar gestantes.
À direção da Maternidade Padre Geraldo Leite Bastos, em especial Daniele
Kelly e Elisabete, pelo espaço cedido para a coleta de dados.
Aos meus familiares, por estarem sempre na torcida.
Aos meus pais e irmãos, por entenderem a minha ausência e por respeitarem
minhas escolhas. Meu pai, meu primeiro e mais estimado professor da
medicina, a quem devo minha paixão pela Tocoginecologia. Minha mãe, meu
exemplo de força, a quem devo minha paixão pelo Ensino.
8
Unwritten
(Natasha Bedingfield)
I am unwritten, can't read my mind, I'm undefined
I'm just beginning, the pen's in my hand
Ending unplanned
Starring at the blank page before you
Open up the dirty window
Let the sun iluminate the words that you could not find
Reaching for something in the distance
So close you can almost taste it
Release your inhibitions
Feel the rain on your skin
No one else can feel it for you
Only you can let it in
No one else, no one else
Can speak the words on your lips
Drench yourself in words unspoken
Live your life with arms wide open
Today is where your book begins
The rest is still unwritten
I break tradition, sometimes my tries, are outside the lines
We've been conditioned to not make mistakes
But I can't live that way
9
RESUMO
Introdução: A ultrassonografia obstétrica avalia a biometria, estima o peso fetal e aplica a
Dopplervelocimetria para pesquisar alterações vasculares. Gestantes asmáticas tem risco
aumentado de restrição de crescimento intrauterino, baixo peso ao nascer e síndromes
hipertensivas. O rastreamento destas condições pode melhorar o prognóstico gestacional.
Objetivo: avaliar crescimento fetal e hemodinâmica materno-fetal em gestantes asmáticas
através da ultrassonografia obstétrica com Doppler. Métodos: Estudo transversal envolvendo
gestantes com asma, recrutadas no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de
Pernambuco, e sem asma, captadas em unidades de saúde da Região Metropolitana de Recife.
Amostra obtida por conveniência entre novembro de 2013 e dezembro de 2014, com mulheres
de 18 anos ou mais e com gestação única, de feto vivo, entre 20 e 24 semanas. Tamanho
amostral calculado em 100 gestantes. Excluíram-se as pacientes com malformações
congênitas ou que não compareceram para realizar a ultrassonografia. Variáveis
demográficas, reprodutivas, socioeconômicas e relativas à asma foram obtidas pela entrevista.
Avaliaram-se as medidas biométricas fetais e o índice de pulsatilidade das artérias uterinas,
umbilicais, cerebrais médias e do ducto venoso. O teste t de Student comparou variáveis
contínuas e os testes de Pearson e Exato de Fisher, as qualitativas. Considerou-se significante
o p-valor bicaudado inferior a 0,05. As participantes assinaram o termo de consentimento e
comitê de ética local aprovou o protocolo. Resultados: o Artigo 1, “Fetal biometric evaluation
of asthmatic women at second trimester of pregnancy”, submetido ao The Journal of
Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, analisou 53 gestantes asmáticas e 58 não asmáticas. Os
grupos foram semelhantes quanto às características demográficas, reprodutivas e
socioeconômicas. As médias das medidas do diâmetro biparietal, circunferências cefálica e
abdominal, comprimento do fêmur e peso fetal estimado por idade gestacional foram
estatisticamente semelhantes, bem como as relações antropométricas. A prevalência de
restrição de crescimento intrauterino foi de 5,7% em asmáticas e 10,3% em não asmáticas. O
Artigo 2,"Doppler study of middle trimester fetomaternal circulation in asthmatic women",
foi submetido ao Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. As médias dos índices de
pulsatilidade das artérias uterinas, umbilicais, cerebrais médias e ducto venoso foram
semelhantes entre os grupos, bem como presença de incisura nas artérias uterinas (asmáticas,
7,5%, e não asmáticas, 6,9%, p 1,0), pulsatilidade acima do percentil 95 para artéria uterina
(3,8% e 8,6%, p 0,44) ou ducto venoso (35,8% e 25,9%, p 0,25), ou artéria cerebral média
abaixo do percentil 5 (5,7% e 10,3%, p 0,49). Não houve casos de artéria umbilical alterada.
Os subgrupos foram estatisticamente semelhantes quanto ao tratamento e controle da asma,
porém as asmáticas graves (p 0,04) e as não asmáticas (p 0,03), comparadas às asmáticas não
graves, estiveram associadas a pulsatilidade normal do ducto venoso. Conclusão: Não houve
alterações significativas nas circulações materno e feto-placentárias e biometria fetal em
gestantes asmáticas no segundo trimestre. É possível que a ultrassonografia só identifique os
malefícios da asma numa fase mais tardia da gravidez. Os resultados apontam a necessidade
de ampliar os estudos em busca de marcadores mais precoces que possam predizer os
desfechos desfavoráveis da asma ao nascimento.
Palavras-chave: Asma. Gravidez de alto risco. Ultrassonografia Doppler. Peso fetal. Artéria
uterina.
10
ABSTRACT
Background: The obstetric ultrasound examines biometry, estimates fetal weight and applies
Dopplervelocimetry to search vascular abnormalities. Pregnant asthmatic women are at higher
risk to fetal growth restriction, low birth weight and hypertensive disorders. Antenatal
screening of these conditions can improve gestational outcomes. Objective: evaluate fetal
growth and maternal-fetal hemodynamics in pregnant asthmatic women using Doppler
ultrasound. Methods: Cross-sectional study including asthmatic pregnant women, recruited at
Hospital das Clínicas of Universidade Federal de Pernambuco, and healthy pregnant women,
enrolled at health facilities in metropolitan area of Recife. Convenience sample obtained
between November, 2013 and December, 2014 with women at or beyond 18 years old and a
single pregnancy of an alive fetus among 20+0 and 24+6 weeks. Sample size estimated in 100
women. Pregnant women with congenital malformations or who didn´t attend to perform
ultrasound were excluded. Demographical, reproductive, socioeconomic and asthma variables
were obtained by interview. Fetal biometric measurements and pulsatility index of uterine,
umbilical and middle cerebral arteries, and ductus venosus, were evaluated. Student´s t-test,
Pearson´s chi-squared and Fisher´s Exact tests were applied when appropriate. A two-tailed p-
value less than 0,05 was considered significant. The women signed the consent form and the
local ethics committee approved the protocol. Results: the 1st Article, “Fetal biometric
evaluation of asthmatic women at second trimester of pregnancy”, submitted to The Journal
of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, analyzed 53 asthmatic and 58 non asthmatic
pregnant women. They were similar in demographic, reproductive, and socioeconomic traits.
Average values of biparietal diameter, head and abdominal circumferences, femur length,
fetal estimated weight and anthropometric ratios were statistically identical. The prevalence of
fetal growth restriction was 5,7% in asthmatic and 10,3% in non asthmatic women. The 2nd
Article, "Doppler study of middle trimester fetomaternal circulation in asthmatic women",
was submitted to Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. The groups were similar in: mean
pulsatility indexes of uterine, umbilical and middle cerebral arteries, and ductus venosus;
uterine notches (asthmatic, 7,5%, and non asthmatic, 6,9%, p 1,0), pulsatility index above 95th
percentile for uterine (3,8% and 8,6%, p 0,44) or ductus venosus (35,8% and 25,9%, p 0,25),
or middle cerebral artery below the 5th
percentile (5,7% and 10,3%, p 0,49). Umbilical artery
pulsatility index was normal in both groups. The subgroups were equal in treatment and
asthma control, but severe asthmatic (p 0,04) and non asthmatic (p 0,03), compared to non
severe asthmatic women, were related to normal ductus venosus pulsatility. Conclusion:
There weren´t significant changes in fetal biometry and maternal and feto-placental
circulations in asthmatic women at second trimester of pregnancy. Its possible that ultrasound
only identifies effects of asthma in later pregnancy. The results reinforce the need to find
earlier predictors of unfavorable outcomes of asthma at birth.
Keywords: Asthma. High-risk pregnancy. Doppler Ultrasonography. Fetal weight. Uterine
artery.
11
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
2. REFERENCIAL TEÓRICO
Identificação Descrição Página
Quadro 1 Classificação da asma de acordo com a gravidade. 37
Quadro 2 Avaliação do nível de controle da asma. 38
Quadro 3 Teste de Controle da Asma. 39
Figura 1 Demonstração das razões e índices obtidos pelo Doppler espectral. 50
Figura 2
As invasões do trofoblasto extraviloso alcançam o miométrio de
forma cada vez mais profunda, substituindo a musculatura lisa das
aa. espiraladas. A representação deste processo é a
dopplervelocimetria da a. uterina, com fluxo cada vez menos
resistente (acima).
52
Figura 3 À esquerda (A), observa-se o fluxo normal pela artéria uterina. À
direita (B), observam-se incisuras protodiastólicas (setas). 53
Figura 4
Invasão trofoblástica em que não há adequada substituição da
camada muscular da arteríola espiralada. O estudo Doppler das
artérias uterinas (acima) mostra um vaso de alta resistência ao fluxo
sanguíneo.
54
Figura 5
Artéria umbilical. À esquerda, observa-se ausência de fluxo
diastólico no ciclo cardíaco, característica do 1o trimestre. À direita,
correspondente ao 2o trimestre, surge o fluxo diastólico, marca do
aparecimento dos vilos imaturos intermediários. O fluxo na diástole
irá aumentar progressivamente até o final da gestação. S, sístole. D,
diástole.
55
Figura 6 O sonograma de baixa resistência da artéria umbilical traduz um
bom desenvolvimento dos vilos terminais e maduros intermediários. 58
12
3. MÉTODOS
Identificação Descrição Página
Figura 1 Desenho metodológico da pesquisa. 76
13
LISTA DE TABELAS
4. FETAL BIOMETRIC EVALUATION OF ASTHMATIC WOMEN IN THE SECOND
TRIMESTER OF PREGNANCY
Identificação Descrição Página
Table I Clinical, demographic and reproductive characteristics of study
participants. 96
Table II Mean measures of BPD, HC, AC, FL and fetal weight according
to gestational age and asthma diagnosis. 97
Table III Mean biometric measures according to treatment, control, and
severity of asthma. 98
14
5. DOPPLER STUDY OF MIDDLE TRIMESTER FETOMATERNAL CIRCULATION IN
ASTHMATIC WOMEN
Identificação Descrição Página
Table 1 Maternal characteristics according to asthma diagnosis. 115
Table 2 Pulsatility index of maternal and fetal vessels according to
gestational age. 116
Table 3 Alterations in Doppler parameters of maternal and fetal vessels. 117
Table 4 Subgroup analysis of Doppler abnormalities. 118
15
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
Sigla/ abreviação Significado
11-β-HSD2 11-beta-hidroxisteróide desidrogenase tipo 2
a/ aa Artéria/ Artérias
AC Abdominal circumference
ACM Artéria cerebral média
ACT Asthma Control Test
AU Artérias umbilicais
AUt Artérias uterinas
BPD Biparietal diameter
CA Circunferência abdominal
CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética
CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de
Nível Superior
CC Circunferência cefálica
CDC Centers of Desease Control and Prevention
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CF Comprimento do fêmur
CI Corticóide inalatório
CNPq Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico
CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
CPT Capacidade pulmonar total
CFR Capacidade funcional residual
CVF Capacidade vital forçada
D Diástole
DATASUS Departamento de Informática do Sistema Único de
Saúde
16
DBP Diâmetro biparietal
DMG Diabetes melito gestacional
DP Desvio padrão
DUM Data da última menstruação
DV Ducto venoso
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
FC Femur length
FDA Food and Drug Administration
FEF Fluxo expiratório forçado
FGF2 Fator básico de crescimento do fibroblasto
GABA Ácido gama-aminobutírico (do inglês gamma
aminobutiryc acid)
GINA Global Initiative for Asthma
HC Head circumference
HC-UFPE Hospital das Clínicas da Universidade Federal de
Pernambuco
IC Intervalo de confiança
IG Idade gestacional
IgE Imunoglobulina E
IMC Índice de massa corpórea
IMIP Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando
Figueira
IP Índice de pulsatilidade
ipm Incursões por minuto
IR Índice de resistência
ISAAC International Study of Asthma and Allergies in
Childhood
ISUOG International Society of Ultrasound in Obstetrics and
Gynecology
ITU Infecção do trato urinário
17
Km Quilômetro
LIKA Laboratório de Imunopatologia Keiso Asami
mcg Microgramas
mL Mililitros
mmHg Milímetros de mercúrio
PAs Pressão arterial sistólica
PAd Pressão arterial diastólica
PaCO2 Pressão parcial de gás carbônico
PE Pré-eclâmpsia
PEF Peso estimado fetal
PFE Pico de fluxo expiratório
PI Pulsatility index
pg Picograma
PIG Pequeno para a idade gestacional
PlGF Fator de crescimento placentário
pO2 Pressão parcial de oxigênio
PPG-CCS Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
RCIU Restrição de crescimento intrauterino
RMR Região Metropolitana do Recife
RN Recém-nascido
rpm Rotações por minuto
RR Risco relativo
S Sístole
SEMEFE Serviço de Medicina Fetal
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
STROBE Strengthening the Reporting of Observational Studies
in Epidemiology
SUS Sistema Único de Saúde
18
sVEGF Fator de crescimento vascular solúvel
TCA Teste de Controle da Asma
TEV Trofoblasto extraviloso
TNFα Fator de necrose tumoral alfa
UBSF Unidade Básica de Saúde da Família
UFPE Universidade Federal de Pernambuco
USG Ultrassonografia
UA Umbilical artery
UtA Uterine artery
VEGF Fator de crescimento vascular
VEF1 Volume expiratório forçado no 1º segundo
19
SUMÁRIO
1. APRESENTAÇÃO 23
2. REFERENCIAL TEÓRICO 27
2.1 Introdução 28
2.1.1 O aparelho respiratório durante a gravidez 28
2.1.1.2 Como interpretar o teste de função pulmonar? 30
2.1.2 A asma e a gravidez 34
2.1.2.1 A abordagem da gestante asmática 35
2.1.2.2 Desfechos perinatais na gestação de asmáticas 40
2.1.2.3 O tratamento da asma durante a gravidez 42
2.1.3 A ultrassonografia na gestação da asmática 48
2.1.3.1 O compartimento materno 50
2.1.3.2 O compartimento fetal 55
2.2 Justificativa 59
2.3 Objetivos 60
2.3.1 Geral 60
2.3.2 Específicos 61
2.4 Hipóteses 61
3. MÉTODOS 63
3.1 Delineamento metodológico do estudo 64
3.2 Local de realização do estudo 64
20
3.3 População do estudo 64
3.3.1 Critérios de inclusão 65
3.3.2 Critérios de exclusão 65
3.4 Definição do tamanho amostral 66
3.5 Definição e categorização das variáveis 66
3.6 Procedimentos operacionais 73
3.7 Análise estatística 74
3.8 Aspectos éticos 77
4. FETAL BIOMETRIC EVALUATION OF ASTHMATIC WOMEN AT SECOND
TRIMESTER OF PREGNANCY 80
5. DOPPLER STUDY OF MIDDLE FETOMATERNAL CIRCULATION IN ASTHMATIC
WOMEN 99
6. CONCLUSÕES 120
REFERÊNCIAS 124
APÊNDICES 138
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 139
APÊNDICE B – Fichas de coletas de dados 142
APÊNDICE C – Termo de Compromisso da Pesquisadora 145
APÊNDICE D – Carta de Anuência do serviço 146
21
APÊNDICE E – Cover letter e abstract para The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal
Medicine
147
APÊNDICE F - Cover letter e abstract para Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 149
ANEXOS 151
ANEXO A - Instrução para autores do The Journal of Maternal-Fetal & neonatal Medicine
152
ANEXO B – Comprovante de submissão do Artigo “Fetal biometric evaluation of asthmatic
women at second trimester of pregnancy” 163
ANEXO C – Instrução para autores da Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 164
ANEXO D - Comprovante de submissão do Artigo "Doppler study of middle trimester
fetomaternal circulation in asthmatic women" 171
ANEXO E - Classificação do estado nutricional pelo índice de massa corpórea 172
ANEXO F – Valores de referência para o diâmetro biparietal 173
ANEXO G – Valores de referência para a circunferência cefálica 174
ANEXO H – Valores de referência para a circunferência abdominal 175
ANEXO I – Valores de referência para o comprimento do fêmur 176
ANEXO J – Valores de referência para peso fetal estimado 177
ANEXO K - Valores de referência para a razão entre a circunferência cefálica e a
circunferência abdominal 178
ANEXO L - Valores de referência para a razão entre o diâmetro biparietal e o comprimento
do fêmur 179
ANEXO M – Valores de referência para a razão entre a circunferência abdominal e o
comprimento do fêmur 180
22
ANEXO N – Valores de referência para o índice de pulsatilidade da artéria uterina 181
ANEXO O – Valores de referência para o índice de pulsatilidade da artéria umbilical 182
ANEXO P – Valores de referência para o índice de pulsatilidade da artéria cerebral média
183
ANEXO Q – Valores de referência para o índice de pulsatilidade do ducto venoso 184
ANEXO R - Aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa 185
23
1.
Apresentação
24
A asma é uma doença inflamatória crônica, não transmissível, relacionada a obstrução
reversível das vias aéreas. É uma afecção comum na população em geral e, entre as gestantes,
é a principal condição clínica intercorrente, com uma prevalência mundial estimada entre oito
e 13% (MURPHY et al, 2011). A gravidez em si parece não alterar o curso clínico da doença,
pois estudos estimam comportamentos diversos da asma na gestação: a sintomatologia da
asma pode permanecer a mesma em um terço das pacientes, melhorar em um terço ou piorar
no restante dos casos (SCHATZ; DOMBROWSKI, 2009). A piora é mais frequente nas
pacientes com mau controle antes da gravidez e as chances de exacerbações e hospitalizações
estão diretamente relacionadas à gravidade (SCHATZ et al, 2003). Os riscos relacionados ao
uso das medicações são menores do que os relacionados à asma mal controlada e, portanto, é
recomendável que seja mantido o esquema terapêutico em uso quando do diagnóstico de
gravidez (SCHATZ; DOMBROWSKI, 2009).
Entre as gestantes asmáticas, foram observados vários desfechos maternos e perinatais
desfavoráveis mais prevalentes, como parto prematuro, pré-eclâmpsia, baixo peso ao nascer e
recém-nascidos (RN) pequenos para a idade gestacional (PIG) (SCHATZ; DOMBROWSKI,
2009; MURPHY et al, 2011). O desenvolvimento fetal normal depende de uma boa oferta de
nutrientes pela via placentária. Para tanto, ocorre remodelamento das artérias espiraladas,
visualizado pelo Doppler das artérias uterinas, para permitir um fluxo progressivamente de
menor resistência (CLIFTON et al, 2001). A placenta é capaz de extrair 40-60% do oxigênio
da circulação materna, que é transportado por difusão passiva e que depende do fluxo
sanguíneo e da área placentária de troca (MURPHY et al, 2006). Os vilos terminais e maduros
intermediários são os responsáveis pelas trocas gasosa e metabólica e, por não apresentarem
inervação autonômica, espera-se que a dopplervelocimetria das artérias umbilicais evidencie
um fluxo diastólico cada vez mais abundante.
25
Já está bem estabelecida a aplicabilidade clínica da ultrassonografia com Doppler da
circulação materno-fetal para predição de complicações e avaliação do bem estar fetal em
gestações com síndromes hipertensivas, por exemplo. Porém, no tocante ao comportamento
vascular materno e fetoplacentário em mulheres asmáticas, ainda há poucos estudos
publicados. Clifton et al (2001) observaram que gestantes com asma moderada a grave ou em
uso crônico de corticoides inalatórios apresentavam redução da resistência vascular de artérias
umbilicais já na 18a semana. Sugeriram que esse aumento da oferta de oxigênio nas asmáticas
poderia ter efeito deletério sobre o desenvolvimento das vilosidades e da angiogênese. Ao
mesmo tempo, há relatos de que a morfologia placentária é diferente em gestantes com asma,
com alteração do volume capilar e do tamanho do vilo terminal (MAYHEW et al, 2008),
Motivado pela necessidade de esclarecimentos sobre a hemodinâmica maternofetal em
gestantes asmáticas, o presente trabalho se propôs a comparar o bem estar fetal em gestantes
com e sem asma através da ultrassonografia obstétrica. Deu continuidade a estudos
desenvolvidos pelos serviços de Obstetrícia, Pneumologia e Alergia-Imunologia do Hospital
das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) e se insere na linha de pesquisa
“Fisiopatologia, Avaliação Clínica, Diagnóstica e Terapêutica das Doenças Respiratórias e
Alérgicas”, da Pós-Graduação em Ciências da Saúde (PPG-CCS) da UFPE.
As hipóteses são de que os parâmetros dopplervelocimétricos e as medidas
biométricas fetais são alterados em gestantes asmáticas. Para tanto, foram incluídas grávidas
asmáticas e sem asma entre a 20a e 24
a semanas de gestação, caso não apresentassem
malformações fetais congênitas. Para avaliar a perfusão placentária, foi estudada a
dopplervelocimetria das artérias uterinas (GOMEZ et al, 2008) e das umbilicais (ARDUINI;
RIZZO, 1990), e para a avaliação da circulação fetal, a artéria cerebral média (ARDUINI;
RIZZO, 1990) e o ducto venoso (TAVARES et al, 2013). Considerou-se alterado o índice de
pulsatilidade (IP) acima do percentil 95 da normalidade, para qualquer um dos vasos e, para a
26
artéria uterina, também se avaliou a presença de incisura protodiastólica. Além disso, o estudo
fez as medidas biométricas fetais (SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994) e a estimativa de peso
nesta idade gestacional (HADLOCK et al, 1991), julgando-se que aferições abaixo do
percentil 10 das respectivas curvas demonstrariam fetos que não alcançaram, até então, seu
potencial de crescimento.
Escrevemos dois artigos originais para discutirmos os resultados dessa dissertação.
Para caracterizar as medidas biométricas fetais e a estimativa de peso, escrevemos “Fetal
biometric evaluation of asthmatic women in the second trimester of pregnancy”, submetido ao
The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine” (APÊNDICE E; ANEXO A, B),
periódico do estrato B2 para área de Medicina I no Sistema WebQualis da Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). A caracterização dos índices do
Doppler do ducto venoso e das artérias uterinas, umbilicais e cerebrais médias, e sua
comparação com o manejo da asma, está demonstrada em “Doppler study of middle trimester
fetomaternal circulation in asthmatic women”, enviado para a Ultrasound in Obstetrics and
Gynecology (APÊNDICE F; ANEXO C, D) um periódico do estrato A2. Em ambos os artigos
avaliamos os perfis clínico, social e reprodutivo das gestantes incluídas, bem como o
comportamento da asma durante a gravidez.
São diversos os fatores que influenciam o crescimento fetal, incluindo os nutricionais,
idade materna, paridade, uso de medicações, doenças intercorrentes. Em relação à asma, a
literatura discute qual seria o papel do processo inflamatório e do tratamento utilizado no
desenvolvimento placentário e, consequentemente, no bem estar fetal. Este estudo é inédito na
região e ajudará obstetras e pneumologistas a interpretar como ocorre o desenvolvimento fetal
em gestações afetadas pela asma.
Recife, Fevereiro de 2015
27
2.
Referencial teórico
28
2.1 Introdução
2.1.1 O aparelho respiratório durante a gravidez
A gestação é um período em que há marcantes alterações no organismo materno para
que ele se adapte ao aumento da demanda metabólica imposta pelo feto em crescimento. Tais
mudanças são promovidas tanto por influências hormonais (estrogênios e progesterona) bem
como por repercussões mecânicas do aumento do volume abdominal. O estudo do aparelho
respiratório têm uma importância singular, uma vez que o bem estar fetal (a curto e longo
prazos) depende do seu suprimento de oxigênio.
A influência dos hormônios sexuais no controle da respiração tem sido amplamente
discutida na literatura. Desde o início do século XX, foram evidenciadas alterações do
aparelho respiratório durante a gravidez, bem como flutuações ventilatórias que
acompanhavam o ciclo menstrual e cessavam com a senescência (BEHAN; WENNINGER;
2008). O fato de algumas patologias, como a apnéia obstrutiva do sono, terem uma
distribuição diferente de acordo com o sexo e idade também estimularam muitas pesquisas
sobre o envolvimento dos estrogênios, progesterona e testosterona no controle da respiração.
É possível que atuem no corpo carotídeo e no tronco cerebral, seja através da ligação a
receptores hormonais específicos ou a receptores do ácido gama-amninobutírico (GABA), ou
da modulação de neurotransmissores (p. ex., serotonina) (BEHAN; WENNINGER; 2008).
É bem difundido, na literatura, o conceito de que a progesterona atua sobre o controle
da respiração. Um dos seus efeitos seria o de incrementar a ventilação ao aumentar a
sensibilidade do centro respiratório ao gás carbônico, mesmo quando o acréscimo do
hormônio é discreto, como no início da gravidez (WEISSGERBER et al, 2006).
Quanto ao estrogênio, seus efeitos de hiperemia, hipersecreção e edema na mucosa
nasal provocam aumento da resistência das vias aéreas superiores (WISE et al, 2006;
29
HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010), o que pode contribuir para a sensação de
desconforto ventilatório.
A relaxina é o hormônio que promove o relaxamento dos ligamentos do gradil costal
(WISE et al, 2006), permitindo, consequentemente, diminuição da complacência da caixa
torácica e do volume de ar retido nos pulmões após uma expiração normal (ou capacidade
funcional residual, CFR) (WISE et al, 2006) em até 18% (cerca de 1,7L) (HARDY-
FAIRBANKS; BAKER, 2010).
Em termos mecânicos, o aumento do volume abdominal, com o avançar da gestação,
aumenta o ângulo subcostal para até 103° (HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010) e eleva o
diafragma em até quatro a cinco centímetros, alterações compensadas pelo aumento dos
diâmetros anteroposterior e transverso do tórax (SIDDIQUI et al, 2014). Por causa destas
alterações, há diminuição do volume de reserva expiratório (volume de ar expirado com
esforço) e do volume residual (ar que permanece nos pulmões) e, consequentemente, da
capacidade residual funcional, ou seja, a quantidade de ar que permanece nos pulmões após
um ciclo respiratório habitual (HEGEWALD; CRAPO; 2011). Os outros volumes pulmonares
permanecem em valores semelhantes ao estado não gravídico e, assim, podem ser usadas os
valores de referência para o sexo feminino. De especial importância são o volume expiratório
forçado no primeiro segundo (VEF1) e o pico de fluxo expiratório (PFE): a asma modifica
(HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010) estes parâmetros, tornando-os uma importante
referência para o manejo da doença durante a gestação (ALI; ULRIK, 2013).
O acréscimo do metabolismo basal e da produção de gás carbônico (CO2) provocam
alcalose respiratória compensada por acidose metabólica; há diminuição da pressão parcial de
CO2 (PaCO2), aumento da pressão parcial do oxigênio e desvio da curva de dissociação da
hemoglobina para a direita, o que favorece a transferência do oxigênio para a periferia (WISE
et al, 2006). A pressão parcial do O2 (PO2) na veia umbilical ainda é menor que a dos
30
capilares placentários, então, uma queda na oxigenação materna é rapidamente percebida pelo
feto (HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010), e o aumento na PaCO2 interfere com as trocas
acidobásicas fetais, provocando acidose fetal (HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010).
As alterações do aparelho respiratório podem ser percebidas pela gestante como
dispneia. Quando este desconforto é relacionado apenas com um maior volume corrente
(WISE et al, 2006; HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010; SIDDIQUI et al, 2014), ou seja,
uma mobilização de maior volume de ar num ciclo respiratório normal, tem-se a dispneia
fisiológica da gravidez, mais intensa a partir da 20ª semana (WISE et al, 2006). É possível,
ainda, que outros fatores contribuam para a dispneia, como o maior volume sanguíneo,
anemia e também a congestão nasal (WISE et al, 2006).
A avaliação clínica da gestante geralmente identifica uma frequência respiratória
dentro da faixa da normalidade (WISE et al, 2006), mas pode ser maior até duas incursões por
minuto (ipm) quando comparada ao que a paciente tinha antes da gestação. Ainda assim ela
pode queixar-se de dispneia, mesmo no início da gestação. A dispneia fisiológica atinge até
75% das gestantes (WISE et al, 2006) e pode dificultar a identificação de situações
patológicas. Outras causas para a dispneia devem ser pesquisadas se há aumento da
frequência respiratória além de 20 incursões por minuto, PaCO2 menor de 30mmHg ou maior
que 35mmHg ou alterações ecocardiográficas ou espirométricas (WISE et al, 2006).
2.1.1.1 Como interpretar o teste de função pulmonar?
A espirometria, a principal prova de função pulmonar, é o exame que mede os
volumes pulmonares e, portanto, auxilia a avaliação de pessoas com doença pulmonar
conhecida ou suspeita. Uma vez que o tocoginecologista é o clínico assistente da mulher, em
31
várias fases de sua vida, é de suma importância que ele saiba interpretar os resultados do
exame e, assim, possa triar os problemas mais comuns, em especial os adstritos à gestante.
O teste deve ser realizado em ambiente climatizado, mantendo temperatura de 23 a
25oC e umidade do ar entre 75 e 80% (PEREIRA, 2002). Estão disponíveis, no mercado,
espirômetros com sensores de fluxo e de volume.
Alguns cuidados devem ser tomados no dia da realização do exame: a paciente não
deve ter fumado (aumenta a resistência ao fluxo aéreo), ingerido café, chá (possuem efeito
broncodilatador) ou álcool nas últimas duas, quatro ou seis horas, respectivamente, bem como
deve suspender o uso de broncodilatadores de ação curta (por 4h) ou longa (12h) para a
correta avaliação de obstrução reversível ao fluxo aéreo. Não é necessário estar em jejum para
realizar o exame, porém deve-se aguardar pelo menos 1h após uma refeição copiosa.
Recomenda-se, ainda, que a paciente permaneça entre cinco e 10 minutos em repouso antes
de fazer as manobras espirométricas, que devem ser feitas na posição sentada, cabeça em
posição neutra (PEREIRA, 2002). São importantes as medidas da altura e do peso da paciente,
tendo em vista que os volumes pulmonares mudam de acordo com estas características, e as
curvas de referência levam estes parâmetros em consideração (PEREIRA, 2002). Pessoas com
passado de infarto agudo do miocárdio ou cirurgias (oculares, torácicas ou abdominais) há
pelo menos três meses, hemoptise no último mês, aneurismas ou que tenham história pessoal
ou contato íntimo com doentes de tuberculose, não estão aptas a realizarem o exame (CDC,
2011).
A boca da paciente deve estar bem ajustada ao tubete (descartável), para evitar
qualquer escape de ar. A paciente inicia o exame com um ciclo respiratório normal e, em
seguida, deve fazer as manobras de inspiração e expiração forçadas. Para se verificar
variações das medidas espirométricas com o uso de broncodilatadores, administra-se 400mcg
de fenoterol ou salbutamol e faz-se novamente o teste dentro de 15 a 20 minutos (PEREIRA,
32
2002). Cada fase do exame deve ser repetida até no máximo oito vezes para se adquirir
medidas confiáveis (PEREIRA, 2002; CDC, 2011).
O exame traz, habitualmente, medidas de volumes e fluxos traduzidas em curvas: a de
fluxo de ar (litros por segundo) em função do volume (litros) e a de volume de ar pelo tempo
(segundos). Os parâmetros geralmente avaliados são:
Capacidade vital forçada (CVF): após uma inspiração máxima (que é a capacidade pulmonar
total, CPT), o volume máximo de ar expirado com esforço é a CVF (PEREIRA, 2002; CDC,
2011). A melhor medida conseguida entre os testes pode ser expressa como melhor CVF. Em
adultos, a expiração forçada deve durar, em média, até seis segundos (PEREIRA, 2002; CDC,
2011). É possível que a CVF aumente progressivamente a partir do segundo trimestre e que
seja maior em multigestas, sugerindo que as alterações orgânicas induzidas pela gestação
podem permanecer após o parto (GRINDHEIM et al, 2012).
Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1): na manobra de expiração forçada
em que se obtém o valor da CVF, o VEF1 é o volume de ar exalado no primeiro segundo
(PEREIRA, 2002; CDC, 2011). A melhor medida é expressa como melhor VEF1, que deve
diferir da melhor CVF em, no máximo, 150mL, para o exame ser aceito (PEREIRA, 2002).
Pessoas saudáveis conseguem exalar entre 70 e 80% da CVF no primeiro segundo da
manobra (CDC, 2011). É a medida de maior utilidade clínica e não sofre influências da
gestação (GRINDHEIM et al, 2012), ou seja, pode ser usada para avaliar gestantes com
doença pulmonar, como a asma. Expressa em litros de ar.
Pico de fluxo expiratório (PFE) ou fluxo expiratório forçado máximo (FEFmáx): também na
manobra da CVF, o PFE representa o fluxo de ar (litros por segundo) máximo instantâneo
(PEREIRA, 2002; CDC, 2011). Reflete o estado das vias respiratórias de grande calibre
(PEREIRA, 2002; HAGEWALD; CRAPO; 2011).
33
Razão entre o volume expiratório forçado e a capacidade vital forçada (VEF1/CVF):
representa a porcentagem do VEF1 na manobra da CVF. Em adultos, geralmente é superior a
0,75 - 0,8, e qualquer valor abaixo desse sugere limitação ao fluxo aéreo (GINA, 2014).
Fluxo expiratório forçado 25-75% (FEF25-75%): em litros de ar por segundo, representa o fluxo
de ar durante 25 a 75% da curva da CVF. É a expressão das vias de pequeno calibre
(HAGEWALD; CRAPO; 2011).
A espirometria pode apresentar, também, uma tabela com variações dos parâmetros
calculados, relacionadas aos valores preditos do teste e aos obtidos pela paciente, nas duas
fases do exame:
Predito: é o volume ou fluxo de ar previsto de acordo com o sexo e características
biométricas. Os valores de referência adotados no Brasil são os propostos por Pereira, 1992
(PEREIRA, 2002). Até o momento, não há valores de referência validados para gestantes e,
sendo assim, são utilizados os mesmos valores ajustados para idade, estatura e peso.
Teste: esta coluna se refere ao valor encontrado nas manobras realizada pela paciente.
% do predito: refere-se à proporção entre o que a paciente expirou (volumes e fluxos) e o que
que estava predito em função das características pessoais descritas acima.
Pós-teste: refere-se ao volume ou fluxo de ar expirados pela paciente na manobra após a
administração do fenoterol ou salbutamol.
% do predito pós-teste: traduz a proporção entre os valores obtidos na manobra após o
broncodilatador e o que era previsto que acordo com suas características pessoais.
% teste: é a diferença percentual entre os valores obtidos nas manobras com broncodilatador e
antes da medicação.
Diz-se que a paciente tem resposta ao broncodilatador se o acréscimo do VEF1 for
superior a 200mL e 12% em relação aos valores obtidos nas manobras iniciais (GINA, 2014).
Interessante observar que o tratamento com corticoides pode interferir com essa resposta, de
34
modo que ela pode estar ausente em asmáticas já com terapia anti-inflamatória. (PEREIRA,
2002; CDC, 2011). Infecções virais e exacerbações também podem anular a reversibilidade
com o broncodilatador (GINA, 2014).
2.1.2 A asma e a gravidez
A asma é uma doença crônica das vias aéreas, em que há obstrução episódica ao fluxo
de ar, reversível de forma espontânea ou com o uso de medicamentos (GINA, 2014). A asma
é um problema de saúde pública e estima-se que são 300 milhões de pessoas afetadas em todo
mundo (GINA, 2014) e 20 milhões no Brasil (SBPT, 2012). Os estudos epidemiológicos
sobre a prevalência real da doença são inúmeros, porém de difícil comparação, pois utilizam
métodos diferentes de avaliação (MOTTA-FRANCO et al, 2006). No Brasil, um dos maiores
estudos sobre prevalência da asma foi o ISAAC (International Study of Asthma and Allergies
in Childhood, fase 1), que encontrou, em Recife, uma prevalência cumulativa de asma de 44%
e 37,7% em crianças e adolescentes, respectivamente (BRITTO et al, 2004).
Não existem critérios precisos para o diagnóstico da doença, mas é bem sugestiva a
história de dispneia, aperto no peito, tosse e sibilos, em especial à noite e pela manhã,
deflagrados por alérgenos, baixas temperaturas, exercícios, ou infecções virais, associados a
limitação variável de fluxo expiratório (NIH, 2007; GINA 2014). Há diversos graus de
inflamação e hiper-responsividade das vias aéreas, presentes mesmo quando a paciente é
assintomática ou tem função respiratória normal. Observa-se o envolvimento de várias células
e mediadores químicos, como a imunoglobulina E (IgE), linfócitos, mastócitos e eosinófilos
(NIH, 2007). A longo prazo, há remodelamento de vias aéreas, com fibrose subepitelial,
infiltração de células inflamatórias, proliferação e crescimento de células musculares lisas e
hipersecreção mucosa (TAMM et al, 2012). A espirometria é um exame importante na
35
avaliação de asmáticos e, de preferência, deve ser realizada antes do início do tratamento, pois
oferece informações complementares sobre o grau de obstrução e sua reversibilidade, por
exemplo (GINA, 2014), condições que podem normalizar com o uso de medicamentos.
Na gestação, a asma parece ser a intercorrência clínica mais comum, afetando de 3,7%
(KWON et al, 2003) até 9,4% (REJNO et al, 20014) das grávidas. Chega a ser mais
prevalente que, por exemplo, a pré-eclâmpsia e a hipertensão gestacional, que atingem de
2,8% (GOMEZ et al, 2006) a 5,3% das gestantes (PLASENCIA et al, 2008), e que a
hipertensão crônica e diabetes mellitus, com 1,2% e 0,48%, respectivamente, de grávidas
acometidas (PLASENCIA et al, 2008).
2.1.2.1 A abordagem da gestante asmática
A avaliação da grávida com asma é semelhante à realizada em pacientes adultos. Inclui
o correto diagnóstico, identificação de sua gravidade, checagem do controle dos sintomas e
prevenção de exacerbações.
Muitas vezes é desafiador identificar a asma em gestantes, pois a dispneia, uma das
principais queixas relativas à doença, é um sintoma comum na gestação, podendo afetar até
70% das mulheres (NIH, 2007; BIDAD et al, 2010). A dispneia fisiológica da gravidez,
motivo freqüente de encaminhamento a ambulatórios especializados, faz parte do diagnóstico
diferencial, que também inclui obstrução das vias aéreas superiores, cardiopatias e embolia
pulmonar, por exemplo. É possível, também, que o tocoginecologista seja o primeiro
profissional a abordar a asma desta mulher, tendo em vista a aparente facilidade de acesso ao
pré-natal quando comparado aos serviços de Pneumologia ou Alergoimunologia. No estudo
de Bidad et al (2010), para avaliar a frequência de asma em gestantes com queixa de dispneia,
o diagnóstico de asma foi dado pela primeira vez na gestação em 20% dos casos.
36
O cansaço pode vir associado a tosse e sibilância em até metade dos casos (BIDAD et
al, 2010), sendo pouco provável que adultos apenas com tosse tenham asma (GINA, 2014).
Na gestação, não estão recomendados os testes de broncoprovocação (GINA, 2014) e, se há
dúvida diagnóstica, pode-se realizar um teste terapêutico com as medicações específicas para
asma, até que a equipe observe o comportamento da queixa da paciente e conclua se é
realmente esta afecção.
A asma pode ser classificada em intermitente ou persistente (leve, moderada ou grave)
(Quadro 1), de acordo com a frequência dos sintomas, grau de interferência com as atividades
diárias e de limitação ao fluxo aéreo (NIH, 2007). O Global Initiative for Asthma (GINA) e a
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT, 2012) sugerem que a classificação
seja estabelecida de forma retrospectiva, a partir do tratamento necessário para o controle dos
sintomas. A asma leve é a controlada com medicação de resgate ou com baixas doses de
corticoides inalatórios; a moderada é tratada com baixa dose de corticosteroide inalatório
associado a beta-agonistas de longa duração; e a asma grave a é a que requer altas doses da
associação de corticoide inalatório e beta-agonistas de longa ação, ou que, mesmo a despeito
desse esquema, permanece sem controle (GINA 2014; SBPT, 2012). Em qualquer um dos
casos, a primeira avaliação é feita, de preferência, estando a paciente sem medicações
específicas. Após a realização da espirometria e das medidas farmacológicas e não
farmacológicas iniciais, deve-se rever a classificação. A falta de controle da doença pode ser
confundida com asma de maior gravidade. É frequente, por exemplo, que gestantes não
adiram completamente ao esquema proposto, não usem as medicações inalatórias seguindo a
técnica adequada, ou interrompam seu tratamento no momento do diagnóstico de gravidez,
por temerem danos ao feto (BIDAD et al, 2010; ZETSTRA-VAN DER WOUDE et al, 2013)
ou por orientações de generalistas que interpretam de maneira equivocada a restrição
medicamentosa da gravidez, em especial no primeiro trimestre.
37
Componentes
Gravidade
Intermitente Persistente
Leve Moderada Grave
Gravidade Sintomas < 2x / semana > 2x / semana,
não diário
Diários Ao longo do
dia
Despertar
noturno
< 2x / mês
3-4x / mês
>1x/ semana Frequentes
Medicação de
resgate (β2 de
curta ação)
< 2dias/semana
>2dias/semana
<1x/dia
Diários
Várias vezes
ao dia
Interferência
com atividades
diárias
Ausente
Pequena
interferência
Alguma
interferência
Limitação
grave
Função
pulmonar1,2
- VEF1 normal
entre as
exacerbações
- VEF1> 80%
- VEF1/CVF
normal
- VEF1> 80%
- VEF1/CVF
normal
- 60% < VEF1 <
80%1
- VEF1/CVF:
queda de 5%
- VEF1< 60%
- VEF1/CVF:
queda > 5%
Risco Exacerbação
com curso de
CE oral
0-1x/ ano >2x /ano
Quadro 1. Classificação da asma de acordo com a gravidade.
Adaptado da National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute (2007).
VEF1: volume expiratório forçado no 1º minuto. CVF: capacidade vital forçada. CE: corticosteroide. 1Valores
do VEF1 em relação ao predito. 2Valores normais da razão VEF1/CVF: 8-19 anos 85%; 20-39 anos: 80%; 40-59
anos: 75%; 60-80 anos: 70%.
Nas consultas subsequentes, deve-se avaliar o controle da doença, pois o
comportamento da asma é dinâmico (GINA, 2014). Há vários questionários disponíveis,
geralmente de fácil interpretação e aplicação. É importante que o controle seja visto de forma
objetiva por estes critérios: é muito comum que médicos e asmáticos discordem a respeito do
controle da doença, de modo que o tratamento adequado pode não ser empregado (PETRONI
et al, 2010).
O GINA (2014) recomenda a avaliação dos sintomas agudos da asma, do uso de
medicações de resgate e da limitação de atividades, e o nível do controle é determinado pelo
pior valor obtido entre os parâmetros referentes às últimas duas a quatro semanas (Quadro 2).
O Asthma Control Test (ACT), ou Teste de Controle da Asma (TCA), é um instrumento
numérico, cuja pontuação varia de 5-25. Em adultos, o escore de 20-25 traduz asma bem
controlada, enquanto que 16-19 pontos são para a asma parcialmente controlada e de 5-15
pontos, não controlada (NATHAN et al, 2004). O ACT não utiliza os parâmetros da
38
espirometria para classificação do controle da doença (Quadro 3) (NATHAN et al, 2004), tem
boa reprodutibilidade, mostrou-se válido mesmo em populações com baixa escolaridade e já
foi validado, tanto para o português brasileiro (PETRONI et al, 2010) como para a população
de gestantes (MONTEIRO DE AGUIAR et al, 2014). Na gravidez, as alterações fisiológicas
do organismo materno podem superestimar algumas queixas e, assim, a asma é considerada
“controlada” quando o teste soma 16 pontos ou mais, e “não controlada” se a soma fica entre
5 e 15 pontos (MONTEIRO DE AGUIAR et al, 2014).
Parâmetros Controlada* Controle parcial** Sem controle
Gravidade Sintomas diurnos ( ) < 2x /semana ( ) > 2 /semana >3 parâmetros da
asma parcialmente
controlada
Despertares noturnos ( ) Ausente ( ) Presente
Medicação de resgate
(β2 de curta ação)
( ) < 2x /semana ( ) >2 semana
Limitação de
atividades
( ) Nenhuma ( ) Qualquer
Quadro 2. Avaliação do nível de controle da asma.
Adaptado de Global Initiative for Asthma (GINA 2014). *Todos os parâmetros devem estar presentes. **<2
parâmetros presentes.
Aparentemente, as exacerbações da asma são mais frequentes quanto mais grave é a
doença, ou no mínimo, quanto mais difícil seu controle, mas são pouco entendidos os fatores
que as provocam (ALI; ULRIK, 2013). Não há critérios bem definidos para classificar uma
crise aguda de asma, mas é comum os autores considerarem como exacerbação qualquer
hospitalização devido à asma, atendimento médico de emergência ou ambulatorial não
programado, ou curso curto de corticosteroides em pacientes que não utilizavam esta
medicação (SCHATZ et al, 2003).
Na gravidez, as exacerbações são mais comuns durante o segundo e terceiro trimestres,
e mais raras no último mês da gestação e durante o trabalho de parto (SCHATZ et al, 1988), e
ainda em pacientes com asma mais grave (SCHATZ et al, 2003; GLUCK; GLUCK, 2006).
São geralmente relacionadas a menor nível socioeconômico, falta de companheiro (KWON et
39
al, 2006) e obesidade materna (McCALLISTER, 2013), e há autores que observaram maior
risco de hospitalizações quando o sexo fetal é feminino (BAKHIREVA et al, 2008). O
tabagismo e as infecções respiratórias virais são mais prevalentes entre as gestantes asmáticas,
e talvez influenciem no aparecimento de crises (ALI; ULRIK, 2013, McCALLISTER, 2013).
Outros fatores que podem interferir na prevalência das exacerbações são a suspensão ou falta
de adesão do tratamento ou esquema aquém do necessário para o controle dos sintomas (ALI;
ULRIK, 2013).
Critérios/ pontuação 1 2 3 4 5
Nas últimas 4 semanas, quanto
tempo sua asma lhe afastou das
suas atividades?
Sempre Maior parte
do tempo
Às vezes Raramente
Nunca
Nas últimas 4 semanas, qual a
frequência de ocorrência de
cansaço?
>1x/dia 1x/dia 3-6x/semana 1-2 x/
semana
Raro
Nas últimas 4 semanas, qual a
frequência com que teve
despertares noturnos com
sintomas?
4 ou mais
noites /
semana
2-3 noites/
semana
1noite/
semana
1-2 noites/
mês
Nunca
Nas últimas 4 semanas, qual a
frequência de uso de
medicação inalatória ou
nebulização?
3 ou mais
vezes/dia
1-2 x/dia 2-3x/ semana 1x/semana
ou menos
Nunca
Nas últimas 4 semanas, como
classificaria o controle da
asma?
Não
controlada
Pouco
controlada
Controle
moderado
Bem
controlado
Completa-
mente
controlada
Quadro 3. Teste de Controle da Asma
Fonte: Petroni et al (2010).
Quanto ao curso da asma, cerca de um terço das asmáticas não percebe alteração dos
sintomas durante a gravidez, um terço piora e o terço restante melhora da doença (SCHATZ
et al, 1988; KIRCHER et al, 2002). As justificativas para estes comportamentos ainda são
discutíveis na literatura (MURPHY et al, 2005), sendo considerados o processo inflamatório
da asma, a hipóxia materna, o tabagismo, o tratamento da doença, alterações da função
placentária e, até mesmo, o sexo fetal (BEECROFT et al, 1998). Entretanto, alguns estudos só
consideraram a opinião materna sobre o curso da asma, que é subjetiva e nem sempre
compatível com os testes de função pulmonar e tratamento proposto, por exemplo (GINA,
40
2014; MURPHY et al, 2005). Além disso, ainda são desconhecidos os efeitos provocados
pelas alterações hormonais e imunológicas durante a gravidez, bem como pela gravidade da
asma e seu controle (MURPHY et al, 2005), de forma que a evolução clínica da doença
durante a gravidez é, até o momento, considerada imprevisível.
No pós-parto, a maioria das pacientes não apresenta alterações da evolução da asma
em relação ao curso da doença na gravidez (SCHATZ et al, 1988). Porém, entre as que
melhoraram ou pioraram durante a gestação, cerca de 75% tende a retornar ao estado clínico
pré-concepcional (SCHATZ et al, 1988). A paciente tende a ter o mesmo comportamento da
asma em gestações subsequentes (SCHATZ et al, 1988).
2.1.2.2 Desfechos perinatais na gestação de asmáticas
Estudos observacionais e de base populacional identificaram que a gestante asmática
tem maior risco de hipertensão na gravidez (KÄLLÉN; OLAUSSON, 2007; ENRIQUEZ et
al, 2007; MENDOLA et al, 2013; REJNO et al, 2014), diabetes gestacional (KÄLLÉN,
OLAUSSON; 2007; ENRIQUEZ et al, 2007), parto pré-termo (MENDOLA et al, 2013),
ruptura prematura de membranas (KÄLLÉN; OLAUSSON, 2007; REJNO et al, 2014),
descolamento prematuro de placenta (MENDOLA et al, 2013; REJNO et al, 2014),
hemorragia na gravidez (ENRIQUEZ et al, 2007; TATA et al, 2007; REJNO et al, 2014),
depressão e anemia (TATA et al, 2007). É possível haver também um maior risco para parto
vaginal instrumental (REJNO et al, 2014) e cesariana (KÄLLÉN; OLAUSSON, 2007; TATA
et al, 2007; ENRIQUEZ et al, 2007, REJNO et al, 2014), que podem ser secundários aos
outros diagnósticos (como, por exemplo, pré-eclâmpsia). O feto e o recém-nascido podem
apresentar restrição do crescimento intrauterino (SCHATZ, 1990) e baixo peso ao nascer
(MENDOLA et al, 2013). É possível também que a asma, especialmente se não controlada, se
41
relacione a um maior risco de abortamentos. Porém, os maiores estudos que trataram sobre o
tema usaram fontes secundárias de registro, de modo que não ficou claro em que idade
gestacional as perdas foram mais prevalentes ou se algum tipo de abortamento foi mais
frequente nesta população (gestações ectópicas e molares entraram no cálculo do risco) e
também não foi possível compreender os motivos desta maior associação (TATA et al, 2007;
BLAIS et al, 2013).
Desses desfechos, os que demonstraram ser estatisticamente mais prevalentes nas
gestações asmáticas foram: pré-eclâmpsia (RR 1,54; IC 95% 1,32-1,81), parto prematuro (RR
1,41; IC 95% 1,22-1,61), baixo peso ao nascer (RR 1,46; IC 95% 1,22-1,75) e recém-nascidos
(RN) pequenos para a idade gestacional (RR 1,22; IC 95% 1,14-1,31) (PIG) (MURPHY et al,
2011).
É possível que os desfechos gestacionais tenham relação com o pobre controle da
doença (BRACKEN et al, 2003; SCHATZ et al, 2004), que conduziria a estados de hipóxia
materna, de modo que se acredita que o controle estrito da asma de qualquer gravidade seja
capaz de diminuir a chance dos efeitos adversos (HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010).
Schatz et al (2006) encontraram menores valores preditos médios de VEF1, ao longo da
gestação, nas mulheres com partos prematuros (< 37 semanas) e com hipertensão gestacional,
após ajuste para características demográficas, tabagismo, crises de asma e uso de
corticosteroides, o que pode significar asma mais grave ou controle inadequado (SCHATZ et
al, 2006). Este achado propõe que, além do controle clínico da asma, o médico assistente
também deve almejar a normalização da função pulmonar (SCHATZ et al, 1990; SCHATZ et
al, 2006).
Ao mesmo tempo, alguns desfechos parecem mais frequentes quando a asma é tratada
com corticoide (BRACKEN et al, 2003), seja inalatório (TATA et al, 2007) ou oral
(SCHATZ et al, 2004). Neste caso, a idade gestacional no parto e o peso ao nascer parecem
42
ser menores em relação às pacientes que não o utilizaram como medicação de manutenção
(SCHATZ et al, 2004). Porém, é difícil dizer se os corticóides provocam algum efeito per si
ou se seu uso é apenas uma marca da gravidade da asma ou do seu controle (SCHATZ et al,
2004). Há indícios, atualmente, de que a asma não tratada altera a função da enzima 11-beta-
hidroxisteróide desidrogenase tipo 2 (11-β-HSD2) na placenta, responsável por converter o
cortisol em cortisona. Em gestantes asmáticas que não usaram corticosteroides e cujo recém-
nascido teve baixo peso ao nascer, a 11-β-HSD2 tinha função reduzida, aumentando os níveis
de cortisol fetais e diminuindo os de estriol. Esta evidência indireta de dano ao eixo
hipotálamo-hipófise adrenal sugere que alguns dos desfechos gestacionais sejam ligados à
doença, e não à terapêutica (MURPHY et al, 2002).
De uma forma geral, os resultados das pesquisas ainda são controversos em relação
aos riscos relacionados propriamente à asma, principalmente devido à definição da patologia,
aos desenhos dos estudos e ao controle de fatores de confundimento (ALMEIDA et al, 2010).
Assim, são necessários mais estudos que tentem elucidar a participação do processo
inflamatório da asma, do seu controle e do tratamento utilizado no aparecimento de desfechos
negativos.
2.1.2.3 O tratamento da asma durante a gravidez
O uso de medicações para a asma durante a gravidez tem menos chance de provocar
dano do que a doença mal controlada por si só (MURPHY et al, 2005; HARDY-
FAIRBANKS; BAKER, 2010), de modo que o tratamento adequado, considerando-se a
gravidade e o controle dos sintomas, deve ser prescrito e não deve ser interrompido ou
postergado. É comum que a asmática interrompa o tratamento habitual quando engravida
(ENRIQUEZ et al, 2006; ZETSTRA-VAN DER WOUDE et al, 2013), ou seja tratada aquém
43
da necessidade (ENRIQUEZ et al, 2006; BIDAD et al, 2010), mas outros autores acreditam
que a piora da evolução da asma (na avaliação das próprias gestantes) pode estimular a adesão
à terapia (YILMAZ et al, 2013).
Os objetivos do tratamento, a longo prazo, são manter a asma sob controle clínico,
evitar que a doença interfira com as atividades cotidianas e que a função pulmonar piore, e
prevenir exacerbações, efeitos colaterais das drogas (GINA, 2014) e desfechos perinatais
adversos.
A abordagem terapêutica deve ser individualizada, devendo considerar, por exemplo, o
grau de entendimento que a paciente tem acerca das orientações dadas pelo profissional, a
gravidade da doença, seu controle, a adesão ao tratamento e a checagem do uso correto dos
dispositivos inalatórios (GINA, 2014). Neste contexto, também é importante a educação da
mulher sobre sua doença e a redução da exposição a fatores de risco para agudizações, bem
como a assistência prestada por um profissional empático, que estabeleça vínculo com a
paciente (GINA, 2004) e que se viabilize o acesso a medicações.
As medicações utilizadas para a asma, de uma forma geral, são consideradas seguras
na gestação, apesar de a maioria dos estudos incluir poucas pacientes e não ser uniforme
quanto às drogas prescritas e à inclusão de grupos controle (CHAMBERS, 2006). Não são
relatados riscos de malformações congênitas maiores, parto prematuro ou baixo peso ao
nascer com o uso de beta agonistas de curta ação (BRACKEN et al, 2003), teofilina
(SCHATZ et al, 2004) ou cromonas (BRACKEN et al, 2003). Não houve aumento do risco de
morte perinatal com o uso de corticoides inalatórios (BRETON et al, 2010; DOMBROWSKI
et al, 2004). Foi observado um risco elevado de pré-eclâmpsia (CHAMBERS, 2006) com o
uso regular de corticosteroides orais, bem como de parto prematuro (BRACKEN et al, 2003;
SCHATZ et al, 2004). O peso (SCHATZ et al, 2004) e o comprimento do recém-nascido
parecem ser menores em gestantes tratadas com corticóides orais quando comparadas àquelas
44
que só usaram beta-agonistas ou que não tem asma (BAKHIREVA et al, 2005), mas são
necessários mais estudos. Ao mesmo tempo, não se observou aumento do risco de pré-
eclâmpsia com o uso de beta agonistas de curta ação ou teofilina (BRACKEN et al, 2003;
SCHATZ et al, 2004). É muito pequeno o número de estudos envolvendo os antagonistas de
leucotrienos, dificultando conclusões a respeito de sua eficácia e segurança na gestação
(CHAMBERS, 2006).
Discute-se também qual o real papel destas drogas no desenvolvimento de efeitos
adversos perinatais observados nesta população. No momento, o que se sabe é que a doença
controlada, de qualquer gravidade, é a relacionada aos melhores desfechos gestacionais
(MURPHY et al, 2005; HARDY-FAIRBANKS; BAKER, 2010). As estratégias de tratamento
são semelhantes entre gestantes e não gestantes, e incluem drogas de alívio e de manutenção
(GINA, 2014; MURPHY et al, 2005).
Medicações de alívio agem rapidamente para reverter broncoconstricção aguda, como
beta-miméticos (inalatórios de curta ação ou orais), anticolinérgicos inalados e teofilina de
ação rápida (GINA, 2014).
As drogas de escolha para o tratamento de sintomas agudos são os beta-miméticos de
curta ação (fenoterol, salbutamol e terbutalina, por exemplo), que podem ser associados aos
anticolinérgicos, como o brometo de ipratrópio (GINA, 2014). A falha da resposta clínica
pode indicar a necessidade de um curso rápido de corticoides orais (GINA, 2014). As doses
habituais são de 40-50mg/dia de prednisona ou prednisolona por cinco a 10 dias, na
dependência da gravidade clínica (GINA, 2014). Os corticoides sistêmicos são utilizados em
exacerbações graves, pois evitam sua progressão e a consequente hospitalização (GINA,
2014).
O tratamento de controle tem efeito anti-inflamatório, é administrado diária e
continuamente, e inclui: corticosteroides (inalatórios ou sistêmicos), antagonistas de
45
leucotrienos, beta-agonistas inalatórios em associação a corticoides, teofilina de ação
prolongada, cromonas e drogas anti-IgE (GINA, 2014).
Atualmente, os anti-inflamatórios hormonais são a classe de medicamentos com
melhor resultado em termos de diminuição dos sintomas, da hiper-responsividade de vias
aéreas, da frequência e gravidade das exacerbações e da mortalidade (GINA, 2014). Em
adultos, após se alcançar o controle clínico da asma, deve-se tentar manter a menor dose
diária possível de corticoides inalatórios (CI), para se evitar os efeitos colaterais (GINA,
2014). Este manejo em gestantes também pode ser executado, porém, como há pouco tempo
disponível para se testar doses diferentes, estimula-se que seja mantida, até o parto, a dose em
que o controle foi obtido (GINA, 2014). Deve-se estimular a cessação do tabagismo e
acompanhar de forma cuidadosa o ganho de peso durante a gravidez, pois o tabaco e a
obesidade prejudicam a resposta aos glicocorticoides e podem ser necessárias doses mais altas
nessas pacientes (GINA, 2014).
Os CIs disponíveis são budesonida, beclometasona, ciclesonida, fluticasona e
mometasona. A budesonida é o único CI classe B da Food and Drug Administration (FDA),
ou seja, não há evidência de risco em gestações de humanos. Todos os outros são
classificados como C, o risco não pode ser descartado (AGUIAR et al, 2014). O estudo de
Norjavaara e de Verdier (2003), por ser de base populacional, incluiu quase 3000 gestantes
em uso de budesonida e não encontrou associações entre este corticoide e prematuridade,
óbito fetal, e baixos peso e comprimento do recém-nascido.
Há poucos estudos sobre o uso de outros CIs na gravidez. Há alguns ensaios clínicos
ou pesquisas observacionais com a beclometasona (GREENBERGER; PATTERSON; 1983;
FITZMONS et al, 1986; DOMBROWSKY et al, 2004), fluticasona e mometasona
(NAMAZY et al, 2004), mas com poucas pacientes envolvidas. Quando comparadas aos
outros CIs, a budesonida tem uma maior afinidade aos receptores, porém a beclometasona tem
46
alta biodisponibilidade pulmonar, o que pode melhorar sua ação local (TAMM et al, 2012).
Uma revisão sistemática recente não encontrou inferioridade de eficácia ou falta de segurança
com o uso da beclometasona na gravidez (AGUIAR et al, 2014), o que a torna uma excelente
escolha terapêutica em países em desenvolvimento, devido ao seu menor custo. No Brasil, o
Sistema Único de Saúde disponibiliza a beclometasona em dois tipos de formulações: a
solução pressurizada e o pó encapsulado para inalação (BRASIL, 2014).
Apesar dos benefícios clínicos dos corticóides inalatórios, há uma preocupação a
respeito dos seus efeitos sobre a circulação fetoplacentária. Em gestantes com pré-eclâmpsia
ou fetos com restrição de crescimento intrauterino, a administração de betametasona para
amadurecimento pulmonar fetal provocou diminuição, transiente, do índice de pulsatilidade
da artéria cerebral média (ACM) (PIAZZE et al, 2001), da artéria umbilical e do ducto venoso
(THURING et al, 2011). Em fetos sem fluxo diastólico na artéria umbilical, houve retorno do
fluxo após a primeira dose da betametasona (WALLACE; BAKER; 1999). A pulsatilidade da
ACM também diminuiu em fetos de gestantes sem doença hipertensiva com o uso de
dexametasona (CHITRIT et al, 2000; URBAN et al, 2005). Não se observaram alterações
dopplervelocimétricas nas artérias uterinas, que traduzem a circulação materno-placentária
(THURING et al, 2011). É possível que os corticóides sintéticos provoquem vasodilatação ao
interferirem com a produção de óxido nítrico via hormônio liberador de corticotrofina
placentário (WALLACE; BAKER; 1999), ou que aumentem a pressão arterial fetal
(THURING et al, 2011). Entretanto, esse pode ser um efeito exclusivo da betametasona ou da
dexametasona, que sabidamente atravessam a barreira placentária, ao contrário dos outros
glicocorticoides disponíveis para uso clínico. Além disso, a absorção sistêmica dos inalatórios
é muito pequena, de modo que alterações da hemodinâmica fetal possivelmente não devem
ser reflexo do uso dessas drogas.
47
Os β2-miméticos de ação prolongada, formoterol e salmeterol, não influenciam a
inflamação das vias aéreas e, portanto, devem ser combinados aos glicocorticoides inalatórios
(GINA, 2014). Clinicamente, essa associação diminui os sintomas noturnos e a utilização de
beta-agonistas de curta ação, melhora a função pulmonar e alcança o controle da doença com
menores doses de corticoides. São indicados, em pacientes adultos, quando o controle não é
atingido mediante uso de baixas doses de corticoides inalatórios isolados (GINA, 2014). O
pico de ação ocorre em cerca de duas horas após a aspiração da droga e a duração do efeito é
aproximadamente 12h (TAMM et al, 2012).
Apesar de o uso a longo prazo de β2-agonistas de longa duração provocar down-
regulation dos seus receptores, o corticóide induz a transcrição do gene do receptor, o que é
uma proteção contra a tolerância ao β2-agonista (TAMM et al, 2012). In vitro, a associação
CI/β2-agonistas de longa duração tem efeito sinérgico e ativa fatores de transcrição que
impedem a proliferação de células musculares lisas (TAMM et al, 2012).
Os estudos realizados com gestantes são heterogêneos, alguns não diferenciaram qual
a droga utilizada e os grupos controle variaram de gestantes com asma sem tratamento até a
população geral (ELTONSY et al, 2013). De fato, para usuárias de CI/ β2-agonista, pode ser
difícil separar os efeitos dos β2 de longa duração dos de curta, pois estes últimos são as drogas
iniciais para o tratamento da crise aguda de asma, ou mesmo dos efeitos dos corticoides
isolados, a primeira linha do tratamento de manutenção. Aparentemente, há um maior risco
para malformações (cardíacas e gastrointestinais, como gastrosquise e fenda labial) quando
são usados β2-agonistas, de longa ou curta duração, no primeiro trimestre, e o salmeterol
parece diminuir o peso do recém-nascido (ELTONSY et al, 2013). Assim, parece razoável
evitar o uso destas drogas nessa fase da gravidez, bem como uma prescrição a posteriori a
depender de uma análise custo-benefício.
48
2.1.3 A ultrassonografia na gestação da asmática
A ultrassonografia tem se tornado o principal exame complementar na obstetrícia.
Oferece informações sobre a biometria, bem como sobre o fluxo sangüíneo para o feto,
parâmetros importantes para o acompanhamento a curto, médio e longo prazos do bem estar
fetal. A realização no primeiro trimestre é uma excelente oportunidade para confirmar a idade
gestacional (IG), o número de fetos e sua viabilidade, bem como para rastrear malformações
grosseiras (ISUOG, 2013a). A identificação de anormalidades em estruturas fetais que só se
desenvolvem posteriormente (ISUOG, 2013a), bem como a predição de desfechos
gestacionais adversos (CNOSSEN et al, 2008), explica a realização da ultrassonografia do
segundo trimestre. que ainda tem uma boa acurácia para determinação da IG (SALOMON et
al, 2010). No terceiro trimestre, a avaliação do bem estar fetal agudo e crônico é possível. Um
ambiente intrauterino favorável proporciona o desenvolvimento fetal de acordo com o
esperado e possivelmente a saúde na idade adulta, de modo que o acompanhamento
longitudinal do desenvolvimento do feto é de suma importância (LEWIS et al, 2012).
As principais medidas antropométricas para o cálculo da IG e do acompanhamento do
desenvolvimento fetal são o diâmetro biparietal (DBP), circunferência cefálica (CC),
circunferência abdominal (CA) e comprimento do fêmur (CF) (SALOMON et al, 2010). A
relação entre essas aferições proporciona o cálculo da estimativa do peso fetal, e fórmulas que
incluem mais de duas medidas, com segmentos distintos do feto (cabeça, abdômen e
membros) são mais acuradas (SALOMON et al, 2010).
O crescimento fetal depende da interação de fatores maternos, placentários e do
próprio feto, e a repercussão que eles terão sobre o concepto dependerá da idade gestacional
do suposto dano. Até aproximadamente a 16a semana, esse processo é dominado pela
49
hiperplasia celular. Além da 32a semana, a hipertrofia das células é principal meio pelo qual o
feto cresce e, entre 16 e 32 semanas, ambos os eventos ocorrem (NARDOZZA et al, 2012).
A partir do segundo trimestre de gestação, o DBP é a medida que melhor se relaciona
com a idade gestacional. A deposição de gordura abdominal é indiretamente aferida pela CA,
e a proporção entre os crescimentos cefálico e abdominal (CC/CA) traduz um crescimento
simétrico do feto (NARDOZZA et al, 2012). Por sua vez, há várias tabelas de referência para
o DBP, CC, CA ou CF, de acordo com a idade gestacional, de modo que um feto pode ser
saudável, por um critério, e estar em sofrimento, por outro (SALOMON et al, 2005). Variam
na metodologia de estudo, na seleção de pacientes e no controle de fatores de confundimento
(IOANNOU et al, 2012).
Outro recurso para avaliação da saúde do feto é o estudo Doppler. Este se baseia na
alteração de frequência sonora após uma mudança de quem emite o som, de quem o recebe ou
se houve alguma reflexão da onda (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008). O transdutor de
ultrassom emite pulsos para detectar movimentos nos vasos sanguíneos e capta o eco da onda.
A frequência Doppler é dada pela diferença entre essas frequências, e é diretamente
proporcional à velocidade do sangue no vaso estudado e ao ângulo entre o transdutor e a
direção do fluxo (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008). Tem-se o Doppler espectral quando a
onda é disposta numa linha de tempo, e os fluxos opostos aparecem acima ou abaixo da linha
de base (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008); é possível calcular razões e índices a partir das
velocidades. O índice de resistência (IR) é inversamente proporcional à velocidade máxima
do vaso, enquanto que o índice de pulsatilidade (IP) o é em relação à velocidade média num
ciclo de onda (Figura 1). No Doppler colorido, a direção oposta é evidenciada pelas cores
diferentes, e isso favorece uma visão global do fluxo sanguíneo na área estudada
(ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008). O power Doppler detecta movimentos de baixa
velocidade, mas não identifica a direção do fluxo (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008).
50
Figura 1. Demonstração das razões e índices obtidos pelo Doppler espectral.
2.1.3.1 O compartimento materno
Em obstetrícia, os vasos mais estudados são as artérias uterinas, umbilicais e cerebrais
médias, além do ducto venoso. O IP é o índice mais útil na prática clínica, pois não sofre
influências da presença do fluxo (importante quando há fluxo diastólico ausente ou reverso na
artéria umbilical) e tem relação linear com a resistência vascular, ao contrário do IR e da
relação sístole/diástole, que tem relação parabólica (ISOUG, 2013b). O estudo da
hemodinâmica materno-fetal é uma avaliação indireta da circulação placentária, tanto dos
vilos como dos espaços intervilosos (LIN et al, 1995; HITSCHOLD, 1998; KUZMINA et al,
2005), e se relaciona com os desfechos perinatais (PLASENCIA et al, 2008; CNOSSEN et al,
2008; RAMPELLO et al, 2009; GUI et al, 2010).
As artérias uterinas representam o suprimento sanguíneo da mãe para o feto e são
claramente identificadas pelo Doppler colorido (EVERETT; LEES; 2012). Elas emergem das
artérias ilíacas internas e, na altura do istmo, dão origem às artérias arqueadas. Estas, por sua
51
vez, originam as artérias radiadas, de sentido perpendicular às anteriores, e que penetram todo
o miométrio. Na junção miométrio-endometrial, temos as artérias espiraladas. São estes os
vasos "invadidos" pelo trofoblasto (JAUNIAUX et al, 1991; ABRAMOWICZ; SHEINER;
2008).
O remodelamento das artérias espiraladas é o resultado de eventos complexos, não
totalmente compreendidos, que envolvem migração e invasão trofoblásticas. Estes são
intimamente relacionados e realizados pelo trofoblasto extraviloso (TEV), cujas células
expressam uma série de receptores para quimiocinas (SCHANTZ et al, 2014). É possível que
células endoteliais uterinas, de acordo com pressões parciais locais de oxigênio, liberem
quimiocinas e fatores angiogênicos, guiando a penetração do trofoblasto através dos tecidos
maternos (SCHANTZ et al, 2014). Células natural killer uterinas também podem exercer
alguma regulação do remodelamento arterial (TESSIER et al, 2014), bem como citocinas pró-
inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNFα) (SOLOMON et al, 2014).
As alterações nas artérias espiraladas incluem graus progressivos de substituição do
músculo liso perivascular, responsável pelo tônus do vaso, e da camada de células endoteliais,
por trofoblasto extraviloso e uma camada de tecido fibroide (EVERETT; LEES, 2012;
TESSIER et al, 2014). No primeiro trimestre, o TEV oclui a luz das artérias espiraladas para
manter um ambiente com pouco oxigênio e evitar o estresse oxidativo no feto (SOLOMON et
al, 2014; TESSIER et al, 2014). A partir da 14a semana, o TEV continua a interagir com o
endotélio da artéria espiralada, ao caminhar no sentido contrário do fluxo e ao degradar a
matriz extracelular ao redor dos vasos (SOLOMON et al, 2014; TESSIER et al, 2014). Esta
seria a segunda onda de invasão trofoblástica (Figura 2), quando são alcançados os segmentos
miometriais destes vasos (BROSENS et al, 2011; EVERETT; LEES, 2012). Em gestações
normais, a profundidade intramiometrial de transformação trofoblástica é maior no centro do
que na periferia do cotilédone (KUZMINA et al, 2005; BROSENS et al, 2011), e o tamanho
52
do leito placentário tem relação direta com o número de artérias espiraladas remodeladas, e
estes dois fatores influenciam sobremaneira a oferta materna de sangue para a placenta
(BROSENS et al, 2011).
Figura 2. As invasões do trofoblasto extraviloso alcançam o miométrio de forma cada vez mais
profunda, substituindo a musculatura lisa das aa. espiraladas. A representação deste processo é
a dopplervelocimetria da aa. uterina, com fluxo cada vez menos resistente (acima).
As invasões trofoblásticas, portanto, fazem o sangue circular sob baixa pressão no leito
placentário e diminuem a resistência das aa. espiraladas (JAUNIAUX et al, 1991; KUZMINA
et al, 2005; MURPHY et al, 2006; ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008). Quando somadas à
diminuição da viscosidade do sangue (maior aumento proporcional do volume do que das
células sangüíneas) e da resistência vascular periférica (efeito da progesterona), permitem que
o fluxo sanguíneo pelas artérias uterinas aumente de 100mL/min, no primeiro trimestre, para
500mL/min no terceiro trimestre (JAUNIAUX et al, 1991). Isto é, há aumento da velocidade
do sangue e do diâmetro dos vasos sanguíneos (Lei de Pouseuille).
53
A avaliação dopplervelocimétrica das artérias uterinas em mulheres não gestantes
evidencia um fluxo de alta resistência e uma incisura protodiastólica (SCISCIONE; HAYES;
2009). Esta é a manifestação ultrassonográfica de um rápido fechamento na artéria uterina (no
final da sístole ou precocemente na diástole) ou de um aumento da resistência à jusante do
vaso (SCISCIONE; HAYES; 2009), e aparece como uma forma de onda característica, em
que o fluxo no início é inferior ao restante da diástole (CNOSSEN et al, 2008) (Figura 3). Na
gestação, à medida que ocorrem as adaptações do organismo materno, observa-se a queda
progressiva da resistência ao fluxo sanguíneo e o desaparecimento da incisura (SCISCIONE;
HAYES; 2009), critérios que têm sido considerados como sinais de adequada invasão
trofoblástica (CNOSSEN et al, 2008). Outros fatores têm sido relacionados ao formato da
onda das artérias uterinas, como resposta alterada aos efeitos do óxido nítrico,
vasoconstricção mediada por citocinas pró-inflamatórias (como na malária) (EVERETT;
LEES, 2012), mas a maioria dos estudos se concentra na atividade trofoblástica.
Figura 3. À esquerda (A), observa-se o fluxo normal pela artéria uterina no segundo trimestre. À
direita (B), observam-se incisuras protodiastólicas (setas).
Como se acredita que a segunda invasão ocorra até a metade da gravidez, geralmente
os índices aferidos pelo estudo Doppler são normais e não são observadas incisuras a partir
desta época da gestação. A dopplervelocimetria da artéria uterina começou a ser estudada em
54
meados da década de 1980 e, a partir de então, as pesquisas passaram a demonstrar desfechos
perinatais negativos quando não havia transformação do padrão de alta para o de baixa
impedância associado a maior fluxo (EVERETT; LEES, 2012). Há vários critérios propostos
para anormalidade da artéria uterina, entre os quais presença uni ou bilateral de incisuras (no
primeiro ou segundo trimestres) (CNOSSEN et al, 2008), perda da diferença entre os índices
(de resistência e pulsatilidade) das artérias uterinas do lado placentário versus o não
placentário (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008) ou, ainda, o valor médio de cada índice
aumentado ou acima de um valor predeterminado (KINGDOM et al, 2000; ABRAMOWICZ;
SHEINER; 2008; CNOSSEN et al, 2008) (Figura 4).
Figura 4. Invasão trofoblástica em que não há adequada substituição da camada muscular da
arteríola espiralada. O estudo Doppler das artérias uterinas (acima) mostra um vaso de alta
resistência ao fluxo sanguíneo
Em ultima análise, portanto, o estudo das artérias uterinas traduz o fluxo sanguíneo no
leito placentário. Como o desenvolvimento fetal depende de uma adequada oferta de
nutrientes (MURPHY et al, 2006; ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008), vários pesquisadores
tem se dedicado a estudar alterações das artérias uterinas como predição de desfechos
55
adversos perinatais, especialmente pré-eclampsia (PE) e restrição de crescimento intrauterino
(RCIU) (AARDEMA et al, 2004; GOMÉZ et al, 2005; GOMÉZ ET AL, 2006; PLASENCIA
et al, 2008), condições que podem estar relacionadas a invasão trofoblástica inadequada ou
insuficiência placentária.
A função placentária de nutrir e de fazer o feto sobreviver no ambiente intra e
extrauterino é determinada por vários fatores, como características maternas pré-
concepcionais, disponibilidade de nutrientes durante a gestação ou sexo do feto, e pode ser
mediada por uma série de sinais endócrinos ou metabólicos, a curto e longo prazos. A
placenta é um órgão singular; contém tecidos maternos e fetais, modula a tolerância
imunológica materna (ZHANG et al, 2015), promove a transferência de nutrientes e a troca de
excretas metabólicas, e se modifica, ao longo da gravidez, para equilibrar o potencial de
crescimento do feto e as ofertas maternas (LEWIS et al, 2012). Na gestação a termo, a rede de
capilares placentários alcança até 550Km de extensão (BURTON et al, 2009), contém 80mL
de sangue, ou seja, 25% do volume sanguíneo fetal, e apresenta uma superfície de troca que
alcança 13m2 - 15m
2 (KINGDOM et al, 2000; BURTON et al, 2009).
2.1.3.2 O compartimento fetal
O desenvolvimento das vilosidades coriônicas envolve vasculogênese, surgimento de
vasos sanguíneos a partir de precursores hematopoiéticos, e angiogênese, surgimento de vasos
a partir de vasos pré-existentes (CHARNOCK-JONES et al, 2004; KAUFFMAN et al, 2004),
processos que se iniciam entre a quarta e quinta semanas de idade gestacional (BURTON et
al, 2009).
.
56
O trofoblasto, ao mesmo tempo em que invade a decídua, formando lacunas (que,
futuramente, serão os espaços intervilosos), também origina trabéculas dentro desses espaços:
os vilos primários, que surgem aproximadamente no 13o dia após a concepção. Quando estes
entram em contato com o mesênquima do alantoide, tem-se os vilos secundários. Estes
passam a ser vilos terciários ao se conectar com os vasos fetais, coincidindo com a quinta a
sexta semanas de idade gestacional (KINGDOM et al, 2000).
Ao fim do primeiro trimestre de gravidez, os vilos mesenquimais (modificação
histológica inicial dos terciários) já se transformaram em vilos imaturos intermediários. Os
vilos centrais de cada cotilédone placentário são os vilos principais, formados a partir da
angiogênese tipo branching, ou seja, por brotamento a partir dos vilos imaturos, e são
compostos por arteríolas e vênulas (KINGDOM et al, 2000; TODROS et al, 2011).
Até o final do segundo trimestre, os vilos mesenquimais também se diferenciam em
vilos maduros intermediários. A partir de então, há uma mudança no padrão da angiogênese
para o tipo non branching, em que há alongamento dos capilares de tal forma que dão várias
voltas (loops) e os assim chamados vilos terminais tem apenas uma única camada de células
do sinciotrofoblasto separando os sangues fetal e materno (KINGDOM et al, 2000). São os
vilos maduro intermediário e terminal os responsáveis pelas trocas de nutrientes e excretas
metabólicos (KUZMINA et al, 2005; TODROS et al, 2011).
A dopplervelocimetria da artéria umbilical representa a avaliação dos vilos
placentários (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008; TODROS et al, 2011). O fluxo arterial
umbilical é pulsátil e, à medida que a gestação avança, sua resistência cai e seu componente
diastólico aparece e aumenta progressivamente (Figura 5). O surgimento de vilos imaturos
intermediários coincide com o aparecimento do fluxo diastólico na artéria umbilical, ao passo
que o aparecimento dos vilos terciários e de hemácias anucleadas diminui a resistência no
57
vaso e facilita o transporte sanguíneo (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008; BURTON et al,
2009).
Figura 5. Artéria umbilical. À esquerda, observa-se ausência de fluxo diastólico no ciclo cardíaco, característica
do 1o trimestre. À direita, correspondente ao 2
o trimestre, surge o fluxo diastólico, marca do aparecimento dos
vilos imaturos intermediários. O fluxo na diástole irá aumentar progressivamente até o final da gestação. S,
sístole. D, diástole.
Os vasos do cordão umbilical, bem como as artérias e arteríolas placentárias, não tem
inervação autonômica, e o que provavelmente influencia a impedância da circulação
fetoplacentária é o padrão de ramificação dos vilos e interações parácrinas entre as células
endoteliais e musculares lisas (Figura 6) (KINGDOM et al, 2000). O IP da artéria umbilical
pode se elevar diante de qualquer interferência à circulação sanguínea fetal na placenta, como
interrupção do crescimento das vilosidades ou diminuição do lúmen dos vasos
(ABRAMOWICZ;SHEINER; 2008; TODROS et al, 2011). A ausência de fluxo diastólico na
artéria umbilical só ocorre quando há restrição em cerca de 50-60% do fluxo feto-
placentário (ABRAMOWICZ; SHEINER; 2008; TODROS et al, 2011).
Uma vez que alterações da artéria umbilical são quase sempre vistas em pacientes que
já apresentavam modificações das artérias uterinas ao Doppler, acredita-se que estas sejam os
sítios primários das anormalidades feto-placentárias (KUZMINA et al, 2005). É possível que
a reatividade vascular provocada pela permanência da camada muscular das artérias
espiraladas oferte oxigênio de forma intermitente ao espaço interviloso, transformando os
capilares fetais e vilosidades, de modo que sua capacidade de extração do O2 diminui
58
(KUZMINA et al, 2005). As alterações histológicas placentárias seriam, então, secundárias a
lesões de isquemia-reperfusão.
Figura 6. O sonograma de baixa resistência da artéria umbilical traduz
um bom desenvolvimento dos vilos terminais e maduros
intermediários.
Estudos com gestantes asmáticas encontraram um menor índice sístole/diástole da
artéria umbilical na 18ª semana nas asmáticas moderadas ou graves ou em uso de corticoides
inalatórios (CLIFTON et al, 2001). Essa maior oferta de oxigênio pode ser prejudicial ao
processo de angiogênese nesta idade gestacional (CLIFTON et al, 2001), pois pode acarretar
um desequilíbrio entre o fator de crescimento placentário (PlGF) e o fator de crescimento
vascular (VEGF) e, consequentemente, restrição de crescimento e baixo peso ao nascer
(CLIFTON et al, 2001; KAUFMANN et al, 2004). No terceiro trimestre, não foram
encontradas alterações dos parâmetros do Doppler de artérias umbilicais (CLIFTON et al,
2001). Mendes et al (2013) também obtiveram resultados normais nesta fase da gravidez, mas
seu estudo foi retrospectivo descritivo.
Os danos à angiogênese podem ser avaliados pelo crescimento do capilar placentário
(volume capilar total, área e comprimento capilar), índice e calibre de capilarização
59
(MAYHEW, 2009). Há alteração da arquitetura placentária em várias patologias maternas e
fetais (MAYHEW et al, 2004; MAYHEW, 2009). Ela tem respostas adaptativas aos vários
danos, como hipóxia crônica e estresse oxidativo dos maiores teores de oxigênio, e que
podem aparecer de forma não homogênea por todo o território placentário (STANEK, 2013).
Quando há asma materna, os capilares fetais são de menor volume, especialmente para o sexo
masculino, quando asmáticas são comparadas a gestantes saudáveis (MAYHEW et al, 2008).
Além disso, as gestantes com asma moderada ou grave apresentam também menor tamanho
do vilo e do capilar, quando comparadas a asmáticas leves e não asmáticas, indicando que
pode haver influência da gravidade da asma (MAYHEW et al, 2008).
2.2 Justificativa
A asma é uma condição clínica prevalente entre as gestantes, e no Nordeste brasileiro
pode alcançar 6,3% (ALMEIDA et al, 2010). O Hospital das Clínicas da Universidade
Federal de Pernambuco (HC-UFPE), instituição sede do presente estudo, disponibiliza um
ambulatório de pré-natal direcionado exclusivamente às pacientes com asma há cerca de
quatro anos.
Sabe-se que a asma se associa a importantes desfechos obstétricos, como distúrbios
hipertensivos e do crescimento fetal (MURPHY et al, 2011), que são relacionados em maior
ou menor grau a distúrbios da invasão trofoblástica (BROSENS et al, 2011). Sabe-se também
que o estudo Doppler das artérias uterinas no segundo trimestre (o índice de pulsatilidade e a
incisura) pode predizer pré-eclâmpsia e restrição de crescimento intrauterino em populações
consideradas de alto risco (CNOSSEN et al, 2008). Entretanto, a asma não costuma aparecer
60
nos escores clínicos de risco (DUKITT; HARRINGTON, 2005) e parece-nos que, na prática
clínica habitual, é manejada como “baixo risco” para esses desfechos.
Há vários estudos observacionais que estimam a chance de a gestante asmática
desenvolver algum destes desfechos, a maioria tentando associar características basais da
doença, como gravidade, variáveis relativas ao manejo clínico, como controle e tratamento,
ou a condições não modificáveis, como o sexo fetal. Há também pesquisadores que tentam
descobrir os mecanismos bioquímicos que justifiquem esses achados perinatais.
Curiosamente, são escassos os que tentam predizer a ocorrência destes desfechos. Clifton et al
(2001) avaliaram o território placentário, através das artérias umbilicais, e apresentaram
aferições da circunferência abdominal fetal, mas a amostra incluiu apenas 29 asmáticas com
18 semanas. Estes autores não observaram diferenças significativas quanto à perfusão
placentária ou biometria fetal no segundo trimestre,
Acreditamos que ainda existam lacunas na literatura a respeito da investigação do
desenvolvimento fetal e das adaptações circulatórias na gestante asmática. O exame
ultrassonográfico é bastante acessível e, atualmente, é rotineiro no contexto da assistência pré-
natal. Supomos que o conhecimento sobre o comportamento hemodinâmico de gestantes
asmáticas tem a grande possibilidade de contribuir para prática clínica diária do obstetra.
2.3 Objetivos
2.3.1 Geral:
Avaliar o bem estar fetal em gestantes com asma através da ultrassonografia obstétrica com
Doppler.
61
2.3.2 Específicos:
Caracterizar os perfis sociodemográfico, clínico e reprodutivo da população em
estudo;
Caracterizar o comportamento da asma em mulheres atendidas em um pré-natal de
referência em Recife;
Em pacientes asmáticas e sem asma:
Caracterizar parâmetros da biometria fetal e estimativa de peso;
Comparar os índices do Doppler e a presença de incisuras em artérias uterinas;
Comparar os índices dopplervelocimétricos das artérias umbilicais e cerebrais
médias e do ducto venoso;
Relacionar o padrão hemodinâmico materno-fetal com a classificação, controle e
tratamento de manutenção para a asma.
2.4 Hipóteses
Os perfis sociodemográfico, clínico e reprodutivo são semelhantes entre os grupos
estudados.
As gestantes atendidas no pré-natal de asma de um serviço de referência tem doença
de maior gravidade e não controlada.
As medidas antropométricas e estimativa de peso fetais são alteradas em gestantes
com asma.
Os parâmetros dopplervelocimétricos das artérias uterinas, umbilical e cerebral média
e do ducto venoso estão alteradas em gestantes asmáticas.
62
Os parâmetros dopplervelocimétricos são alterados em gestantes com asma mais
grave, não controlada ou em uso de corticoides.
63
3.
Métodos
64
3.1 Delineamento do estudo
Este foi um estudo de transversal que comparou um grupo de gestantes com asma e
outro sem asma.
3.2 Local de realização do estudo
A pesquisa foi coordenada pelo Serviço de Obstetrícia do Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE), entre novembro de 2013 e dezembro de
2014. Desde outubro, 2010, a instituição oferece um atendimento específico para gestantes
asmáticas plenamente integrado ao Serviço de Pneumologia.
Os atendimentos a gestantes asmáticas foram realizados no Ambulatório de Asma na
Gravidez do HC-UFPE. As gestantes sem asma foram captadas nas Unidades Básicas de
Saúde da Família (UBSFs) da Região Metropolitana do Recife (RMR). A equipe frequentou
as Unidades de Vila União e Amaury de Medeiros, em Recife, e visitou mensalmente a
Maternidade Padre Geraldo Leite Bastos, no Cabo de Santo Agostinho (ver item 2.6.
Procedimentos Operacionais).
As ultrassonografias foram realizadas no Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando
Figueira (IMIP), em Recife. O Serviço de Medicina Fetal (SEMEFE) é referência para
gestações de alto risco e tem uma equipe experiente.
3.3 População do estudo
65
O universo da pesquisa foram todas as gestantes asmáticas atendidas no pré-natal do
HC-UFPE, bem como as gestantes não asmáticas assistidas nas UBSFs da RMR. A amostra
foi obtida por conveniência, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão expostos a
seguir.
3.3.1 Critérios de inclusão
Foram incluídas as gestantes asmáticas que:
Tinham idade igual ou superior a 18 anos completos;
Apresentavam diagnóstico prévio de asma;
Tinham gravidez única de feto vivo e sem malformações;
Estavam com idade gestacional entre 20 e 24 semanas;
Não tinham outras morbidades clínicas, como doenças reumatológicas,
gastroenterológicas, cardiológicas, endocrinológicas ou pneumopatias crônicas (exceto
a própria asma);
Não usavam corticosteroides (devido a doenças diferentes da asma);
Não apresentavam dificuldades cognitivas de fornecer informações de maneira
adequada.
Foram incluídas as pacientes não asmáticas que atendiam aos mesmos critérios acima,
com exceção de não apresentarem o diagnóstico de asma ou de doenças das vias aéreas
superiores (p. ex., rinite).
3.3.2 Critérios de exclusão
Foram excluídas as pacientes (asmáticas ou não) que:
Não compareceram para realizar o exame;
Tiveram diagnóstico de malformação congênita ou óbito fetal à ultrassonografia.
66
3.4 Definição do tamanho amostral
Para a determinação do tamanho da amostra (n), foi utilizada a equação para estudo de
proporção em população infinita, dada por (ARANGO, 2011):
n = z2 . p . q
d2
Em que:
z = quantil normal padrão (1,96, quando considerado um coeficiente de confiança de 95%);
p = proporção esperada de gestantes com incisura ou índice de pulsatilidade alterado para
artéria uterina (p = 0,033);
q = proporção esperada de gestantes sem incisura ou índice de pulsatilidade alterado para
artéria uterina (q = 1 – 0,033 = 0,967);
d = erro amostral (d = 0,035);
Considerando um nível de confiança de 95% e o erro amostral de 3,5%, tem-se que o
tamanho amostral necessário é de 100 gestantes. A estimativa da prevalência esperada foi
feita através do estudo piloto, aleatório, com 30 gestantes incluídas na pesquisa, tanto
asmáticas como não asmáticas.
3.5 Definição e categorização das variáveis
Idade materna: variável contínua definida a partir da data de nascimento anotada no
Registro Geral fornecido pela paciente. Calculada em anos completos, entre a data de
nascimento e a data de aplicação do formulário.
67
Idade gestacional (IG): variável numérica discreta referente à idade da gestação, em
semanas completas, entre o primeiro dia da última menstruação (DUM) e a data da
visita. Foi admitido o cálculo a partir da DUM. Na indisponibilidade da DUM ou
quando a diferença entre a IG calculada pela DUM e pela ultrassonografia (USG) de
1º trimestre era superior a sete dias, ou pela USG de 2o trimestre era superior a catorze
dias, foi utilizada a conta pela ultrassonografia (FEBRASGO, 2011; ACOG, 2014).
Anos de estudo: variável numérica discreta. Período estabelecido em função da série e
do grau mais elevado alcançado pela pessoa, considerando a última série concluída
com aprovação (BRASIL, 2013). Calculada em anos completos de estudo.
Ocupação: variável nominal definida pela soma de situações de trabalho ou emprego
que são similares em relação às atividades exercidas (BRASIL, 2013). Foi admitida a
informação da paciente sobre sua atividade e categorizada como remunerada sim/ não.
Situação conjugal: condição de conviver ou não regularmente com companheiro.
Variável nominal. Foi considerada a informação da paciente sobre sua situação
conjugal e categorizada como com companheiro (casada, união estável) ou sem
companheiro (solteira, viúva, divorciada).
Cor e raça: variável nominal. Característica declarada pela entrevistada de acordo com
as seguintes opções: branca, preta, amarela, parda ou indígena (BRASIL, 2013). Foi
anotada a informação da paciente sobre sua cor/ raça e categorizada como branca ou
não branca (preta, amarela, parda ou indígena).
Tabagismo: variável dicotômica. Refere-se ao hábito atual ou passado de fumar. Foi
considerada a informação da paciente sobre fumar ou não (REICHERT et al, 2008).
Categorizada em fumante sim/ não.
68
Etilismo: variável dicotômica do tipo sim/não. Refere-se à ingestão de qualquer
quantidade de bebidas alcoólicas durante a gestação. Foi considerada a informação da
paciente.
Uso de drogas ilícitas: variável dicotômica que traduz a utilização de quaisquer
substâncias ilícitas, independentemente da via (p. ex., via inalatória, injetável). Foi
considerada a informação da paciente e categorizada em sim/ não.
Número de gestações: número de vezes em que a paciente esteve grávida, incluindo a
gravidez atual, independentemente do desfecho gestacional. Variável discreta.
Número de partos: variável discreta. Número de partos que a paciente teve, incluindo
transvaginais (espontâneos e instrumentais) e cesarianos. Foi considerada a
informação da paciente.
Primigesta: variável dicotômica. Categorizada como "sim" se esta foi a primeira vez
que a paciente engravidou, e "não" se a mulher já teve outras gestações,
independentemente do desfecho. Foram consideradas a informação da paciente e
dados do prontuário.
Prematuridade anterior: partos com idade gestacional inferior a 37 semanas completas
em gestações anteriores. Variável nominal categorizada em sim, não, não se aplica
(para as primigestas). Foram consideradas as informações da paciente, e, quando
possível, dados de prontuário ou resumos de alta.
Passado de distúrbio hipertensivo: diagnóstico de hipertensão na gestação anterior
(hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia ou eclampsia). Variável nominal categorizada
em sim, não, não se aplica (para as primigestas). Foram admitidas informações da
paciente, dados de prontuário ou resumos de alta, quando disponíveis.
Óbitos perinatais: variável discreta. Perdas fetais intrauterinas com idade gestacional
superior a 20-22 semanas e óbitos neonatais precoces (até sete dias após o parto). Foi
69
considerada a informação fornecida pela paciente ou dados do prontuário sobre as
perdas e categorizada em sim, não e não se aplica (primigestas).
Pressão arterial: variável contínua aferida em milímetros de mercúrio (mmHg). Foi
verificada por tensiômetro digital, após pelo menos cinco minutos de repouso, com o
braço direito na altura do coração e na ausência de qualquer ingesta de cafeína ou uso
de cigarro há menos de 30 minutos da aferição (SBC, 2010). Foram obtidas pelo
menos duas medidas e foi utilizada, para fins estatísticos, a média aritmética para a
pressão sistólica (PAs) e a diastólica (PAd).
Pressão arterial média: calculada pela fórmula PAd + [(PAs-PAd)/3]. Expressa em
mmHg (LUNA, 2002).
Massa corpórea: variável contínua, aferida em quilogramas. Medida por balança
digital, estando a paciente com roupas leves. Foram considerados os valores obtidos
pela média aritmética de três medidas seriadas, com apenas uma casa decimal.
Altura: variável discreta, aferida em metros, referente à estatura da paciente. Foi
obtida com a paciente em pé, encostada na parede, com o uso de estadiômetro fixo.
Foram considerados os valores obtidos pela média aritmética de três medidas seriadas,
em metros, com duas casas decimais.
Índice de massa corpórea (IMC): relação entre a massa corpórea e a estatura, que
avalia o estado nutricional da paciente. Variável contínua calculada a partir da razão
entre o peso, em quilogramas, e o quadrado da altura, em metros. Foi considerada uma
casa decimal.
Estado nutricional: avaliação do estado nutricional a partir do IMC por idade
gestacional. Variável ordinal. Foram utilizados os valores de referência propostos por
Atalah et al (1997) (ANEXO D). Categorização: baixo peso, peso adequado,
sobrepeso, obesidade.
70
Diâmetro biparietal (DBP): variável contínua medida em milímetros. Corresponde à
distância entre os ossos parietais fetais num corte transverso do polo cefálico à altura
do tálamo e cavum do septo pelúcido (ANEXO F; SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Circunferência cefálica (CC): no mesmo corte ultrassonográfico descrito para o DBP,
a CC corresponde à elipse ao redor das bordas dos ossos cranianos. Variável contínua
aferida em milímetros, com duas casas decimais (ANEXO G; SNIJDERS;
NICOLAIDES, 1994).
Circunferência abdominal (CA): é a circunferência, em milímetros, do abdome fetal
medido nos bordos externos pele num corte transversal, circular, do abdome. Variável
numérica contínua em milímetros, com duas casas decimais (ANEXO H; SNIJDERS;
NICOLAIDES, 1994).
Comprimento do fêmur (CF): é a medida do maior eixo do fêmur. Variável numérica
contínua em milímetros, com duas casas decimais (ANEXO I; SNIJDERS;
NICOLAIDES, 1994).
Peso estimado fetal (PEF): a partir das medidas do DBP, CC, CA e CF, o aparelho de
ultrassonografia calcula a estimativa de peso de acordo com a seguinte fórmula:
Log10PEF = 1.3596 – 0.00386(CA x CF) + 0.0064(CC) + 0.00061(DBP x CA) +
0.0425 (CA) + 0.174 (CF) (ANEXO J; HADLOCK et al; 1991). Variável contínua em
gramas.
PEF abaixo do percentil 10: considerado o cálculo do peso fetal comparado à curva de
referência para a idade gestacional e categorizado como sim/não se o valor estivesse
ou não no percentil 10 ou abaixo dele. Variável categórica.
Razão CC/CA acima do percentil 95: relação entre a circunferência cefálica e a
abdominal. Variável categórica do tipo sim/ não. O valor obtido foi comparado à curva
71
de referência e categorizado como sim se estivesse no percentil 95 ou acima dele
(ANEXO K; SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Razão DBP/CF acima do percentil 95: razão entre diâmetro biparietal e o comprimento
do fêmur. Variável categórica do tipo sim/ não. O valor obtido foi comparado à curva
de referência e categorizado como sim se estivesse no percentil 95 ou acima dele
(ANEXO L; SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Razão CA/CF abaixo do percentil 5: relação entre a circunferência abdominal e o
comprimento do fêmur. Variável categórica do tipo sim/ não. O valor obtido foi
comparado à curva de referência e categorizado como sim se estivesse no percentil 5
ou abaixo dele (ANEXO M; SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Índice de pulsatilidade (IP): diferença entre a velocidade do sangue na sístole e na
diástole do vaso dividido pela velocidade média (EVERETT; LEES, 2012). Variável
contínua, com duas casas decimais, aferida através do estudo Doppler. Foi admitido o
valor calculado pelo equipamento de ultrassonografia e comparado com as referências
para as artérias uterinas (ANEXO N; GOMÉZ et al; 2008), umbilical (ANEXO O;
ARDUINI; RIZZO, 1990), cerebral média (ANEXO P, ARDUINI; RIZZO, 1990) e
ducto venoso (ANEXO Q; TAVARES et al, 2013). Categorizado como alterado
sim/não se seu valor fosse igual ou superior ao percentil 95 para a IG para as artérias
uterinas e umbilicais e para o ducto venoso, ou se fosse igual ou inferior ao percentil 5
para a artéria cerebral média.
Incisura protodiastólica: pausa do fluxo sanguíneo entre a sístole e a diástole nas
artérias uterinas (SCISCIONE; HAYES, 2009). Foi avaliada através da forma da onda
da artéria uterina, compreendendo pelo menos três ondas, no exame ultrassonográfico
de segundo trimestre. Variável nominal categorizada em ausente, unilateral, bilateral.
72
Apenas para as pacientes asmáticas, foram avaliadas ainda as seguintes variáveis:
Exacerbação: surgimento agudo de sintomas progressivos de piora do padrão
respiratório, tosse, cansaço, ou combinação destes sintomas. Há também piora do
volume expiratório (medido por espirometria ou pico de fluxo expiratório) (NIH,
2007; GINA, 2014). Variável dicotômica sim/ não. Foram consideradas exacerbações
(até o momento da inclusão no estudo): visitas à emergência ou consultas de pré-natal
não agendadas por sintomas agudos de asma, curso curto de corticosteroide oral ou
hospitalização devido a crise de asma (NAMAZY et al, 2013).
Controle da asma: avaliação das últimas quatro semanas de acordo com o Teste de
Controle da Asma (TCA), que trata do grau de interferência dos sintomas da asma nas
atividades diárias, frequência do cansaço e dos despertares noturnos, uso de
medicações inalatórias ou de nebulização e como a paciente classifica o controle de
sua doença (NATHAN et al, 2004; PETRONI et al, 2010). A asma foi considerada
controlada se sua pontuação de 16 a 25, escore validado para a gestação, e não
controlada, se alcançasse de 5 a 15 pontos (MONTEIRO DE AGUIAR et al, 2014).
Foi considerada a informação do prontuário médico referente à consulta no dia da
inclusão na pesquisa. Variável dicotômica.
Tratamento de manutenção da asma: uso de drogas diárias para o controle clínico da
asma. Foram consideradas informações do prontuário e de prescrições médicas.
Variável nominal categorizada em: nenhum, glicocorticoides inalatórios,
glicocorticoides orais, βagonistas de longa ação associados a glicocorticoides inalados,
antagonistas de leucotrienos, teofilina, cromonas, drogas anti-IgE (GINA, 2014).
Classificação da asma: estratificação da asma de acordo com a frequência dos
sintomas, prejuízo das atividades cotidianas e da função pulmonar, despertares
noturnos, uso de medicações de alívio e presença de exacerbações. Foi considerada a
73
informação do prontuário médico (análise da primeira consulta pré-natal no serviço,
espirometria e step do tratamento) (NIH, 2007). Categorias: asma intermitente ou
persistente (leve, moderada, grave).
Rinite: variável categórica do tipo sim/ não a respeito do diagnóstico de rinite alérgica.
Consideradas as informações fornecidas pela paciente ou coletadas em prontuário ou
prescrições médicas.
3.6 Procedimentos operacionais
Etapa 1:
As pacientes asmáticas elegíveis para o estudo foram identificadas no setor de Pré-
natal do HC-UFPE e, caso atendessem aos critérios de inclusão, foram convidadas a participar
da pesquisa. A concordância em participar se deu com a assinatura do Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice A).
Etapa 2:
A equipe entrou em contato com a Gerência do Distrito Sanitário IV da cidade de
Recife e, após a permissão para visitar as UBSFs, frequentou duas unidades de saúde (Vila
União e Amaury de Medeiros). A equipe também se comunicou com a Secretaria de Saúde do
Cabo de Santo Agostinho e, após obter a autorização para contatar as UBSFs do município e
para utilizar o espaço físico da Maternidade Padre Geraldo Leite Bastos, agendou visitas para
74
coleta de dados nesta instituição. As pacientes não asmáticas elegíveis foram identificadas e
as que concordaram em participar do estudo também assinaram o TCLE.
Etapa 3:
Para todas as pacientes, foram obtidas informações demográficas, reprodutivas e
socioeconômicas (Apêndice B) através da técnica da entrevista pela equipe pesquisadora. Para
as pacientes asmáticas, foram também coletadas informações a respeito do diagnóstico e curso
da asma, gravidade e grau de controle da doença, com a aplicação do Teste de Controle da
Asma. Nesta oportunidade, foram aferidos dados antropométricos (peso e altura) e tensão
arterial.
Etapa 4:
A ultrassonografia foi agendada para o IMIP. Todos os exames foram realizados por
médicos ginecologistas e obstetras especializados em medicina fetal. A paciente foi avaliada
em decúbito dorsal, com elevação da cabeceira de até 45 graus. O exame teve a finalidade de
verificar morfologia fetal, dados antropométricos do feto e perfis hemodinâmicos materno e
fetal. Cada medida antropométrica fetal foi aferida, no mínimo, três vezes, sendo considerada
a melhor medida entre elas. Foram seguidas as técnicas de medida recomendadas pela
Sociedade Internacional de Ultrassonografia em Ginecologia e Obstetrícia (SALOMON et al,
2011):
DBP: através de um corte transverso no pólo cefálico fetal, na altura do tálamo, em
que também eram visíveis a foice do cérebro e o cavum do septo pelúcido. O caliper
foi posicionado nas bordas externas do crânio.
CC: no mesmo corte ultrassonográfico descrito para o DBP, a CC é medida pela elipse
ao redor das bordas dos ossos cranianos.
75
CA: realizou-se um corte transversal, circular, do abdome em que se visualizavam o
seio venoso e a bolha gástrica. A medida foi realizada nos bordos externos da pele.
CF: com um ângulo de insonação entre 45 e 90o, mediu-se o maior eixo fêmur, entre o
trocânter maior e o côndilo lateral.
Para o estudo Doppler, deu-se preferência a ondas com ângulo inferior a 20o, na
ausência de movimentos fetais ou incursões respiratórias maternas fetais. O cálculo do IP foi
realizado com a imagem parada, após a identificação de pelo menos cinco ondas regulares, e
considerou-se o melhor sonograma com a imagem congelada. Os vasos estudados foram:
Artérias uterinas (AUt): identificadas, a cada lado, a partir do posicionamento do
transdutor convexo com Doppler colorido no quadrante inferior do útero e inclinando
medialmente, para observar a artéria ilíaca externa e a uterina ipsilateral. O Doppler
espectral estudou a AUt cerca de um centímetro após seu cruzamento com artéria
ilíaca externa (GOMÉZ et al, 2008). Foi identificado o índice de pulsatilidade de cada
lado e, em seguida, calculado o IP médio pela média aritmética das medidas esquerda
e direita. A presença de incisura (uni ou bilateral) também foi considerada.
Artérias umbilicais (AU): identificadas também com o Doppler colorido (transdutor
convexo) e com o menor ângulo de insonação. Uma alça livre de AU foi insonada com
o Doppler espectral (ARDUINI; RIZZO, 1990).
Artéria cerebral média (ACM): num corte ultrassonográfico axial do cérebro, na altura
do tálamo e esfenóide, o Polígono de Willis foi identificado com o Doppler colorido.
O Doppler espectral insonou, então, a ACM próximo a sua origem na artéria carótida
interna (ARDUINI; RIZZO, 1990; ISUOG, 2013).
Ducto venoso (DV): através de um corte sagital do abdome fetal, o Doppler colorido
identifica o DV abaixo do diafragma fetal, entre a porção intra-abdominal da veia
umbilical e a porção esquerda da veia cava. Em seguida, utilizou-se o Doppler
76
espectral no segmento mais próximo ao seio portal para obter o valor do IP (ISUOG,
2013; TAVARES et al, 2013).
A figura a seguir demonstra o fluxograma de captação de pacientes e
operacionalização da pesquisa.
Figura 1. Desenho metodológico da pesquisa.
3.7 Análise estatística
A coleta dos dados se deu em formulários de papel. A pesquisadora digitou as
variáveis no SPSS versão 21.0 (Statistical Package for the Social Sciences), software que
também realizou as análises estatísticas. A normalidade das medidas de perfil clínico e
77
demográfico, biométricas fetais e do IP, que são quantitativas, foram avaliadas através do
Kolmogorov-Smirnov. A homogeneidade da variância das medidas em estudo foi avaliada
pelo teste de Levene.
As variáveis quantitativas contínuas normais foram expressas como a média + desvio-
padrão (DP), e foram realizados os testes t de Student, para comparação de dois grupos, e o
teste da ANOVA, para a comparação entre três ou mais grupos. As variáveis que não
mostraram distribuição de Gauss foram expressas como medianas e comparadas através do
teste de Mann-Whitney.
Variáveis qualitativas foram demonstradas como frequências e porcentagens. A
igualdade do perfil das pacientes foi avaliada através do teste qui-quadrado de Pearson para
homogeneidade. Nos casos em que as suposições do teste não foram satisfeitas, aplicou-se o
teste Exato de Fisher. Um p-valor bicaudado inferior a 0,05 foi considerado significante
(ARANGO, 2011).
3.8 Aspectos éticos
O estudo seguiu a recomendação da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
(CONEP), expressa na Resolução 466/2012 (Conselho Nacional de Saúde) e só foi iniciada
após o parecer favorável do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da UFPE, número 449.232.
O número do Certificado de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE) foi
13895413.8.0000.5208 (Anexo R).
A pesquisadora Debora Farias Batista Leite se comprometeu a manter sigilo sobre os
dados confidenciais e preservar em arquivo os dados da pesquisa por cinco anos (contados a
78
partir do término da pesquisa) no Centro de Estudos do Centro Obstétrico do HC- UFPE.
Comprometeu-se, ainda, a elaborar e apresentar relatórios ao CEP da UFPE, bem como
oferecer informações solicitadas pelo comitê em qualquer fase do desenvolvimento da
pesquisa. A pesquisadora assinou um termo de compromisso (Apêndice C) e a chefia do
Serviço de Obstetrícia assinou a Carta de Anuência (Apêndice D), concordando com a
realização da pesquisa.
Cada paciente identificada nos critérios de inclusão foi convidada a participar do
estudo. A equipe utilizou uma linguagem clara com a paciente, em ambiente que resguardou
sua privacidade, de modo a informá-la sobre a pesquisa. Foi oferecido o TCLE (Apêndice A),
e permitido que ela usasse o tempo que julgasse necessário para lê-lo, compreendê-lo e tirar
dúvidas com a equipe. Todas as pacientes que concordaram em participar assinaram o TCLE
em duas vias: uma ficou consigo e, a outra, com a equipe pesquisadora.
79
4.
Fetal biometric
evaluation of
asthmatic women
at second trimester
of pregnancy
80
INTRODUCTION
Fetal growth has been focus of many researches in last years, because it´s believed that
the intrauterine welfare interfere with the health in the short and long term. Fetus with fetal
growth retardation (FGR) don´t reach their genetically determined growth potential and are
associated to great rates of perinatal mortality[1]. At birth, they can be identified as small for
gestational age (SGA) newborns, and these are associated to developmental delay in
infancy[2] and adulthood disorders like metabolic syndrome[3]. Early diagnosis of fetal
growth abnormalities is important, and various maternal conditions have been related to FGR,
such as asthma.
The pregnant asthmatic women has a higher risk of changes in neonatal weight and
proportionality, being 1,22 the relative risk for SGA (CI 95% 1,14-1,31)[4]. Although asthma
is the main clinical complication among pregnant women, with a prevalence of up to 8-9% in
some countries[5,6], there are few studies that assess fetal growth. Some authors compared
only one fetal biometric measure between asthmatic and non asthmatic pregnancies[7], and
others are unclear about which diagnostic criteria for growth restriction was used and if this
condition was identified during the antenatal period[8,9]. It´s well known, however, that early
diagnosis of changes in fetal growth is able to improve perinatal prognosis[10] by providing
more intensive prenatal care and possibly by favoring that interventions are made at the right
time.
Thus, the ultrasound examination is of singular importance in prenatal care, and can
provide valuable information on fetal wellbeing and identify deviations of growth. Assuming
that normal fetal growth reflects an appropriate intrauterine environment to their demands, the
main objective of this research was to evaluate if asthma interferes with the biometrics and the
estimated fetal weight until the first half of pregnancy.
METHODS
81
This was a cross-sectional study performed in Recife, Pernambuco, Brazil, between
November, 2013 and December, 2014. Asthmatic pregnant women were selected at Hospital
das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), and the non asthmatic ones,
at health units in Recife metropolitan urban area. Inclusion criteria were: women ≥18 years
old, singleton pregnancy of 20+0 to 24+6 weeks of gestational age (GA), and absence of co-
morbidities or chronic use of corticosteroids (except asthma and its treatment), difficulties to
perform ultrasound (US) examination or with cognitive restrictions to answer research form.
Women diagnosed with congenital malformation or who did not attend the US, were
excluded.
The study protocol was approved by Ethics and Research Committee of UFPE
(number of certificate of presentation for ethical appreciation: 13895413.8.0000.5208) and
contemplated the recommendations of Declaration of Helsinki. The women were recruited
and, after agreeing with their participation by signing the consent form, were addressed by a
trained researcher. The form was developed for this study and included clinical (age, smoking
habit, drug abuse, nutritional status), demographic (education, skin color, marital status,
working in gainful activity) and reproductive (parity; gestational age; hypertensive disorders,
prematurity and perinatal death in previous pregnancies) variables. To asthmatic women,
information was collected about asthma severity classification, control and treatment. Body
mass and height were measured by the researchers at the inclusion. Ultrasound evaluated
biparietal diameter (BPD), head circumference (HC), abdominal circumference (AC), femur
length (FL), estimated fetal weight (EFW) and anthropometric indices (HC/AC, BPD/FL,
AC/FL).
There was considered any exposure to tobacco, alcohol or other illicit substances
during pregnancy. Body mass was obtained from the arithmetic mean of two measurements
on digital scales; height was measured using a fixed stadiometer. Body mass index evaluated
82
the nutritional status according to Atalah et al[11] criteria for GA. Data about education
(years of schooling), skin color (white and non white), marital status (partner yes/no),
occupation (gainful activity yes/no), parity (primigravida yes/no) and reproductive issues
were informed by the participant or collected in medical records. GA was expressed in
complete weeks and calculated by last menstrual period (LMP), 1st trimester (when difference
between LMP and US was more the seven days) or 2nd trimester US (when difference was
more the 14 days)[12]. Asthma severity classification was established according to Guidelines
for the Diagnosis and Management of Asthma[13]. Asthma control was assessed by Asthma
Control Test, and a 16-point cut-off was used to identify controlled disease in pregnancy[14].
About maintenance therapy, asthmatic women were categorized in users or not users of
inhaled steroids.
Ultrasound examination was performed in Serviço de Medicina Fetal of Instituto de
Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (SEMEFE-IMIP) by experienced observers not
involved in participants recruitment. Medison Samsung v10® device (Seoul, South Korea)
was used, with a convex transducer of 3,5MHz, and the women were in a semirecumbent
position for examination. Biometric measurements were taken according to International
Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology[15] recommendations and compared to
reference ranges of Snijders and Nicolaides[16]. Fetal weight was estimated from these
measures by Hadlock´s formula[17] and an EFW equal or under the 10th centile of GA
reference curves was the diagnosis criteria of fetal growth retardation (FGR)[18]. We also
evaluated if EFW was below the 3rd percentile. Measures at or below the 5th percentile of
GA-matched reference value for BPD, HC, AC, FL and AC/FL, or at or above the 95th
percentile for HC/AC and BPD/FL, were considered altered.
Sample was obtained by convenience and calculated from the equation of proportion
for infinite population. Considering that FGR had a prevalence of 3,3% in a random sample of
83
30 participants and assuming a sampling error of 3,5%, there would be necessary at least 100
pregnant women in this study.
Data was inserted in and analyzed by Statistical Package for the Social Sciences 21.0
version (Armonk, New York, USA) and a p-value <0,05 indicated statistical significance.
Quantitative variables were expressed as mean + standard deviation (SD). They were
submitted to Kolmogorov-Smirnov test and Levene´s test, and then Student´s t-test, Mann-
Whitney, or analysis of variance (ANOVA) was performed when appropriate. Qualitative
variables were expressed by frequencies and analyzed by Pearson´s chi-squared test or
Fisher´s Exact test. Comparisons were made between asthmatic and non asthmatic pregnant
women and when possible, subgroup analyses were performed dividing asthmatic participants
according to severity, control and treatment.
RESULTS
The initial sample was 59 asthmatic pregnant women and 67 non asthmatic. Women
were excluded due to congenital malformation (one case in each group) and non-attendance to
ultrasound examination (five asthmatic women and eight non asthmatic), and the final sample
included 53 asthmatic and 58 non asthmatic women.
Clinical, reproductive and demographic data are exposed in Table I. These general
information did not reach statistical significance. The mean maternal age was 25,6 (±5,6) and
24 (±4,7) years for asthmatic and non asthmatic, respectively (p0,17). GA at inclusion was
similar between groups (asthmatic, mean 21,6±1,3 weeks, and non asthmatic, 22,1±1,4 weeks,
p0,08), as well as education (10,3±2,7 and 9,8±3,2 years, respectively, p0,48). No women
used illegal drugs in either group. Overweight or obesity at booking comprised almost half of
the participants in each group (p0,22).
84
Asthma was classified as intermittent in five women (9,4%), and 16 had mild (30,2%),
moderate (30,2%) or severe (30,2%) persistent asthma, and asthma was controlled in more
than a half (33 women, 62,3%) at study inclusion. Inhaled corticosteroids were the
maintenance therapy in 39 (73,6%) pregnant women.
Table II exposes mean measures of BPD, HC, AC, FL, and EFW according to each
GA, as well as the average for the GA interval. When the measures are compared between
groups, there aren't statistical significance but there was a tendency of 22nd week-
measures to be higher among asthmatic pregnant women, except BPD. AC also showed a
tendency to be higher in 21st week-asthmatic women (p0,05) and in the mean measure of 20-
24 week-interval (p0,08). As expected, if the measures are evaluated within the same group
(in asthmatic and in non asthmatic), week by week, p-value was < 0.001 (one-way ANOVA).
The prevalence of FGR between 20+0 and 24+6 weeks was 5,7% (three cases) in
asthmatic and 10,3% (six cases) in non asthmatic pregnancies (p0,72). We didn't find fetuses
below the 3rd percentile of growth. BPD was the biometric measure which showed the
highest prevalence of change (eight cases, 15,1% in asthmatic, 10 cases, 17,2% in non
asthmatic, p0,76), and in sequence HC (three cases, 5,7% in asthmatic, eight cases, 13,8% in
non asthmatic, p0,15) and AC (one case, 1,9% in asthmatic, four cases, 6,9% in non
asthmatic, p0,37). There were altered FL only in non asthmatic group (two cases, 3,5%,
p0,50). The frequency of changes in anthropometric ratios was very low (HC/AC and
BPD/FL: one case in each group for each category, p 1,00 for both; AC/FL: three cases in
each group, 1,00) and didn't allow comparisons according to severity, control, and treatment
of asthma.
In Table III are exposed the subgroup analysis of treatment, control, and severity of
asthma. The mean biometric measures were statistically similar between asthmatic and non
85
asthmatic pregnant women, and we did not find any difference associated to inhaled
corticosteroids, controlled or severe asthma.
DISCUSSION
The study compared variables related to fetal growth in pregnancies with and without
asthma. Restricted intrauterine fetal growth was 5.7% in asthmatic patients in the second
trimester, but no association was found between fetal biometrical measurements, fetal weight
and maternal asthma.
Asthma is a non-transmissible, inflammatory and chronic disease with a high
prevalence among pregnant women. Concerns over the consequences of asthma in pregnancy
began when researchers realized the higher prevalence of preeclampsia[19-20], preterm birth,
low birthweight[20] and small for gestational age[9] babies in asthmatic women. Murphy et
al. showed that maternal asthma was significantly associated with all those outcomes and
calculated that birthweight could be 93g less in asthmatic women newborns compared with
the ones from non asthmatic women[4]. It´s possible that those prenatal findings were related
to the treatment[21] employed, poor symptom control[19,22] or to the severity of the
disease[23,24].
The main drugs for long-term control of asthma are inhaled corticosteroids. They are
considered safe during pregnancy are not related to congenital malformations[25] and
possibly do not interfere with birthweight[26]. Murphy et al. found reduced 11-
hydroxysteroid dehydrogenase type 2 activity in non users of ICs[27]. This enzyme converts
cortisol in inactive metabolites and these babies were born with lower weight. The sample of
Murphy et al., like ours. also didn´t demonstrate differences in AC at 2nd, regarding dose of
ICs, and could not clinically predict the birth weight. Perhaps others measures can be useful
86
for this issue: Marsoosi et al. found BPD lesser than 10th percentile in 2nd trimester to be a
good predictor of SGA[28].
Asthma poor control has been related to adverse perinatal effects in pregnant women.
However, few studies stratified evaluation according to gestational age intervals or used
different criteria for defining control and exarcebations[6]. We utilized a validated instrument
to assess asthma control in pregnancy and we didn´t show any association with fetal biometry
but there was a tendency of the AC to be bigger in uncontrolled asthmatic as compared to non
asthmatic patients. The moment in which the asthma control interferes with fetal growth is
debatable, as well as when those effects become apparent. Bakhireva et al. didn´t find an
association between asthma control in all three trimester and SGA newborns[22]. For the
women with worsening asthma in pregnancy, it´s possible that disease symptoms are more
frequent from 29th week, and we doubt if poor control only in the third trimester could cause
the adverse outcomes[29].
More than half of the present sample corresponded to women with moderate to severe
asthma and that finding is contrary to international[5,9] and Brazilian studies[8], in which the
prevalence of mild asthma is higher. We believe that pregnant women with severe forms of
the disease were more frequently diagnosed and were more easily sent to the tertiary centers
like ours. We observed that pregnancies with severe asthma tended to present fetus with
bigger BPD measures as compared with non severe asthmatic pregnancies and also bigger AC
and EFW in comparison with non asthmatic patients. If we consider sonographic
measurements as a surrogate to conditions at birth, our sample contradicts a recent meta-
analysis which identified a relative risk of 1.16 (IC 95% 1.01-1.33) for SGA newborns in
severe asthmatic patients[30]. Besides, some studies have noticed that birthweight is similar
between severe asthmatic and non asthmatic patients, supposing that an inflammatory process
inherent to the disease interferes with fetal growth[29]. Our data suggest that those differences
87
might be identified early in pregnancy and that it´s possible that asthma impairs the fetal cell
hyperplasia, the prevailing fetal growth event until the middle of the second trimester[31].
FGR is related to prematurity, neonatal complications and it´s an important risk factor
for stillbirth[32], especially if not diagnosed before birth (19,8 cases/1000 births vs 9,7/1000
when antenatally diagnosed)[1]. The most used cut-off is 10th percentile for fetal weight
according to gestational age, and the most severe interferences reduce the fetal growth to
below the 3rd percentile[31]. Sometimes the literature uses FGR as a synonym to low
birthweight[9], which can confound the interpretation of asthma effects on fetal growth. It´s
difficult to estimate the perspective of intrinsic fetal growth and it´s prone to much discussion
if the fetus who follow the predetermined weight curves really are developing according to
their biologic programming. Pregnancies affected by asthma present a series of placental
changes like alterations in the expression of glucocorticoid receptors[33] which may account
for the fetal adaptation to a hostile intrauterine environment. Perhaps that´s the explanation for
not finding significant differences between the study groups in regard to the frequencies of
FGR and fetal biometry in our sample. At the same time, we hypothesize that those and other
compensating factors act to warrant the development of the main fetal structures until the
second trimester and that the fetal cell hypertrophy and fat storage may suffer the influence of
other variables like maternal nutritional status[34] and hormones from the hypothalamus-
hypophysis-adrenal fetal axis[27].
Researches regarding the fetal biometry in asthmatic pregnancies are still scarce.
Clifton et al. did not find differences between asthmatic and controls in respect to AC
measures, even though asthma was stratified by severity and treatment[7]. In our sample, the
abdominal circumference was the only measurement to show a tendency to differentiate
asthmatic and non asthmatic patients. Whereas severe asthmatic and glucocorticoid users
ultimately are the same population, it is possible that AC, a parameter which reflects the fat
88
storage and fetal liver function, could be a marker of anti-inflammatory treatment. Prospective
studies may clarify the role that maintenance therapy exerts on fetal growth, and the
interference of other factors, like weekly maternal weight gain[35].
The main strength of this study was to highlight factors related to maternal asthma in
second trimester of pregnancy and assess fetal growth when is still possible to implement care
and improve pregnancy outcomes. The majority of the papers which tried to relate asthma to
perinatal complications studied such alterations after birth, due to justifiable ethical
restrictions, making it difficult to demonstrate in which stage of pregnancy those findings
were present and if they were really associated with poor outcomes. Moreover, chronic
maternal disease and fetal congenital malformations are variables known to be related to fetal
growth alterations and thus the non inclusion of those women avoided a potential
confounding in data interpretation.
Since a cross-sectional study evaluates how a specific variable behaves in the study
population and this is one of the first studies to analyze fetal biometry in asthmatic patients,
we consider the study design adequate to the research objectives. A possible limitation is the
fact that distinct observers performed the exams, but we tried to lessen that effect using
international protocols for the fetal biometry and weight estimation.
In conclusion, our study didn´t show asthma interference on fetal development in the
second trimester. We suppose that FGR frequently observed in asthmatic pregnancies are
identified only in the third trimester, even though most of the causal factors are present
presentes since the beginning. The use of AC as a surrogate of the treatment or asthma
severity is encouraging and we suggest that prospective studies may evaluate the importance
of biometry and fetal weight as predictors of perinatal outcome.
89
ACKNOWLEDGEMENTS
To the workers of Obstetric and Pneumology Services from Hospital das Clínicas da
Universidade Federal de Pernambuco. To the Serviço de Medicina Fetal (SEMEFE) from
Instituto de Medicina Integral prof. Fernando Figueira. To the many family's health units and
obstetric emergencies services who sent the patients to the study.
90
DECLARATION OF INTEREST
The authors report no conflicts of interest.
91
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96
FETAL BIOMETRIC EVALUATION OF ASTHMATIC WOMEN
IN THE SECOND TRIMESTER OF PREGNANCY
Fetal biometry in asthmatic pregnancies
Table I. Clinical, demographic and reproductive characteristics of study participants.
Variables Asthma
N(%)
Non Asthma
N(%) p-value
Smoking 1(1,9%) 2(3,4%) 1,001
Alcoholism 1(1,9%) 0(0,0%) 0,221
Overweight or obesitya 29(54,7%) 25(43,1%) 0,472
White skin color 7(13,5%) 10(17,2%) 0,582
Partnershipb 49(92,5%) 46(79,3%) 0,052
Gainful activity 28(52,8%) 22(38%) 0,122
Primiparity 28(52,8%) 31(53,4%) 0,952
Hypertension in previous pregnancyc 4(16%) 4(14,8%) 1,001
Previous prematurityc 3(12%) 2(7,4%) 0,661
Previous perinatal deathc 3(12%) 0(0,0%) 0,101
aParameters of Atalah et al (1997). bMarried or with stable union. cInformation about women not in first
pregnancy. 1Fisher´s Exact test. 2Pearson´s chi-squared test.
97
Table II. Mean measures of BPD, HC, AC, FL and fetal weight according to gestational age and asthma diagnosis.
Variables 20w
(+ SD)
21w
(+SD)
22w
(+SD)
23w
(+SD)
24w
(+SD)
20-24w
(+SD)
BPDa
Asthma 46,89 ±3,44 51,55±2,13 54,1±2,19 57,11±2,31 57,66±3,64 53,55±4,47
Non Asthma 48,78±2,49 51,54±2,25 53,21±2,26 56,38±2,35 58,78±2,00 53,3±4,2
p-value1 0,17 0,99 0,34 0,48 0,46 0,76
HCa
Asthma 170,62±8,12 187,95±7,05 197,78±8,87 207,32±7,64 216,46±5,57 195,59±15,85
Non Asthma 175,42±8,88 187,68±5,84 191,15±9,09 207,09±7,32 212,69±9,08
193,08±15,31
p-value1 0,24 0,92 0,08 0,95 0,33 0,40
ACa
Asthma 149,50±8,13 166,19±6,93 176,72±10,96 187,39a±7,40 193,79a±12,54 174,22±16,1
Non Asthma 153,12±10,78 159,29±10,14 167,57±10,24 180,88±12,15 193,96±12,64 168,71±17,26
p-value1 0,43 0,05 0,05 0,12 0,98 0,08
FLa
Asthma 33,02±2,29 36,41±1,32 38,25±1,85 41,83±4,65 42,45±1,39 38,3±4,1
Non Asthma 33,04±2,53 35,98±1,52 36,86±1,72 40,47±2,57 42,48±1,75 37,45±3,8
p-value1 0,99 0,45 0,07 0,44 0,97 0,27
Fetal weightb
Asthma 340,38±41,87 434,69±35,23 492,75±53,93 577,92±32,55 652,75±71,39 498,94±109,7
Non Asthma 357,0±47,12 409,71±43,0 451,92±55,59 557,11±71,88 650,00±64,58
469,6±113,05
p-value1 0,43 0,11 0,08 0,38 0,82 0,17
SD, standard deviation; BPD, biparietal diameter; HC, head circumference; AC, abdominal circumference; FL, femur length. aMeasures in millimeters in
accordance with recommendations of International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. bGrams. Calculated by the formula of Hadlock et al
(1991). Number of ultrasounds conducted in asthma group: 20w – eight; 21w – 13; 22w – 12; 23w – 12; 24w – eight. Number of examinations in non asthma
group: 20w – 12; 21w – 14; 22w – 14; 23w – nine; 24w – nine. 1Student´s t-test.
98
Table III. Mean biometric measures according to treatment, control, and severity of asthma.
Variables Asthma (±SD)
Non Asthma (±SD) ICs x Non ICse ICs x Non
Asthmae
Non ICs x Non
Asthmae
All group
comparisonsf ICs Non ICs
Mean BPDa 54,11(±4,51) 52,02(±4,14) 53,3(±4,2) 0,14 0,37 0,31 0,29
Mean HCa 196,39(±15,71) 193,35(±16,63) 193,08(±15,31) 0,54 0,30 0,95 0,58
Mean ACa 175,42(±15,55) 170,89(±20,02) 168,71(±17,26) 0,37 0,05 0,68 0,16
Mean FLa 38,21(±3,1) 38,53(±6,23) 37,45(±3,8) 0,80 0,31 0,41 0,52
Mean EFWb 506,7(±105,15) 477,36(±123,07) 469,6(±113,1) 0,40 0,11 0,82 0,27
Variables Controlledc Non Controlled Non Asthma Controlled X
Non Controllede
Controlled x
Non Asthmae
Non Controlled
x Non Asthmae
All group
comparisonsf
Mean BPDa 53,57(±4,43) 53,52(±4,66) 53,3(±4,2) 0,97 0,77 0,85 0,95
Mean HCa 195,65(±16,1) 195,47(±15,86) 193,08(±15,31) 0,97 0,45 0,55 0,70
Mean ACa 172,7(±15,76) 176,74(±16,72) 168,71(±17,26) 0,38 0,28 0,08 0,16
Mean FLa 38,36(±4,58) 38,17(±3,25) 37,45(±3,8) 0,87 0,31 0,46 0,53
Mean EFWb 488,73(±101,71) 515,8(±122,63) 469,6(±113,1) 0,39 0,42 0,13 0,27
Variables Severed Non Severe Non Asthma Severe x Non
Severee
Severe x Non
Asthmae
Non Severe x
Non Asthmae
All group
comparisonsf
Mean BPDa 54,43(±4,88) 52,22(±3,47) 53,3(±4,2) 0,08 0,26 0,30 0,18
Mean HCa 197,7(±16,3) 192,38(±14,96) 193,08(±15,31) 0,24 0,19 0,86 0,34
Mean ACa 175,97(±16,09) 171,57(±16,12) 168,71(±17,26) 0,37 0,05 0,51 0,15
Mean FLa 38,33(±3,45) 38,25(±5,02) 37,45(±3,8) 0,95 0,29 0,46 0,54
Mean EFWb 514,06(±113,63) 475,9(±101,78) 469,6(±113,1) 0,22 0,08 0,82 0,19
SD, standard deviation; BPD, biparietal diameter; HC, head circumference; AC, abdominal circumference; FL, femur length; EFW, estimated fetal weight; ICs: inhaled corticosteroids. aMeasures in millimeters. bGrams. cACT score ≥ 16. dModerate or severe persistent
asthma. eStudent´s t-test. fOne-way ANOVA.
99
5.
Doppler study of
middle trimester
fetomaternal
circulation in
asthmatic women
100
INTRODUCTION
The use of Doppler in obstetrics has been of singular importance to appreciate
maternal and fetal circulations and to understand the fetal wellbeing. There is evidence1 that
uterine artery (UtA) blood flow abnormalities can predict hypertensive disorders in pregnancy
and intrauterine growth restriction. Umbilical artery (UA) reflects the fetoplacental circulation
and is related to normal functioning of placenta2. Once the fetus is on suffering, middle
cerebral artery (MCA) and ductus venosus (DV) are often the next vessels assessed to
evaluate acute effects of chronic hypoxic status3,4
.
Literature has highlighted the magnitude of oxygen and inflammatory cytokines
mediating the trophoblast invasion waves in decidua and myometrium5. Disorders in this
process can be responsible for important clinical conditions such as preeclampsia and
intrauterine growth restriction6, which are also frequent in pregnant women with asthma
7. Its
possible that asthma severity, control8 or treatment, or fetal sex, influence these outcomes, but
the underlying mechanisms are presently unknown. Since the vascular impedance of maternal
and fetal circulation usually reflect haemodynamics adaptation throughout pregnancy,
changes would be expected in dopplervelocimetric indices in asthmatic pregnant women.
Indeed, an elegant research conducted by Clifton et al9 reported placental alterations in
vasodilatory and vasoconstrictor responses in asthmatic pregnancies. Besides this, they found
smaller systole/diastole (S/D) ratio of UA at 18 weeks of pregnancy of moderate or severe
asthmatic women or who used higher doses of glucocorticoids; this ratio was normal at 30th
week. However, they only studied one fetal vessel, and there´s still a lack of evidence about
maternal and fetoplacental circulation in pregnant women with asthma. Considering that an
organ perfusion translates its function, we hypothesize that asthma would lead to changes in
placental functioning and in fetal circulation. So, our objective was to compare the
101
dopplervelocimetry of UtA, UA, MDA and DV in pregnancies affected or not by maternal
asthma.
METHODS
This was a cross-sectional study coordinated by Universidade Federal de Pernambuco
(UFPE). Between November,2013 and December,2014, pregnant women with asthma were
identified in Antenatal Asthma Clinics at Hospital das Clínicas (Recife, Pernambuco, Brazil),
and pregnant without asthma were recruited at health units in metropolitan urban area of
Recife. The sample was obtained by convenience and women were included at or beyond 18
years of age, among 20+0
and 24+6
weeks of gestational age (GA), single fetus and in absence
of: clinical comorbidities, chronic use of glucocorticoids (except for asthma treatment),
cognitive difficulties to answer study form or to perform ultrasound (US). There were
excluded women with US diagnosis of congenital malformation or who didn´t attend to
examination.
After agreeing in participate, women were interviewed by a trained researcher. The
form, developed for this study, included clinical (age, tobacco, alcohol and illicit drug use,
nutritional status, blood pressure), demographical (education, skin color, occupation, marital
status), obstetric (GA, gravidity, adverse outcomes in previous pregnancies) variables and
about asthma (severity classification, control, treatment and exacerbations). The
dopplervelocimetric parameter used was pulsatility index (PI), and, for UtA, the presence of
notches was also identified.
Maternal age was expressed in complete years. Maternal information or medical
records were considered for any active exposure to tobacco, alcohol or illicit drugs during
pregnancy. as well as education (years of study), self-determination of skin color (white or
not), occupation performed most of the time (gainful activity or not), marital status (with or
without a partner) and gravidity (primigravida or not). Body mass was measured in digital
102
scale, being the pregnant women with light clothes, and Atalah et al10
criteria was used to
determine nutritional status. Blood pressure was measured in sitting position, at the right arm,
after at least five minutes of rest11
. To blood pressure and body mass, there were considered
arithmetic mean of two measures. GA was expressed in complete weeks and calculated from
last menstrual period (LMP), 1st trimester (if difference to LMP was more than seven days) or
2nd trimester US (if the difference was bigger than 14 days)12
. Asthma severity was
classified according to the Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma13
from
medical charts and, to comparisons of severity, women were divided in severe (moderate and
severe persistent asthma) and non severe (mild persistent and intermittent). Regarding asthma
control, pregnant women were considered as controlled, if Asthma Control Test (ACT) score
was 16 points or more14
, or no controlled, and, about treatment, were classified as users or no
users of inhaled corticosteroids (ICs). Emergency department or unscheduled antenatal visits,
hospitalization or short course of oral corticosteroid were the definitions of exacerbations8.
US examinations were performed at Serviço de Medicina Fetal of Instituto de
Medicina Integral Prof. Fernando Figueira by experienced observers who didn´t know to
which group the pregnant belonged. A Medison Samsung v10® (South Korea) was used,
convex transducer of 3,5MHz, with the woman in a semirecumbent position. Identification of
UtA, UA, MCA and DV followed recommendations of International Society of Ultrasound in
Obstetrics and Gynecology15
. The image was frozen after the display of at least five regular
waves in absence of fetal body or breathing movements. So on, insonation angle was obtained
(preferably less than 20o) and calculated the PI (systolic-diastolic velocities/ mean velocity).
Mean UtA PI was compared to reference ranges of Gomez et al16
and was also noticed the
presence of protodiastolic notch15
. PI of UA and MCA were compared to the estimated values
of Arduini and Rizzo17
, and PI of DV, to reference values of Tavares et al18
. Were considered
103
altered: any UtA notch (uni or bilateral), PI ≥ 95th centile for the respective reference curve to
UtA (mean), UA and DV, or PI ≤ 5th centile for MCA.
Data was inserted in and analyzed by Statistical Package for the Social Sciences
(Armonk, New York, USA) software 21.0 version. Sample size (n) was calculated from an
analysis of 30 random women, which identified a prevalence (p) of 3,3% of altered UtA PI.
Assuming a sampling error of 3,5% (d) and confidence coefficient of 95% (Z, 1,96), the
formula for infinite population study (n = [Z2 . p . (1-p)]/ d
2) estimated in 100 the minimum
number of women to be included in final sample.
Comparisons between asthmatic and non asthmatic pregnant women were made.
Whenever possible, analysis according to asthma severity, control and treatment were also
performed. Quantitative variables were expressed as means and standard deviation (SD). In
case of Gaussian distribution (Kolmogorov-Smirnov test), Student´s t-test and analysis of
variance test (ANOVA) were performed to compare two or more groups, respectively. Mann-
Whitney´s test was implemented in case of no Gaussian distribution. Homogeneity of
variance was assessed by Levene´s test. Categorical variables were expressed by frequencies
and percentages and compared by Pearson´s chi-squared test or Fisher´s Exact test. A p-value
less than 0,05 was considered significant.
Research followed recommendations of Declaration of Helsinki and the protocol was
approved by Universidade Federal de Pernambuco ethics committee (certificate presentation
for ethical assessment 13895413.8.0000.5208). Every woman who agreed with participation
gave written consent. This article is in accordance to Strengthening the Reporting of
Observational Studies in Epidemiology (STROBE) Statement19
.
RESULTS
104
Final sample included 53 asthmatic and 58 non asthmatic pregnant women. One
woman in each group was excluded because of congenital malformation; another five
asthmatic and eight non asthmatic were excluded because didn´t attend to US exam. Both
groups were similar about maternal characteristics (Table 1), except for diastolic blood
pressure (p 0,04), higher in asthmatic.
Maintenance therapy with ICs was prescribed to 39 women (73,6%) and the remainder
(14 pregnant, 26,4%) used only relief drugs. Thirty three asthmatics (62,3%) were considered
controlled, and 20 (37,7%) scored less than 16 in ACT. Exacerbation was frequent in the first
half of pregnancy (33 women, 62,3%). Severe asthmatics were the majority (32 women,
60,4%; non severe asthma, 21 women, 39,6%), and 36 women (68%) also had rhinitis.
Mean PI of UtA between 20+0
and 24+6
weeks was 0,93±0,24 for asthmatics and
1,00±0,31 to non asthmatics (p 0,22); to UA, 1,16±0,21 and 1,18±0,23 (p 0,67), to MCA,
1,81±0,26 and 1,87±0,38 (p 0,34), and to DV, 0,60±0,16 and 0,59±0,17 (p 0,86), respectively.
There weren´t statistical differences in any vessel analysis when both groups are compared
week by week (Table 2). PIs within the same group are also similar to each other in 20-
24weeks: mean UtA PI in asthmatics, p 0,76, in non asthmatics, p 0,55; PI of umbilical artery
in asthmatics, p 0,40; in non asthmatics, p 0,22).
Prevalence of notch and altered PI of UtA of asthmatic pregnant women were 7,5%
and 3,8%, respectively (Table 3). For UA, no cases of IP above the 95th centile in either
group were identified. MCA was altered in 10,3% of non asthmatic women, and almost one
fourth of women of each group had elevated DV PI. We did not observe reversed a-wave in
DV in any women. There weren´t statistical difference when dopplervelocimetric changes
were compared among groups.
Subgroup analysis were performed and realized that altered UtA occurred only in ICs
users with controlled and severe asthma (Table 4). MCA was normal in all no controlled
105
asthmatic women. Comparisons about treatment and asthma control didn´t reach statistical
significance. Regarding asthma severity, PI changes of UtA and MCA are similar between
subgroups, but severe asthmatics (p 0,04) and non asthmatics (p 0,03) compared to non severe
asthmatics, were associated to normal values of DV PI. There weren´t statistical differences
when multiple analysis are performed concerning treatment, control or disease severity.
DISCUSSION
This present study evaluated uteroplacental and fetal circulation at second trimester of
pregnancy and compared asthmatic and non asthmatic women. Our sample demonstrated that
the dopplervelocimetry of the main vessels assessed in obstetric practice didn´t change
considerably because of maternal asthma.
Asthma is a very common disease in general population and in pregnancy seems to be
the most prevalent clinical condition. In Brazil, appear to affect about 6,3%20
of pregnant
women, but can reach 9,4% in Sweden21
, for example. Its unclear how asthma interferes with
gestation, but periods of maternal hypoxia may be implicated8,22
in adverse perinatal
outcomes, like preeclampsia (PE) and small for gestational age (SGA) newborns. Nowadays,
is a common practice in obstetrics centers to perform screening to PE and fetal growth
retardation (FGR) with second trimester Doppler in high risk population and recent meta
analysis supports this idea1,23
. Asthmatic pregnant women are at higher risk of PE (relative
risk 1.54, 95% CI 1.32–1.81)7, however, asthma doesn´t fit the criteria for antenatal risk
factors24,25
.
There is a wide agreement in literature about adverse events in asthmatic
pregnancies21,26-30
, but few have studied the prediction of these outcomes. Similar to us, Clark
et al30
found that asthmatic women have 2-3mmHg higher diastolic blood pressure at booking,
but excluded cases of hypertensive disorders for final analysis. We question the clinical
106
relevance of this small increase, since the mean diastolic pressure was below 80mmHg, the
estimated cut-off for risk24
. A more severe asthma has been linked to FGR22
, and the majority
of our sample was of moderate to severe persistent asthma. In fact, we only identified
abnormalities of UtA in this subgroup of asthmatics, but it didn´t reach statistical significance
(nor in bivariate nor in multiple analysis). We do not have local studies about prediction of PE
or FGR, and maybe this is the expected prevalence of UtA alterations for this metropolitan
population. The trophoblast invasion is not a “all or nothing” phenomenon, and UtA Doppler
can be normal even when there wasn´t an adequate spiral artery remodeling6. A prospective
analysis of this sample would help answer the question.
Mayhew et al31
analyzed placentae from term asthmatic pregnancies and found that
they can present smaller volume and length of fetal capillaries and that villous calibres can be
higher in users of high doses of ICs, but with lesser vascularization31
. So, we could really
expect no alterations in UA Doppler assessment of 2nd trimester in our study population,
since peripheral villi (the main unit of fetoplacental exchange and where those capillaries
where evaluated) only appear around 28 weeks of pregnancy32
. Our findings are apparently
not in accordance with Clifton et al9, who find a smaller UA S/D ratio in 18th week of
pregnancy, despite asthma severity or treatment. They hypothesize that a more abundant
diastolic flow could alter pro- and anti angiogenic pathways in placenta. This possible
microscopic adaptation weren't clinically identified by this Australian group (UA S/D ratio
were within the normal ranges in 30th week)9 neither by Mendes et al, who described normal
UA PI and S/D ratio in 28 Brazilian asthmatic women just near the delivery, but didn't
compare effects of asthma management or perinatal outcomes33
. We aren´t able to discard any
histological disturbances at this time of pregnancy in our sample, but, seems that placenta fits
its function to fetal demands and maintain an adequate blood supply9,34
.
107
Diminished impedance of MCA and abnormalities of DV are usually observed in fetal
centralization, a compensatory arrangement to preserve brain, heart and adrenal glands35
. If
the fetus has to overcome an increased vascular fetoplacental resistance, there is a cerebral
vasodilatation and in future cardiac compromise. MCA redistribution in FGR fetuses is
associated to neonatal acidemia, admission to intensive care unit, and, abnormal motor
development36
. In hypertensive pregnant women near to delivery, altered MCA is associated
with SGA newborn in an inner-city population similar to ours37
. Since we found normal UA
for all pregnancies and we did not include women with chronic disorders, maybe the observed
changes in MCA PI does not mean fetal distress.
Its difficult to explain why severe asthmatics and non asthmatics were associated to
normal DV pulsatility. In our sample, likewise others, severe asthmatic and ICs users are the
same pregnant women, and we didn't observe this change in DV according to asthma
treatment. Inflammation of asthma has been suggested to alter birthweight38
and we could
hypothesize that this factor, rather than glucocorticoid or symptom control, would be
responsible for alterations in DV pulsatility index. We can not determine the biological
plausibility of this theory at this moment since we did not find any other vascular fetal injury
in our sample. Abnormalities of DV flow usually appear as adverse outcome predictor when
already exists previous compromise of fetal circulatory system39,40
. Another possibility is that
the Brazilian chart proposed by Tavares et al18
can not be applied in our population, at least in
the GA interval considered.
Exclusion of chronic clinical disorders24
that are already known to increase the risk of
PE was a strength of this work, and allowed us to analyze the associations of asthma and
disease management. A limitation was that the US was performed by more than one observer.
However, the examinations were achieved in a fetal medicine reference center and
interobserver variations for PI and for identification of notches are low41
. We also couldn't
108
support hypertensive disorders prophylaxis, since the ideal GA to do this is sooner than our
inclusion criteria42
. It was not an objective of our study and, for now, asthma is not considered
a risk for PE.
As long as we know, this is the first study to evaluate maternal and fetal vessels in
pregnancies affected by asthma. Till now, it seems that asthmatic and non asthmatics pregnant
women have similar hemodynamics behavior. Prospective evaluations of maternal and fetal
vessels adaptations in asthmatic pregnancies are welcome. Meanwhile, considering the
possibilities of adverse perinatal outcomes that can be predicted by second trimester Doppler,
we understand that at least UtA assessment is plausible and think this population can benefit
by screening.
109
CONFLICTS OF INTEREST
The authors declare no conflicts of interest.
FUNDING
The authors did not receive funding for this research.
ACKNOWLEDGEMENTS
We thank Profs. Décio Medeiros and Edilberto Rocha, for the scientific collaborations to this
manuscript, to health facilities and obstetric emergency units which referred pregnant women,
employees of Obstetric and Pneumology Services of Hospital das Clínicas da Universidade
Federal de Pernambuco, workers of Serviço de Medicina Fetal do Instituto de Medicina
Integral Prof. Fernando Figueira.
110
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116
Table 1. Maternal characteristics according to asthma diagnosis.
Variables
Asthma
(mean ± SD)
Non Asthma
(mean ± SD)
p-value
Maternal age (years) 25,6±5,6 24,0±4,7 0,17*
Education (years) 10,3±2,7 9,8±3,2 0,47*
Gestational age (weeks) 21,6±1,3 22,1±1,4 0,08*
Blood pressure (mmHg)
Systolic 110,0±8,6 109,6±8,9 0,81*
Diastolic 63,5±7,3 60,6±7,2 0,04*
Mean 78,4±8,2 76,9±7,1 0,31*
N (%) N (%) p-value
Smoking 1(1,9%) 2(3,4%) 1,00†
Alcoholism 1(1,9%) 0(0,0%) 0,47†
Overweight or obesity§ 29(54,7%) 25(43,1%) 0,22
‡
Primigravida 28(52,8%) 31(53,4%) 0,95‡
Systolic ≥ 130mmHg 1(1,9%) 1(1,7%) 1,00‡
Diastolic ≥ 80mmHg 1(1,9%) 0(0,0%) 0,48†
White skin 7(13,5%) 10(17,2%) 0,58‡
Gainful activity 28(52,8%) 22(38,6%) 0,13‡
Partnership 49(92,5%) 46(79,3%) 0,05‡
Previous pregnancy
Hypertension 4(16%) 4(14,8%) 1,00†
Prematurity 3(12%) 2(7,4%) 0,66†
Perinatal death 3(12%) 0(0,0%) 0,10†
*Student´s t-test. † Fisher Exact test. ‡ χ2 Pearson
§In accordance with Atalah et al
10
parameters.
117
Table 2. Pulsatility index of maternal and fetal vessels according to gestational
age.
Variables 20w (+ SD) 21w (+ SD) 22w (+ SD) 23w (+ SD) 24w (+ SD)
Mean UtA
Asthma 0,84±0,21 0,94±0,30 0,95±0,26 0,96±0,24 0,93±0,17
Non Asthma 1,06±0,38 1,03±0,30 1,04±0,25 0,85±0,22 0,95±0,37
p-value* 0,14 0,46 0,41 0,30 0,90
UA
Asthma 1,26 ± 0,24 1,17 ± 0,19 1,20 ± 0,26 1,11 ± 0,17 1,07 ± 0,18
Non Asthma 1,28 ± 0,33 1,19 ± 0,15 1,08 ± 0,20 1,14 ± 0,14 1,23 ± 0,23
p-value* 0,86 0,78 0,20 0,71 0,14
MCA
Asthma 1,74±0,175 1,78±0,28 1,74±0,23 1,85±0,32 1,87±0,28
Non Asthma 1,82±0,39 1,80±0,48 1,86±0,37 1,95±0,35 1,96±0,32
p-value* 0,62 0,89 0,39 0,50 0,50
DV
Asthma 0,60±0,23 0,61±0,15 0,59±0,14 0,62±0,16 0,55±0,14
Non Asthma 0,56±0,13 0,60±0,20 0,55±0,13 0,63±0,15 0,65±0,24
p-value* 0,70 0,87 0,43 0,91 0,30
*Student´s t test.
UtA, uterine artery. UA, umbilical artery. MCA, middle cerebral artery. DV, ductus venosus.
Number of ultrasounds conducted in asthma group: 20w – eight; 21w – 13; 22w – 12; 23w – 12;
24w – eight. Number of examinations in non asthma group: 20w – 12; 21w – 14; 22w – 14; 23w –
nine; 24w – nine.
118
Table 3. Alterations in Doppler parameters of maternal and fetal vessels.
Variables
Asthma
N (%)
Non Asthma
N (%)
p-value
Uterine artery notch 4(7,5%) 4(6,9%) 1,00*
Mean uterine artery PI >95th centile‡ 2(3,8%) 5(8,6%) 0,44
*
Uterine artery notch OR mean PI >95th
centile
5(9,4%) 6(10,3%) 0,87†
Middle cerebral artery PI ≤ 5th centile§ 3(5,7%) 6(10,3%) 0,49
*
Ductus venosus PI >95th centile¶ 19(35,8%) 15(25,9%) 0,25
†
*Fisher´s Exact test.
† χ
2 Pearson. In accordance with parameters of
‡Goméz et al
16,
§Arduini and Rizzo
17, and
¶Tavares et al
18.
119
Table 4. Subgroup analysis of Doppler abnormalities.
Variables
Asthma
Non Asthma ICs x Non ICs ICs x Non Asthma
Non ICs x Non
Asthma ICs Non ICs
Uterine Notch
Yes 3(7,7%) 1(7,1%) 4(6,9%)
1,00* 1,00* 1,00*
No 36(92,3%) 13(92,9%) 54(93,1%)
Mean UtA PI >95th
Yes 2(5,1%) 0(0,0%) 5(8,6%)
1,00* 0,70* 0,58*
No 37(94,9%) 14(100,0%) 53(91,4%)
MCA PI ≤ 5th
Yes 2(5,1%) 1(7,2%) 6(10,3%)
1,00* 0,47* 1,00*
No 37(94,9%) 13(92,8%) 52(89,7%)
DV PI >95th
Yes 13(33,3%) 6(42,8%) 15(25,9%)
0,52† 0,43† 0,33*
No 26(66,7%) 8(57,2%) 43(74,1%)
Controlled Non Controlled Non Asthma
Controlled X Non
Controlled
Controlled x Non
Asthma
Non Controlled x
Non Asthma
Uterine Notch
Yes 2(6,1%) 2(10,0%) 4(6,9%)
0,63* 1,00* 0,64*
No 31(93,9%) 18(90,0%) 54(93,1%)
Mean UtA PI >95th
Yes 2(6,1%) 0(0,0%) 5(8,6%)
0,52* 1,00* 0,32*
No 31(93,9%) 20(100,0%) 53(91,4%)
MCA PI ≤ 5th
Yes 3(9,1%) 0(0%) 6(10,3%)
0,29* 1,00* 0,33*
No 30(90,9%) 20(100%) 52(89,7%)
DV PI >95th
Yes 11(33,4%) 8(40%) 15(25,9%)
0,62† 0,45† 0,23†
No 22(66,6%) 12(60%) 43(74,1%)
Severe Non Severe Non Asthma Severe x Non Severe
Severe x Non
Asthma
Non Severe x Non
Asthma
Uterine Notch
Yes 4(12,5%) 0(0,0%) 4(6,9%)
0,14* 0,57* 0,45* No
28(87,5%) 21(100,0%) 54(93,1%)
Mean UtA PI >95th
Yes 2(6,3%) 0(0,0%) 5(8,6%)
0,51* 0,32* 1,00* No
30(93,8%) 21(100,0%) 53(91,4%)
MCA PI ≤ 5th
Yes 2(6,3%) 1(4,8%)
6(10,3%)
1,00* 0,71* 0,67* No
30(93,7%) 20(95,2%) 52(89,7%)
DV PI >95th
Yes 8(25%) 11(52,4%) 15(25,9%)
0,04 0,93† 0,03 No
24(75%) 10(47,6%) 43(74,1%)
PI: pulsatility index. UtA, uterine artery. MCA, middle cerebral artery. DV, ductus venosus. ICs: inhaled corticosteroid. Controlled: ACT ≥ 16 points. Severe: moderate or severe persistent
asthma. *Fisher´s Exact test. † χ2 Pearson.
Notch (Fisher´s Exact test): ICs x Non ICs x Non Asthma: 1,00; Controlled x Non Controlled x Non Asthma: 0,79; Severe x Non severe x Non Asthma: 0,25
Mean PI >95th (Fisher´s Exact test): ICs x Non ICs x Non Asthma: 0,64; Controlled x Non Controlled x Non Asthma: 0,51; Severe x Non severe x Non Asthma: 0,51
MCA PI ≤ 5th: ICs x Non ICs x Non Asthma: 0,65; Controlled x Non Controlled x Non Asthma: 0,33; Severe x Non severe x Non Asthma: 0,65.
DV PI >95th (χ2 Pearson): ICs x Non ICs x Non Asthma: 0,42; Controlled x Non Controlled x Non Asthma: 0,46; Severe x Non severe x Non Asthma: 0,06.
120
6.
Conclusões
121
É vasta a literatura que demonstra alterações do curso da asma durante a gravidez, bem
como complicações obstétricas mais frequentes nesta população, de modo que obstetras e
pneumologistas devem ficar atentos.
A asma é uma doença inflamatória crônica, relacionada a obstrução reversível das vias
aéreas, e parece ser uma doença prevalente na gestação (KWON et al, 2006), mas há poucos
estudos brasileiros que abordem o tema. Almeida et al (2010) encontraram 6,3% de asma em
gestantes na Grande Aracaju, porém o diagnóstico foi auto-relatado pelas pacientes. Em
Recife, há uma incidência acumulada de 37% de asma em adolescentes (BRITTO et al, 2004),
mas não temos estudos nacionais ou regionais que abordem a gravidez.
Também são desconhecidas as prevalências da asma de diferentes gravidades. A
maioria dos estudos com gestantes asmáticas encontra pequeno percentual dos estratos mais
graves da doença, o que vai de encontro aos nossos achados. Talvez essa seja uma
característica local, porém não podemos afastar a possibilidade de que pacientes com asma
mais leve não tenham sido encaminhadas ou, até mesmo, diagnosticadas em seus serviços de
origem. Ao mesmo tempo, torna-se esperada a grande proporção de gestantes em uso de
corticoides inalatórios. Julgamos que o controle da doença alcançado em mais da metade das
pacientes até a 24ª semana pode ter benefícios gestacionais importantes, tendo em vista que
exacerbações estão associadas a baixo peso ao nascer, por exemplo (NAMAZY et al, 2013).
Aparentemente, os desfechos gestacionais se relacionam à gravidade da asma ou ao
tratamento utilizado, como pré-eclâmpsia, prematuridade, baixo peso ao nascer e restrição de
crescimento intrauterino (MURPHY et al, 2011). De uma forma geral, a suspeita de prejuízos
à saúde materno-fetal tem a chance de diminuir morbi-mortalidade perinatal (LIDQVIST;
MOLIN, 2005; ZARCO; JAMES, 2014), mas o papel do estudo Doppler em gestações de
baixo risco ainda não está claro (ZARCO et al, 2014). Como a nossa população da pesquisa
foi majoritariamente de asmáticas persistentes moderadas ou graves, e em uso de corticoides
122
inalatórios como esquema de manutenção, entendemos ser importante o acompanhamento
estrito da gravidez.
Não encontramos estudos que avaliassem a circulação materna através da a. uterina. Se
considerarmos a associação entre a asma e distúrbios hipertensivos e restrição de crescimento
intrauterino, seria justificável rastrear todas as gestantes asmáticas no 2o trimestre
(CNOSSEN et al, 2008). O único estudo que avaliou a dopplervelocimetria das artérias
umbilicais na metade da gestação em asmáticas (CLIFTON et al, 2001) calculou a razão
sístole/ diástole, e não a pulsatilidade, como em nossa pesquisa e em outras que avaliam o
bem estar fetal. O IP é um índice mais utilizado na prática clínica e que se relaciona melhor
com a resistência do vaso (ISUOG, 2013b), além de poder ser comparado com mais facilidade
a outras investigações.
A oferta de nutrientes para o feto relaciona-se ao seu desenvolvimento, e aferições das
medidas biométricas e estimativa de peso são importantes, pois, mesmo que não haja
alteração do suprimento vascular, o feto pode reprogramar seu metabolismo para sobreviver
ao ambiente hostil e, na idade adulta, manifestar cardiopatias (WANG et al, 2012) e síndrome
metabólica (DA SILVEIRA; HORTA, 2008). A circunferência abdominal fetal foi a medida
biométrica que pareceu diferenciar os fetos de asmáticas mais graves dos de asmáticas não
graves e, no futuro, pode ser um marcador do tratamento da doença e um preditor de
desfechos neonatais.
Nós não encontramos alterações das artérias umbilicais, mas pequena proporção dos
fetos tinha dilatação de artérias cerebrais e aumento da impedância no ducto venoso. Até o
momento, acreditamos que essas alterações não tenham repercussão clínica, pois outros
parâmetros importantes do bem estar fetal a curto e longo prazos estavam normais. Até a
metade da gestação, a asma parece não afetar o crescimento e o ganho de peso fetais, mas é
123
possível que o controle da asma tenha interferido com os nossos achados, ou que a doença
influencie outros estágios do desenvolvimento fetal.
A asma durante a gravidez é um assunto intrigante devido a sua imprevisibilidade
clínica, e estudos celulares e moleculares tentam responder os motivos pelos quais seu
comportamento varia de acordo com o sexo fetal ou com o uso de corticoides. Esses avanços
são essenciais, mas os obstetras precisam de respostas para o manejo diário destas pacientes.
Descobrir se as medidas antropométricas aferidas pela ultrassonografia e se o estudo Doppler
oferecem mais informações sobre essa gravidez é de importância fundamental e estimula que
as pesquisas na área continuem. Sugerimos que os próximos estudos acrescentem a
investigação da prevalência dos distúrbios hipertensivos e do crescimento fetal na nossa
população e que, assim, possamos ter algum modelo preditivo de desfechos adversos para as
asmáticas.
124
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http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lib=COC&searchExp=Doppler%20and%20ul
trasound% 20and%20for%20and%20fetal%20and%20assessment&lang=pt.
ZARCO, A.; TAMARA, S.; GILLIAN G.M.L. Fetal and umbilical Doppler ultrasound in
normal pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library,
Issue 11, Art. No. CD001450. DOI: 10.1002/14651858.CD001450.pub2. Disponível em:
http://cochrane.bvsalud.org/doc.php?db=reviews&id=CD001450&lib= COC.
ZHANG, S., et al. Placental Adaptations in Growth Restriction. Nutrients, v. 7, 360-389,
2015.
ZETSTRA-VAN DER WOUDE P.; VROEGOP J.S., BOS H.J.; de JONG-VAN DEN BERG
L.T.W. A population analysis of prescriptions for asthma medications during pregnancy.
Journal of Allergy and Clinical Immunology, v. 131, n. 3, p.711–7, 2013.
138
Apêndices
139
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
SERVIÇO DE OBSTETRÍCIA
Avaliação da hemodinâmica materno-fetal com a dopplervelocimetria associada à
dosagem do fator de crescimento placentário em asmáticas
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Convidamos a senhora para participar da pesquisa chamada “Avaliação da
hemodinâmica materno-fetal com a dopplervelocimetria associada à dosagem do fator de
crescimento placentário em asmáticas”, que é parte do projeto de mestrado da aluna Debora
Farias Batista Leite (Av. Moraes Rego, s/n, Cidade Universitária, CEP 50740-600. Hospital
das Clínicas, 4º andar, Telefone 2126-3982), coordenadora da pesquisa. O estudo também
conta com a participação de Profa. Simone Brandão (Av. Moares Rego, s/n, 4º andar,
Telefone 2126-3729), Prof. Elias Ferreira de Melo Júnior, Prof. Alex Sandro R. Souza e
Mychele Campelo (Av. Moraes Rego, s/n, Cidade Universitária. Hospital das Clínicas, 4º
andar, Telefone 2126-3982). Após ser esclarecida sobre as informações a seguir, no caso de
aceitar a fazer parte do estudo, rubrique as folhas e assine ao final deste documento, que está
em duas vias. Uma delas é sua e a outra é da pesquisadora, que também irá rubricar e assinar.
Em caso de recusa, a senhora não será penalizada de forma alguma.
INFORMAÇÕES SOBRE A PESQUISA:
A pesquisa tenta descobrir como são os resultados do exame de ultrassonografia de
gestantes com asma e comparar com os de gestantes sem asma e, por isso, acompanharemos
gestantes com e sem asma. Queremos relacionar os achados da ultrassonografia obstétrica
com outros dados da sua gravidez, como sua idade ou medicamentos utilizados na gestação,
por exemplo. Acreditamos que, com esta pesquisa, poderemos esclarecer melhor como os
bebês das gestantes com asma se desenvolvem, comparando com os bebês de gestantes sem
asma. Além disso, os resultados dos exames realizados durante a pesquisa serão comunicados
ao seu médico do pré-natal, e podem ajudar o acompanhamento de sua gravidez.
Sua participação é muito importante para nós e se dará a partir da metade de sua
gestação até um mês e meio após o parto, com a realização de entrevistas e alguns exames.
Faremos as entrevistas em uma sala reservada, para a senhora se sentir à vontade e para
garantir sua privacidade. Na gravidez, realizaremos a ultrassonografia (exame em que
colocamos um gel em sua barriga e que consegue ver o bebê), exames de sangue (coleta de
140
pequena quantidade de sangue, mais ou menos a quantidade de uma colher de sopa, retirado
do braço, geralmente) e espirometria (exame que mede o ar que respiramos). No seu retorno
ao hospital após o parto, pegaremos os dados sobre o nascimento do seu filho e sobre sua
internação na maternidade. Se a senhora tiver asma, repetiremos a espirometria.
A senhora pode se sentir constrangida com as perguntas do formulário, mas iremos
fazer as entrevistas em local calmo e na presença de acompanhantes escolhidos pela senhora,
se assim desejar. A senhora passará mais tempo no hospital no dia de sua consulta pré-natal,
devido às etapas desta pesquisa, mas a equipe pesquisadora é treinada para fazer a entrevista
no menor tempo possível. Os exames podem provocar certo desconforto, mas são passageiros.
A ultrassonografia pode levar a tontura, se a senhora ficar deitada muito tempo, e poderemos
diminuir esse mal estar auxiliando a senhora a levantar mais devagar. A coleta de sangue pode
provocar dor ou deixar uma mancha roxa no local da furada da agulha, que podem ser tratadas
com uma compressa de gelo no local da coleta. A espirometria pode provocar discreta falta de
ar, que geralmente passa após alguns minutos, e estaremos lhe observando por este período
para garantir que a senhora ficará bem.
A senhora tem participação inteiramente voluntária, podendo recusar-se a participar ou
desistir da participação a qualquer momento da pesquisa, sem que isto lhe cause prejuízos.
Seu atendimento no Hospital das Clínicas não será influenciado por sua participação na
pesquisa. As informações que a senhora nos dará serão utilizadas apenas para a pesquisa e
poderão ser divulgadas em eventos e publicações científicas. Seu nome não estará escrito em
ficha alguma e não serão divulgados seu nome ou qualquer outro dado que lhe identifique.
Guardaremos os dados da pesquisa por cinco anos no Centro de Estudos do Serviço de
Obstetrícia do Hospital das Clínicas (no endereço e telefone acima especificados), sob
responsabilidade da coordenadora Debora Farias Batista Leite, na forma de papel (os
formulários em si) e em meio digital (arquivos de computador). Todas as etapas da pesquisa
serão realizadas durante o tempo em que a senhora estiver no Hospital das Clínicas para suas
consultas de rotina. A senhora não pagará nenhuma despesa por participar desta pesquisa, e
também não receberá pagamento algum. Entretanto, caso necessite se deslocar ao Hospital
das Clínicas por causa exclusivamente da pesquisa, ou tenha algum prejuízo financeiro devido
à participação na pesquisa, seus custos serão compensados. Também é garantida a
indenização em caso de danos comprovadamente decorrentes de sua participação na pesquisa,
de acordo com decisão judicial ou extra-judicial.
Em caso de dúvidas relacionadas a esta pesquisa, a senhora tem a liberdade de
conversar com os pesquisadores a qualquer momento do estudo. Se houver dúvidas em
141
relação aos aspectos éticos, a senhora poderá consultar o Comitê de Ética em Pesquisa
Envolvendo Seres Humanos da UFPE no endereço: Avenida da Engenharia s/n – 1º Andar,
sala 4 - Cidade Universitária, Recife-PE, CEP: 50740-600, Tel.: (81) 2126.8588 – email:
_______________________________________________________
Debora Farias Batista Leite (pesquisador)
CONSENTIMENTO DE PARTICIPAÇÃO DA PESSOA COMO SUJEITO
Eu, _____________________________________, RG/ CPF ____________________,
abaixo assinado, concordo em participar do estudo e declaro que fui devidamente informada
sobre os procedimentos da pesquisa “Avaliação da hemodinâmica materno-fetal com a
dopplervelocimetria associada à dosagem do fator de crescimento placentário em asmáticas”.
Concordo em participar como voluntária. Fui esclarecida pela equipe sobre a pesquisa, os
procedimentos e os possíveis riscos e benefícios de minha participação. Foi oferecida a mim a
oportunidade de tirar minhas dúvidas e também foi garantida a mim a retirada do meu
consentimento a qualquer momento, sem que isto leve a qualquer penalidade ou interrupção
de meu acompanhamento, assistência ou tratamento.
Recife, ____/ ____/ ______
Assinatura (ou impressão dactiloscópica) da participante:
____________________________________________________
Presenciamos a solicitação de consentimento, esclarecimentos sobre a pesquisa e aceite do
sujeito em participar.
Nome: Nome:
Assinatura: Assinatura:
142
APÊNDICE B – Fichas de coletas de dados
Avaliação da hemodinâmica materno-fetal com a
dopplervelocimetria associada à dosagem do fator de
crescimento placentário em asmáticas FORMULÁRIO A – DADOS GERAIS
IDENTIFICAÇÃO
Código na pesquisa: ( ) EXPOSTA ( ) NÃO EXPOSTA
Data 1ª visita: IG: Prontuário:
Anos de estudo: Idade: Ocupação:
Situação
conjugal:
( ) Solteira ( ) Divorciada ( ) Viúva
( ) Casada ( ) União Estável
Cor/ raça: ( ) Branca ( ) Negra ( ) Parda ( ) Indígena
Endereço:
Telefones:
Email:
Renda familiar (R$): Número de conviveres:
ANTECEDENTES PESSOAIS PATOLÓGICOS
Tabagismo: ( ) Não ( ) Sim Cigarros/dia:
Tipo: ( ) Leve ( ) Moderado ( ) Alto consumo
Drogas ilícitas: ( ) Não ( ) Sim Qual?
Etilismo: ( ) Não ( ) Sim Tipo/ quantidade de bebida:
Rinite: ( ) Não ( ) Sim
ANTECEDENTES OBSTÉTRICOS
Gesta: Para: Abortamentos: Ectópicas: Gemelares:
Partos: ( ) Vaginais ( ) Espontâneos ( ) Operatório ( ) Cesárea
IG: ( ) Termo ( ) Prematuros
Nascidos: ( ) Vivos ( ) Mortos Causa:
( ) Óbitos neonatais: ( ) Precoces ( ) Tardios
Em gestações anteriores: Hipertensão: ( ) Não ( ) Sim
Outras intercorrências:
GESTAÇÃO ATUAL
DUM: DPP: Altura:
USG (de preferência, 1º. trimestre): Data: IG:
IG na 1ª consulta no serviço:
Peso pré-gestacional: IMC prévio:
Estado nutricional prévio à gravidez:
( ) Baixo peso ( ) Adequado ( ) Sobrepeso ( ) Obesidade
EXAME FÍSICO
PA sistólica 1: PA sistólica 2: MA:
PA diastólica 1: PA diastólica 2: MA:
Peso 1: Peso 2: MA:
IMC atual: ( ) Baixo peso ( ) Adequado
( ) Sobrepeso ( ) Obesidade
143
Avaliação da hemodinâmica materno-fetal com a
dopplervelocimetria associada à dosagem do fator de
crescimento placentário em asmáticas
FORMULÁRIO B – EVOLUÇÃO DA GRAVIDEZ DE PACIENTES EXPOSTAS
Idade gestacional: Código na pesquisa: (_____) Data: ___ / ___ / _____
Em gestações anteriores, a asma: ( ) Melhorou ( ) Piorou ( ) Inalterada
( ) Não se aplica (primigesta) ( ) Não lembra
Usou drogas prévias à gravidez? ( ) Não ( ) Sim
Se sim, quais medicações?
(Anotar as doses, incluir rinite)
Suspendeu medicações quando soube da gravidez? ( ) Não ( ) Sim
Classificação da asma na primeira consulta pré-natal:
( ) Intermitente Persistente: ( ) Leve ( ) Moderada ( ) Grave
Medicações utilizadas/ prescritas
na 1ª consulta no HC :
Você tem a “bombinha” em sua residência? ( ) Não ( ) Sim
Você tem nebulizador em sua residência? ( ) Não ( ) Sim
DURANTE ESTA GRAVIDEZ, ATÉ A PRIMEIRA AVALIAÇÃO DESTA PESQUISA:
Você teve exacerbações? ( ) Não ( ) Sim
Precisou adiantar consultas de pré-natal? ( ) Não ( ) Sim
Quantas vezes você foi à emergência (devido a crise asmática)?
Você precisou de internação devido à asma? ( ) Não ( ) Sim
Se já ficou internada, quantas vezes? Quantos dias (média)?
Usa drogas atualmente? ( ) Não ( ) Sim
Se sim, quais medicações?
(Anotar doses)
( ) βagonista + CI: ( ) CI
( ) CO: ( ) Anti-IgE
( ) Cromonas ( ) Anti-leucotrienos
Usa medicações conforme prescritas? ( ) Não ( ) Sim
ATÉ O DIA DE HOJE, QUAL A SUA PERCEPÇÃO SOBRE A ASMA DURANTE ESTA
GRAVIDEZ?
( ) Melhorou ( ) Piorou ( ) Inalterada
144
Avaliação da hemodinâmica materno-fetal com a
dopplervelocimetria associada à dosagem do fator de
crescimento placentário em asmáticas
FORMULÁRIO C – DADOS DE EXAMES COMPLEMENTARES
Código na pesquisa: (_____)
USG 2º TRIMESTRE (20-24s)
Data: IG: Código:
Colo (cm): Placenta: ILA: Bolsão:
PFE: DBP: DOF: DBP/DOF: CF:
CC: CA: CC/CA: DBP/CF:
UTERINA DIR IP Incisura ( ) Não ( ) Sim
UTERINA ESQ IP Incisura ( ) Não ( ) Sim
IP Médio >P95: ( ) Não ( ) Sim
UMBILICAL IP Fluxo: ( ) Ausente ( ) Reverso
DUCTO IP Fluxo: CEREBRAL IP
145
APÊNDICE C – Termo de Compromisso da Pesquisadora
TERMO DE CONFIDENCIALIDADE
Pesquisa: “Avaliação da hemodinâmica materno-fetal com a dopplervelocimetria
associada à dosagem do fator de crescimento placentário em asmáticas”
O pesquisador principal do presente projeto se compromete a preservar a privacidade
dos dados coletados e disponibilizados para a pesquisa. Os dados serão acessados
exclusivamente pela equipe e a informação arquivada não conterá a identificação dos nomes
dos sujeitos elencados.
Este material será arquivado de forma a garantir acesso restrito aos pesquisadores
envolvidos, e terá a guarda por cinco anos, quando será incinerado. Concorda, igualmente,
que essas informações serão utilizadas única e exclusivamente para a execução do presente
projeto.
As informações somente poderão ser divulgadas de forma anônima, em eventos e
publicações científicas, e serão mantidas nos arquivos do Centro de Estudos do Serviço de
Obstetrícia do Hospital das Clínicas sob a responsabilidade da coordenadora Debora Farias
Batista Leite.
Este projeto está sendo encaminhado para avaliação pelo Comitê de Ética e Pesquisa
Envolvendo Seres Humanos – CEP/CCS/UFPE e foi submetido ao Edital Universal do CNPq
14/2013. Caso não seja contemplado com o auxílio financeiro, a pesquisadora dará
continuidade ao projeto tentando financiamento junto a outros órgãos de fomento.
Recife, 20 de Setembro de 2013
___________________________________________________
Debora Farias Batista Leite
146
APÊNDICE D – Carta de Anuência do serviço
SERVIÇO DE OBSTETRÍCIA
CARTA DE ANUÊNCIA
Declaramos, para os devidos fins, que aceitamos a equipe de pesquisadores,
coordenados por Debora Farias Batista Leite, para desenvolver o projeto de pesquisa
intitulado “Avaliação da hemodinâmica materno-fetal com o uso do Doppler associada à
dosagem do fator de crescimento placentário em asmáticas”. O objetivo é avaliar o padrão
hemodinâmico materno-fetal em gestantes com e sem o diagnóstico de asma no Setor de Pré-
Natal de Alto Risco desta instituição.
A aceitação está condicionada ao cumprimento da equipe aos requisitos da Resolução
466/2012 e suas complementares, comprometendo-se a utilizar os dados e materiais coletados
exclusivamente para os fins da pesquisa.
Recife, 12 de Agosto de 2013
__________________________________________________________________
Dr. Antônio Carlos F. Barbosa Lima
Chefe do Serviço de Obstetrícia do Hospital das Clinicas
147
APÊNDICE E – Cover letter e abstract para The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal
Medicine
FETAL BIOMETRIC EVALUATION OF ASTHMATIC WOMEN
IN THE SECOND TRIMESTER OF PREGNANCY
Fetal biometry in asthmatic pregnancies
Debora Farias Batista Leite1,2,MD
Simone Cristina Soares Brandão2,3,PhD
Elias Ferreira de Melo Júnior2,4,PhD
Alex Sandro Rolland de Souza3,5,PhD
Aline Duarte Maranhão2,MD
Mychele Szenberg Carneiro Campelo6
1Centro Acadêmico do Agreste, Universidade Federal de Pernambuco, Brasil.
2Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Pernambuco, Brasil.
3Departamento de Medicina Clínica, Universidade Federal de Pernambuco, Brasil.
4Departamento Materno-Infantil, Universidade Federal de Pernambuco, Brasil.
5Serviço de Medicina Fetal, Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira, Brasil.
6Universidade Federal de Pernambuco, Brasil
Corresponding author: Debora Farias Batista Leite
Avenida Moraes Rego, s/n, Cidade Universitária, Recife, Pernambuco, Brasil.
Zip Code: 50670-420.
Email: [email protected]; [email protected]
Telephone: (55) (81) 2126-8517/ (55) (81) 2126-3982. Fax: (55) (83) 3321-0700
Keywords: Asthma. Pregnancy. Prenatal diagnosis. Prenatal ultrasonography. Fetal
development. Fetal weight. Fetal growth retardation.
148
ABSTRACT
Objective: To compare fetal biometric measurements and estimated weight in pregnant
women with and without asthma.
Methods: Cross-sectional study in which asthmatic and non asthmatic pregnant women were
evaluated by ultrasound between 20- 24 weeks. Congenital malformation and non attendance
to ultrasound were exclusion criteria. Were measured biparietal diameter, head and abdominal
circumferences, femur length and estimated fetal weight. The sample was calculated in 100
women and was obtained by convenience; p-value ≤0,05 was considered significant.
Results: There were 53 asthmatic pregnant women, with mean 25,6 years old; 60,4% had
moderate/severe asthma. The 58 non asthmatic were recruited with 24 years old, on average.
There were 5,7% of growth restricted fetuses in asthmatic pregnant women, and 8,6% in non
asthmatic. Basal variables and mean biometric measurements were similar between groups in
regarding asthma treatment, control and severity; abdominal circumference tended to be
higher in more severe asthmatics and who used glucocorticoids (p0,05). Anthropometric
ratios suggesting asymmetric fetal growth didn´t reach statistical significance.
Conclusion: It is important to diagnose fetal growth changes to improve perinatal outcomes in
women with asthma. Abdominal circumference seems to be a good parameter of treatment
and severity.
149
APÊNDICE F – Cover letter e abstract para Ultrasound in Obstetrics and Gynecology
DOPPLER STUDY OF MIDDLE TRIMESTER FETOMATERNAL
CIRCULATION IN ASTHMATIC WOMEN
Doppler in pregnant women with asthma
Debora Farias Batista Leite *†
, MD
Simone Cristina Soares Brandão†‡
, PhD
Elias Ferreira de Melo Júnior†§
, PhD
Alex Sandro Rolland de Souza§¶
, PhD
Thaís Valéria e Silva Maciel Monteiro¶, MD
Aline Duarte Maranhão†, MD
Mychele Szenberg Carneiro Campelo**
*Centro Acadêmico do Agreste, Universidade Federal de Pernambuco, Caruaru, Brasil.
†Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brasil.
‡Departamento de Medicina Clínica, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brasil.
§Departamento Materno-Infantil, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brasil.
¶Serviço de Medicina Fetal, Centro de Atenção a Mulher, Instituto de Medicina Integral Prof.
Fernando Figueira, Recife, Brasil.
**Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brasil
Corresponding author: Debora Farias Batista Leite
Avenida Moraes Rego, 1235, Cidade Universitária, Recife, Pernambuco, Brasil.
Zip Code: 50670-901. Email: [email protected]
Telephone: (55) (81) 2126-8517/ (55) (81) 2126-3982. Fax: (55) (83) 3321-0700
Keywords: Asthma. Pregnancy. Maternal-fetal exchange. Doppler ultrasonography. Placenta.
Umbilical arteries. Uterine artery.
150
ABSTRACT
Objective: Evaluate hemodynamics of pregnant women with and without asthma. Methods:
Cross-sectional study from November,2013 to December,2014. Clinical, demographic,
reproductive, and dopplervelocimetric variables were evaluated in singleton pregnancies of
asthmatic and non asthmatic women, age ≥ 18years old and gestational age among 20+0
and
24+6
weeks. Women who didn´t attend to ultrasound or with congenital malformation were
excluded. Were considered abnormal: pulsatility index ≥95th percentile for uterine and
umbilical arteries or ductus venosus, pulsatility index ≤5th percentile for middle cerebral
artery, and any uterine notch. Local ethics committee approved the protocol and all
participants signed written consent. Sample size of at least 100 women was obtained by
convenience. P-value ≤ 0,05 was considered significant.
Results: Were included 53 asthmatic and 58 non asthmatic pregnant women, with similar
basal characteristics, except for diastolic blood pressure, higher among asthmatics (p 0,03).
Uterine artery notch was found in 7,5% asthmatic and 6,9% non asthmatic (p 1,00); uterine
artery pulsatility was abnormal in 3,8% and 8,6% (p 0,44), middle cerebral artery, in 5,7%
and 10,3% (p0,49), and ductus venosus in 35,8% and 25,9% (p 0,25), respectively. Umbilical
artery was normal in all participants. Severe asthmatics (p 0,04) and non asthmatics (p 0,03),
compared to non severe asthmatics, were associated to normal ductus venosus pulsatility.
Conclusion: Pregnant asthmatic women are at higher risk to hypertensive disorders and
dopplervelocimetry of utero-placental and fetal circulations may be helpful to predict these
outcomes.
151
Anexos
152
ANEXO A - Instrução para autores do The Journal of Maternal-Fetal & neonatal Medicine
The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine
Instructions for Authors
The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine considers all
manuscripts at the Editors' discretion; the Editors' decision is final.
The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine considers
all manuscripts on the strict condition that they are the property
(copyright) of the submitting author(s), have been submitted only to
The Journal of
Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, that they have not been published already, nor are
they under consideration for publication, nor in press elsewhere. Authors who fail to adhere
to this condition will be charged all costs which The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal
Medicine incurs, and their papers will not be published. Copyright will be transferred to the
journal The Journal of Maternal- Fetal & Neonatal Medicine and Informa UK Ltd., if the
paper is accepted.
In general, the Journal will not publish papers which are merely confirmatory of earlier
work, or that describe relatively minor modifications of existing techniques or methods.
Co-Editors-in-Chief:
Professor Gian Carlo Di Renzo
Professor and Chairman
Dept. of Ob/Gyn and Centre for Perinatal and Reproductive
Medicine Santa Maria della Misericordia University Hospital
06132 San Sisto – Perugia –
ITALY tel. +39 075 5783829 tel. +39 075 5783231 fax +39 075 5783829
E-mail: [email protected]
Professor Dev Maulik
Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine
UMKC School of Medicine
2411 Holmes Street
Room M1-103B
Kansas City, MO 64108,
USA Tel: 816-235-1788 Fax: 816-235-6579 Email Address: [email protected]
153
Editorial policy
Research scientists and clinicians are invited to submit manuscripts for publication. The
Journal will consider original material for publication relevant to the entire field of maternal-
fetal and neonatal medicine, from laboratory research to clinical reports. All material is
subject to peer review.
Manuscripts in the fields of neonatology and maternal-fetal medicine should be submitted to
Professor Gian Carlo Di Renzo or Professor Dev Maulik.
Peer review: All articles are reviewed by two or more authorities to determine validity,
significance, and originality of contents and conclusions. Authors will usually be advised as
soon as possible whether their paper is accepted, requires revision for acceptance, or is
rejected. The reviewers will be selected by the Editors.
The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine publishes the following types of
articles:
The space available in the printed journal is restricted and authors should follow the
below word limits, otherwise this may result in their submission being un-submitted
or delayed.
Original Articles: The maximum length is 3000 words (excluding references), including
headings and 200-word abstract, maximum of 3 figures and/or tables and up to 30
references.
Review articles: Review articles should examine published research on topics relevant to
maternal- fetal medicine. The review article should provide a critical analysis of the
available information, should lead to a rational conclusion, and highlight areas of future
investigation. The maximum length is 3000 words (excluding references), including headings
and 200-word abstract, maximum of 3 figures and/or tables, and up to 30 references.
Short Reports: These should be of original laboratory or clinical contributions. The
maximum length is 1500 words (excluding references), including headings and 100-word
abstract, maximum of 1 figure and/or table, and up to 10 references.
Letters to the Editor: Letters to the Editor may offer criticism of published material in an
objective, constructive and educational manner. Within these limits, Letters to the Editor
may be provocative and inducive of further debate. They may also discuss matters of general
interest. The material for such can be taken from any source of information so long as it
pertains to the general field of Maternal-Fetal Medicine, Newborn Medicine, Perinatal
Genetics, and Perinatal Ethics in the broadest sense. They will be reviewed by the
appropriate editor and will be subject to editing and possible abridgement. If accepted, a
copy will be sent to the author(s) of the original article referred to in the Letter to the Editor,
giving the author(s) the opportunity to provide a rebuttal with new material considered for
publication with the Letter to the Editor.
154
Opinions and Hypotheses: These should be 400-600 words in length with one figure or
table and a maximum of five references.
Education and Debate Articles: These are usually invited of maximum 2000 words, but
reports on all aspects of medicine and health are welcomed. They will be peer-reviewed,
and should contain an unstructured abstract of no more than 150 words.
General Guidelines
Please write clearly and concisely, stating your objectives clearly and defining your terms.
Your arguments should be substantiated with well reasoned supporting evidence.
In writing your paper, you are encouraged to review articles in the area you are addressing
which have been previously published in the Journal, and where you feel appropriate, to
reference them. This will enhance context, coherence, and continuity for our readers.
Authors should include telephone and fax numbers as well as e-mail addresses on the cover
page of manuscripts.
Articles should be written in English. Authors whose native language is not English are
requested to have their manuscript checked for linguistic correctness before submission. For
a list of resources we recommend for language editing please click here.
Submissions should include, where appropriate, a formal statement that ethical consent for
the work to be carried out has been given.
Submission Guidelines:
All submissions should be made online at The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal
Medicine’s ScholarOne Manuscripts site: http://mc.manuscriptcentral.com/djmf
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department as any of the authors.
Ethical Review
The Journal supports the principles of the Declaration of Helsinki, and expect that the authors
of papers submitted to the Journal will have obtained ethical consent and followed those legal
and regulatory requirements for human experimentation with drugs, including informed
consent, according to procedures which apply in their institution and country. The Code of
Ethics of the World Medical Association (Declaration of Helsinki) represents a minimal
requirement. Please click on Ethics and Consent for further information.
155
File preparation and types
Manuscripts are preferred in Microsoft Word format (.doc files). Documents must be
double-spaced, with margins of one inch on all sides. Tables and figures should not appear
in the main text, but should be uploaded as separate files and designated with the appropriate
file type upon submission. References should be given in Council of Science Editors (CSE)
Citation & Sequence format (see References section for examples).
Structure of Paper
Manuscripts should be structured into headed sections as follows: Title page, Abstract,
Introduction, Methods, Results, Discussion, Acknowledgements, Declaration of Interest
statement, References, Tables and Figures. Each section should begin on a new sheet and be
identified with the shoulder heading. Other subsection headings within the main headings
may be used but should be limited.
Title Page
A title page should be provided comprising the manuscript title plus the full names and
affiliations of all authors involved in the preparation of the manuscript. One author should be
clearly designated as the corresponding author and full contact information, including phone
number and email address, provided for this person. A short title (no more than 20 letters)
and Keywords (5-8) that are not in the title should also be included on the title page. The
keywords will assist indexers in cross indexing your article.
Abstract
An abstract not exceeding 200 words should state the aim of the study, the main findings,
and how the results were interpreted. Abstracts for Short Reports should not exceed 100
words.
Instructions for preparing structured abstracts:
Structured abstracts should be no more than 200 words and consist of four paragraphs under
the headings:
Objective A precise statement of the primary objectives of the study, including the
primary focus (e.g. diagnosis, prognosis, prevention) and information
concerning the specific population, test, or outcome being discussed. Methods How the study was performed, including details of clinical and/or technical
procedures. Results The salient results of the study. Conclusions The conclusions and their clinical application; the need for new studies may be
suggested. Equal emphasis should be given to positive and negative findings
of equal scientific merit.
Style
Define abbreviations when they first occur in the manuscript and from there on use only the
abbreviation. When many unusual abbreviations are used, list them alphabetically with their
definitions on a separate page. Whenever standardized abbreviations are available, use those;
create new abbreviations only if absolutely unavoidable.
Use generic names for drugs. If identification of a brand name is wanted, insert it in
156
parentheses together with the manufacturer's name and address after the first mention of the
generic name, noting trademark (TM) or registered (®) if applicable.
Scientific measurements should be given in SI units, except for blood pressure, which should
be expressed in mmHg.
Clinical Trials
Where applicable, authors reporting phase II and phase III randomized controlled trials
should refer to the CONSORT Statement (www.consort-statement.org) for recommendations
to facilitate the complete and transparent reporting of trial findings. Reports that do not
conform to the CONSORT guidelines may need to be revised before formal review.
For our Clinical Trials Registry policy please see:
http://informahealthcare.com/userimages/ContentEditor/1255620275152/Clinical_Trials_Registry
Acknowledgments and Declaration of Interests
Acknowledgments and Declaration of interest sections are different, and each has a specific
purpose. The Acknowledgments section details special thanks, personal assistance, and
dedications.
Contributions from individuals who do not qualify for authorship should also be
acknowledged here. Declarations of interest, however, refer to statements of financial
support and/or statements of potential conflict of interest. Within this section also belongs
disclosure of scientific writing assistance (use of an agency or agency/ freelance writer),
grant support and numbers, and statements of employment, if applicable.
Acknowledgments section
Any acknowledgments authors wish to make should be included in a separate headed section
at the end of the manuscript preceding any appendices, and before the references section.
Please do not incorporate acknowledgments into notes or biographical notes.
Declaration of Interest section
All declarations of interest must be outlined under the subheading “Declaration of interest”.
If authors have no declarations of interest to report, this must be explicitly stated. The
suggested, but not mandatory, wording in such an instance is: The authors report no
declarations of interest. When submitting a paper via ScholarOne Manuscripts, the
“Declaration of interest” field is compulsory (authors must either state the disclosures or
report that there are none). If this section is left empty authors will not be able to progress
with the submission.
Please note: for NIH/Wellcome-funded papers, the grant number(s) must be included in the
Declaration of Interest statement.
Click here to view our full Declaration of Interest Policy.
References
References should follow the Council of Science Editors (CSE) Citation & Sequence
157
format. Only works actually cited in the text should be included in the references. Indicate
in the text with Arabic numbers inside square brackets. Spelling in the reference list should
follow the original. References should then be listed in numerical order at the end of the
article. Examples are provided as follows:
Journal article: [1] Steiner U, Klein J, Eiser E, Budkowski A, Fetters LJ. Complete
wetting from polymer mixtures. Science 1992;258:1122-1129.
Book chapter: [2] Kuret JA, Murad F. Adenohypophyseal hormones and related
substances. In: Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P, editors. The pharmacological
basis of therapeutics. 8th ed. New York: Pergamon; 1990. pp 1334-1360.
Conference proceedings: [3] Irvin AD, Cunningham MP, Young As, editors. Advances in
the control of Theileriosis. International Conference held at the International Laboratory for
Research on Animal Dieseases; 1981Feb 9-13; Nairobi. Boston: Martinu Nijhoff Publishers;
1981.427p.
Dissertation or Thesis: [4] Mangie ED. A comparative study of the perceptions of illness in
New Kingdom Egypt and Mesopotamia of the early first millennium [dissertation]. Akron
(OH): University of Akron; 1991. 160 p. Available from: University Microfilms, Ann Arbor
MI; AAG9203425.
Journal article on internet: [5] Loker WM. ''Campesinos'' and the crisis of
modernization in Latin America. Jour of Pol Ecol [serial online] 1996; 3(1). Available:
http://www.library.arizona.edu/ej/jpe/ volume_3/ascii-lokeriso.txt via the INTERNET.
Accessed 1996 Aug 11.
Webpage: [6] British Medical Journal [Internet]. Stanford, CA: Stanford Univ; 2004 July
10 - [cited 2004 Aug 12]; Available from http://bmj.bmjjournals.com/
Internet databases: [7] Prevention News Update Database [Internet]. Rockville (MD):
Centers for Disease Control and Prevention (US), National Prevention Information
Network. 1988 Jun - [cited 2001 Apr 12]. Available from http://www.cdcnpin.org/
Further examples and information can be found in The CSE Manual for Authors, Editors,
and Publishers, Seventh Edition. Periodical abbreviations should follow the style given by
Index Medicus.
Tables and Figures
The number of tables and figures should be kept to a minimum. Repetition/overlap of
information given in tables/figures/text should be avoided as possible. The place at which a
table or figure is to be inserted in the printed text should be indicated clearly on the
manuscript. Each table and/or figure must have a legend that explains its purpose without
158
reference to the text. Each table and/or figure must be uploaded separately from the main
document. Charts and tables are considered textual and should also be supplied in a format
compatible with MS Word.
Tables: should be used only when they can present information more efficiently than
running text.
Care should be taken to avoid any arrangement that unduly increases the depth of a table,
and the column heads should be made as brief as possible, using abbreviations liberally.
Tables should be submitted on separate sheets, numbered in Roman numerals, and their
position indicated in the text (e.g., Table I). Each table should have a short, self-explanatory
title. Vertical rules should not be used to separate columns. Units should appear in
parentheses in the column heading but not in the body of the table. Any explanatory notes
should be given as a footnote at the bottom of the table.
Figures : All illustrations (including photographs, graphs and diagrams) should be referred
to as Figures and their position indicated in the text (e.g., Figure 3). The captions of all
figures should be submitted on a separate sheet, should include keys to symbols, and should
make interpretation possible without reference to the text. Figures should ideally be
professionally drawn and designed with the format of the journal in mind and should be
capable of reduction.
Color Figures: Avoid the use of color and tints for purely aesthetic reasons. Any figure
submitted as a color original will appear in colour in the journal's online edition free of
charge and can be downloaded. Paper copy color reproduction will only be considered on
condition that authors contribute to the associated costs. Charges are: US$500 per article, a
15% service fee will be applied by Rightslink. (Color costs will be waived for invited
articles).
Supplemental digital content
The space available in the printed journal is restricted and authors are therefore encouraged
to be as concise as possible in their writing and to consider having supplementary material
for publication only in the online version of the journal. Supplementary material must be
important ancillary information that is relevant to the parent article but is not essential in the
printed journal.
Supplemental digital content may enhance an article’s text and may include text documents,
questionnaires, tables, figures, graphics, illustrations, audio and DVD/video material,
research protocols and mathematical calculations. Authors reporting results from a
questionnaire survey should include a copy of the questionnaire used (original language
and/or English translation) together with the manuscript (see supplementary material above),
unless the questionnaire is in common use and published before, when a reference will
suffice. Do not include supplementary material within the main manuscript file, but upload as
separate file(s).
159
Cite all supplemental digital content consecutively in the text. Citations should be clearly
labelled as “Supplemental Digital Content” on submission. Include a sequential number (S1,
S2, S3 etc.) and provide a brief description of the supplemental content. Provide a legend on
supplemental digital content at the end of the text. List each legend in the order in which the
material is cited in the text. The legends must be numbered to match the citations from the
text. Include a title and a brief summary of the content. For audio and video files, also
include the author name, videographer, participants, length (minutes), and size (MB).
To ensure quality for those viewing supplemental digital content, the publisher suggests that
authors submit supplemental digital files no larger than 10 MB each. Follow these guidelines
for formatting files: Documents, graphs, and tables may be presented in any format. Figures, graphics, and illustrations should be submitted with the following file extensions:
.tif, .eps,
.ppt, .jpg, .pdf. Audio files should be submitted with the following file extensions: .mp3, .wma. Video files should be submitted with the following file extensions: .wmv, .mov, .qt, .mpg,
.mpeg,
.mp4. Video files should also be formatted with a 320 _ 240 pixel minimum screen size.
Just Accepted Publication
To provide our readers with the most rapid access to accepted articles, this Journal pre-
publishes accepted articles shortly after acceptance as “Just Accepted” articles. Just
Accepted articles have undergone full scientific review but none of the editorial preparation,
such as copyediting, typesetting, and proofreading, which is mandatory for all articles
published in the regular issues of the journal.
Publication in the Just Accepted area will send a citation record to PubMed. Once an article
has been copyedited and the final corrected proofs have been typeset, it will move to our
Early Online section if it has not yet been assigned to an issue.
Please note that although Just Accepted and Early Online articles do not have all
bibliographic details available yet (for example pagination), they can still be cited using the
year of online availability and the DOI number as follows: Author(s), Article Title, Journal
(Year), DOI.
Authors are requested to make sure that they follow all instructions provided to them at the
revision and acceptance stages, to help us to publish their manuscripts as quickly as possible
after acceptance. For example authors should remember to delete any redundant manuscript
files before completing the submission of your revised manuscript, making sure that all
figures/tables and references are correctly supplied and formatted according to the journal
style, and most importantly authors should return a signed copy of the Copyright
Transfer Agreement to the Publisher as soon as possible to avoid any delays in the
online publication of their accepted manuscript as a Just Accepted article*.
160
*Please note that whilst Informa Healthcare will strive to post all accepted manuscripts
within two days of their acceptance, this is contingent on the timely receipt of signed
Copyright Transfer Agreements from the author(s) and there may be editorial
considerations, such as a planned press release or the need to coordinate posting of related
articles, which may preclude or delay Just Accepted posting.
Disclaimer
Informa Healthcare makes every effort to ensure the accuracy of all the information (the
“Content”) contained in its publications. However, Informa Healthcare and its agents and
licensors make no representations or warranties whatsoever as to the accuracy, completeness,
or suitability for any purpose of the Content and disclaim all such representations and
warranties whether express or implied to the maximum extent permitted by law. Any views
expressed in this publication are the views of the authors and are not the views of Informa
Healthcare.
Care should be taken to avoid any arrangement that unduly increases the depth of a table, and
the column heads should be made as brief as possible, using abbreviations liberally. Tables
should be submitted on separate sheets, numbered in Roman numerals, and their position
indicated in the text (e.g., Table I). Each table should have a short, self-explanatory title.
Vertical rules should not be used to separate columns. Units should appear in parentheses in
the column heading but not in the body of the table. Any explanatory notes should be given as
a footnote at the bottom of the table.
Figures : All illustrations (including photographs, graphs and diagrams) should be referred
to as Figures and their position indicated in the text (e.g., Figure 3). The captions of all
figures should be submitted on a separate sheet, should include keys to symbols, and should
make interpretation possible without reference to the text. Figures should ideally be
professionally drawn and designed with the format of the journal in mind and should be
capable of reduction.
Color Figures: Avoid the use of color and tints for purely aesthetic reasons. Any figure
submitted as a color original will appear in colour in the journal's online edition free of
charge and can be downloaded. Paper copy color reproduction will only be considered on
condition that authors contribute to the associated costs. Charges are: US$500 per article, a
15% service fee will be applied by Rightslink. (Color costs will be waived for invited
articles).
Supplemental digital content
The space available in the printed journal is restricted and authors are therefore encouraged
to be as concise as possible in their writing and to consider having supplementary material
for publication only in the online version of the journal. Supplementary material must be
important ancillary information that is relevant to the parent article but is not essential in the
printed journal.
161
Supplemental digital content may enhance an article’s text and may include text documents,
questionnaires, tables, figures, graphics, illustrations, audio and DVD/video material,
research protocols and mathematical calculations. Authors reporting results from a
questionnaire survey should include a copy of the questionnaire used (original language
and/or English translation) together with the manuscript (see supplementary material above),
unless the questionnaire is in common use and published before, when a reference will
suffice. Do not include supplementary material within the main manuscript file, but upload as
separate file(s).
Cite all supplemental digital content consecutively in the text. Citations should be clearly
labelled as “Supplemental Digital Content” on submission. Include a sequential number (S1,
S2, S3 etc.) and provide a brief description of the supplemental content. Provide a legend on
supplemental digital content at the end of the text. List each legend in the order in which the
material is cited in the text. The legends must be numbered to match the citations from the
text. Include a title and a brief summary of the content. For audio and video files, also
include the author name, videographer, participants, length (minutes), and size (MB).
To ensure quality for those viewing supplemental digital content, the publisher suggests that
authors submit supplemental digital files no larger than 10 MB each. Follow these guidelines
for formatting files: Documents, graphs, and tables may be presented in any format. Figures, graphics, and illustrations should be submitted with the following file extensions:
.tif, .eps,
.ppt, .jpg, .pdf. Audio files should be submitted with the following file extensions: .mp3, .wma. Video files should be submitted with the following file extensions: .wmv, .mov, .qt, .mpg,
.mpeg,
.mp4. Video files should also be formatted with a 320 _ 240 pixel minimum screen size.
Just Accepted Publication
To provide our readers with the most rapid access to accepted articles, this Journal pre-
publishes accepted articles shortly after acceptance as “Just Accepted” articles. Just
Accepted articles have undergone full scientific review but none of the editorial preparation,
such as copyediting, typesetting, and proofreading, which is mandatory for all articles
published in the regular issues of the journal.
Publication in the Just Accepted area will send a citation record to PubMed. Once an article
has been copyedited and the final corrected proofs have been typeset, it will move to our
Early Online section if it has not yet been assigned to an issue.
Please note that although Just Accepted and Early Online articles do not have all
bibliographic details available yet (for example pagination), they can still be cited using the
year of online availability and the DOI number as follows: Author(s), Article Title, Journal
(Year), DOI.
162
Authors are requested to make sure that they follow all instructions provided to them at the
revision and acceptance stages, to help us to publish their manuscripts as quickly as possible
after acceptance. For example authors should remember to delete any redundant manuscript
files before completing the submission of your revised manuscript, making sure that all
figures/tables and references are correctly supplied and formatted according to the journal
style, and most importantly authors should return a signed copy of the Copyright
Transfer Agreement to the Publisher as soon as possible to avoid any delays in the
online publication of their accepted manuscript as a Just Accepted article*.
*Please note that whilst Informa Healthcare will strive to post all accepted manuscripts
within two days of their acceptance, this is contingent on the timely receipt of signed
Copyright Transfer Agreements from the author(s) and there may be editorial
considerations, such as a planned press release or the need to coordinate posting of related
articles, which may preclude or delay Just Accepted posting.
Disclaimer
Informa Healthcare makes every effort to ensure the accuracy of all the information (the
“Content”) contained in its publications. However, Informa Healthcare and its agents and
licensors make no representations or warranties whatsoever as to the accuracy,
completeness, or suitability for any purpose of the Content and disclaim all such
representations and warranties whether express or implied to the maximum extent permitted
by law. Any views expressed in this publication are the views of the authors and are not the
views of Informa Healthcare.
Contacts
Please see here to contact the editor-in-chief.
Please see here to contact the production editor.
Please see here to contact the publisher.
163
ANEXO B - Comprovante de submissão do Artigo “Fetal biometric evaluation of asthmatic
women at second trimester of pregnancy”
164
ANEXO C – Instrução para autores da Ultrasound in Obstetrics & Gynecology
Ultrasound in Obstetrics & Gynecology (A2)
Editor-in-Chief: Basky Thilaganathan, UK
Impact Factor: 3.14
ISI Journal Citation Reports © Ranking: 2013: 4/29 (Acoustics); 9/78 (Obstetrics &
Gynecology); 23/121 (Radiology Nuclear Medicine & Medical Imaging)
Online ISSN: 1469-0705
Author Guidelines
NIH Public Access Mandate
For those interested in the Wiley Blackwell policy on the NIH Public Access Mandate, please
visit our policy statement
For additional tools visit Author Resources - an enhanced suite of online tools for Wiley
InterScience journal authors, featuring Article Tracking, E-mail Publication Alerts and
CustomizedResearch Tools.
Permission Request Form
Author Guidelines
Editorial Office of Ultrasound in Obstetrics & Gynecology is:
The Editor-in-Chief
Professor Basky Thilaganathan
c/o Ultrasound in Obstetrics & Gynecology
122 Freston Road,
London W10 6TR , UK
Manuscript submission
Submission of a manuscript will be held to imply that it contains original unpublished work
and is not being submitted for publication elsewhere at the same time.
For a swift peer review, Ultrasound in Obstetrics & Gynecology operates a web-based
submission, peer review and manuscript tracking system. Authors are required to submit their
articles online. Details of how to submit online can be found
athttp://mc.manuscriptcentral.com/uog .
Authors must also supply:
any required permission letters - it is the authors' responsibility to obtain written
permission to reproduce (in all media, including electronic) material which has appeared
in another publication (see below).
For submission enquiries worldwide , please contact:
165
Sarah Hatcher, Managing Editor, Ultrasound in Obstetrics & Gynecology , ISUOG, 122
Freston Road, London W10 6TR [tel]++44 (0)20 7471 9950 [fax]++44 (0)20 7471 9956
[email][email protected] . This email address is for correspondence only and is not for the
submission of manuscripts.
File types and Illustrations
We are able to use most word processing packages, but prefer Microsoft Word. Illustrations
must also be submitted in electronic format. Save each figure as a separate file,
in TIFF or EPS format preferably. We favor dedicated illustration packages over tools such
as Excel or Powerpoint.
For quality reproduction final artwork should be submitted in the following resolutions:
Gray-scale (black & white photograph): at least 400 dpi (dots per inch).
Color: 400 dpi in RGB (Red, Green, Blue) mode.
Line diagram: 1200 dpi .
For the on-line peer review process low-resolution images of your artwork will be
automatically created upon submission. Therefore, if your Internet connection is slow or your
files are very large you may submit low-resolution images initially, and high quality artwork
will be requested by the Editorial Office if your paper is accepted. Referees may ask to see
high-resolution or hard copies of the figures for clarification and these must be available
immediately upon request.
Manuscript Style
The language of the Journal is English. All submissions must have a title, and preferably
presented double-line spaced with a margin of 3 cm all round.
The title page must list the full title, short title (no more than 20 letters), and names and
affiliations of all authors. Give the full address, including e-mail, telephone and fax, of
the author who is to check the proofs.
Include 5–8 key words that describe your paper for indexing purposes.
Up to three referee nominations may be included, for consideration by the Editors.
Supply an abstract of up to 250 words for all articles. This is a concise summary of the
whole paper, not just the conclusions, and is understandable without reference to the rest
of the paper. It should contain no citation to other published work. The abstract of
original papers should be structured (divided into sections which contain appropriate
information under the following headings: Objectives, Methods, Results, Conclusions).
The abstract of case reports should be a single paragraph.
Original papers should be structured into headed sections as follows: Title, Abstract,
Introduction, Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References. The
Introduction should be no more than 350 words and the Discussion should be no longer
than 1000 words. Other subsection headings within the main headings may be used but
should be limited.
Authors are requested to ensure that their manuscript follows the appropriate guidelines
for the study design and reporting if applicable:
166
CONSORT for randomized controlled trials,
STROBE for observational studies,
STARD for diagnostic accuracy studies,
PRISMA for systematic reviews and meta-analyses.
Case reports should be structured into headed sections as follows: Title, Abstract, Case
Report, Discussion, References. The main text should contain no more than 1000 words
and there should be a maximum of 4 images and 15 references.
Letters to the Editor should be no more than 500 words long and include a maximum of
2 images and 5 references.
Imaging in gynecological disease series. The structure should be as follows:
ABSTRACT - structured as other abstracts into objective, method, results and
conclusions.
MAIN TEXT should be structured as:
1. Aim
2. Background - divided into: (a) epidemiology, (b) microscopy, (c) macroscopy, (d)
clinical symptoms, (e) prognosis. This information can taken from textbooks of
pathology (which should be referred to).
3. Case series - divided into: (a) Methods (how the data were collected, e.g.,
prospectively or retrospectively, from one center or from several centers, etc). THIS IS
IMPORTANT and must be clearly described. (b) Results (gray scale morphology,
Doppler results, images). (c) Discussion (do ultrasound findings agree with what is
known from textbooks, i.e., do they agree with microscopy, macroscopy, and clinical
symptoms). (d) Conclusion (how ultrasound findings will help). (e) References. (f)
Legends.
And, of course, include a lot of images!
Style points – abbreviations and symbols must be standard and SI units used throughout.
Statistical analyses must explain the methods used. The use of footnotes (other than in
tables) is not permitted. The Editor reserves the right to alter manuscripts whenever
necessary to make them conform to the stylistic and bibliographical conventions of the
Journal.
All illustrations should be specifically referred to in the text and supplied in digital form.
Legends for illustrations should be collected together and presented on a separate
manuscript page.
Tables - each table should be on a separate page with its caption. The following symbols
should be used for footnotes: *, †, ‡, §, ¶. All tables should be specifically cited in the
text.
Reference Style
References should be numbered consecutively , first throughout the text and then in
figures and tables, and cited as superscript numerals. Eg "Fetal weight was estimated
according to the formula of Hadlock et al . 12
"
All references must be complete and accurate, conforming to full Vancouver style.
167
The names of all authors should be given – et al. is not used in the reference list for
multiple author papers
Medical journal abbreviations follow Index Medicus usage.
Online citations should include date of access.
If necessary, cite unpublished or personal work in the text but do not include it in the
reference list; papers that are in press or have been accepted for publication should be
included in the reference list. References should be listed in the following style:
Journal article
1. With pages:
Bronshtein M, Zimmer EZ. The sonographic approach to the detection of fetal
cardiac anomalies in early pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19 : 360–
365.
2. With pages not yet assigned, for example an EarlyView artice (see later):
Williams K, Galerneau F. Maternal transcranial Doppler in pre-eclampsia and
eclampsia.Ultrasound Obstet Gynecol 2003. DOI: 10.1002/uog.83.
In press
3. Wyon DP. Thermal comfort during surgical operations. J Hyg Camb (in press).
Article in an edited book
4. Overton C, Serhal P, Davies M. Clinical aspects of preimplantation diagnosis.
InPreimplantation Genetic Diagnosis , Harper J, Delhanty J, Handyside A (eds).
John Wiley & Sons: Chichester, 2001; 123–140.
Website
5. OBGYN.net: The Universe of Women's Health. http://www.obgyn.net/ [4 October
2002].
Color Publication
Color publication is expensive and the Editors restrict the publication of illustrations for
which color is not necessary for the biomedical meaning of the figure (eg a color photograph
of a fetus or specimen, or sepia scan). Essential color (eg Doppler) will be published at no
cost to the author.
Conflict of Interest
It is the responsibility of the authors to declare any conflicts of interest that may affect the
objectivity of their work, including any financial, personal or other influences. Manuscripts
submitted to the Journal should include a statement declaring any potential conflicts of
interest within the manuscript document itself, either in the cover page or after the reference
list.
Copyright
It is a condition of publication that the authors transfer the world copyright of their
manuscripts to the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology
168
(ISUOG). Authors will normally be entitled to publish any part of their paper elsewhere
provided permission is requested and the usual acknowledgments are given. The assignment
of the copyright will not affect subsisting patent rights or arrangements relating to them.
If the article contains extracts (including illustrations and tables) from or is based in whole or
in part on other copyright works (including, for the avoidance of doubt, material from on-line
or intranet sources), the author, at the author’s expense and in the form specified by the
publisher, will obtain from the owners of the respective copyrights written permission to
reproduce those extracts in the article in all territories and editions and in all media of
expression and languages. All necessary permission forms must be submitted to the
publisher on delivery of the article.
If your paper is accepted, the author identified as the formal corresponding author for the
paper will receive an email prompting them to login into Author Services; where via the
Wiley Author Licensing Service (WALS) they will be able to complete the license agreement
on behalf of all authors on the paper.
For authors signing the Copyright Transfer Agreement
If the OnlineOpen option is not selected the corresponding author will be presented with the
Copyright Transfer Agreement (CTA) to sign. The terms and conditions of the CTA can be
previewed below:
CTA Terms and Conditions: here. Please do not complete this PDF until you are prompted to
login into Author Services as described above.
For authors choosing
OnlineOpen
If the OnlineOpen option is selected the corresponding author will have a choice of the
following Creative Commons License Open Access Agreements (OAA):
Creative Commons Attribution Non-Commercial License OAA
Creative Commons Attribution Non-Commercial -NoDerivs License OAA
To preview the terms and conditions of these open access agreements please visit the
Copyright FAQs hosted on Wiley Author
Services http://authorservices.wiley.com/bauthor/faqs_copyright.aspand
visit http://www.wileyopenaccess.com/details/content/12f25db4c87/Copyright--License.html.
If you select the OnlineOpen option and your research is funded by The Wellcome Trust,
members of the Research Councils UK (RCUK) or the Austrian Science Fund (FWF), you
will be given the opportunity to publish your article under a CC-BY license supporting you in
complying with your Funder requirements. For more information on this policy and the
Journal’s compliant self-archiving policy please
visit: http://www.wiley.com/go/funderstatement.
For RCUK, Wellcome Trust, FWF authors click on the link below to preview the terms and
conditions of this license:
Creative Commons Attribution License OAA
169
To preview the terms and conditions of these open access agreements please visit the
Copyright FAQs hosted on Wiley Author
Services http://authorservices.wiley.com/bauthor/faqs_copyright.aspand
visit http://www.wileyopenaccess.com/details/content/12f25db4c87/Copyright--License.html
Ethical Review
The Editor and Publisher support the principles of the Declaration of Helsinki, and expect that
the authors of papers submitted to the Journal will have obtained ethical consent and followed
those legal and regulatory requirements for human experimentation with drugs, including
informed consent, according to procedures which apply in their institution and country. All
patient information should be anonymous. In particular, please ensure that patient names and
ID numbers are removed from ultrasound scans.
Authority and Responsibility
The intellectual content of the paper is the responsibility of the authors. ISUOG, the Editor
and the Publisher accept no responsibility for opinions and statements of authors. While every
effort will be made by the Editor and Publisher to avoid inaccurate and misleading data, they
accept no liability whatsoever for the consequences of wrong information. The authors agree
to keep ISUOG, the Editor and Publisher fully and effectually indemnified against any
liability or claims that may arise out of the publication of inaccurate and/or misleading data.
Note to NIH Grantees
Pursuant to NIH mandate, Wiley Blackwell will post the accepted version of contributions
authored by NIH grant-holders to PubMed Central upon accceptance. This accepted version
will be made publicly available 12 months after publication. For further information,
seewww.wiley.com/go/nihmandate
Accepted Articles
Articles accepted for publication in Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, will appear
online as a PDF, in manuscript format. Accepted Articles have been peer-reviewed and
accepted for formal publication, but have not been subject to copyediting, composition or
proof correction. Each accepted article PDF will have the following disclaimer:
These articles have been accepted for publication in Ultrasound in Obstetrics &
Gynecologyand are currently being edited and typeset. Readers should note that articles
published below have been fully refereed, but have not been through the technical editing,
copy-editing and proof correction process. Wiley Blackwell and the International Society of
Ultrasound in Obstetrics and Gynecology cannot be held responsible for errors or
consequences arising from the use of information contained in these articles; nor do the views
and opinions expressed necessarily reflect those of Wiley Blackwell or the International
Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.
The service provides for the earliest possible dissemination of research data following article
acceptance. Accepted Articles are given a Digital Object Identifier (DOI), which allows them
to be cited and tracked. The DOI remains unique to a given article in perpetuity and can
continue to be used to cite and access the article further to print publication. More information
about DOIs can be found online at http://www.doi.org/faq.html.
170
Accepted articles will be indexed by PubMed; therefore the submitting author must carefully
check the names and affiliations of all authors provided in the cover page of the manuscript,
as it will not be possible to alter these once a paper is made available online in Accepted
Article format. Ultimately, the Accepted Article will be replaced by the final copyedited and
proofed article published on Wiley Interscience and the link to the article in PubMed updated.
Further Information
Proofs will be sent to the nominated author for checking. This stage is to be used only to
correct errors that may have been introduced during the production process. Prompt return of
the corrected proofs, preferably within 2 days of receipt, will minimize the risk of the paper
being held over to a later issue. An electronic PDF offprint of the published paper will be
provided to the author who checked the proofs, unless otherwise indicated.Paper offprints and
copies of the Journal may be ordered. There are no page charges to authors.
EarlyView
EarlyView is Wiley's exclusive service presenting individual complete, peer-reviewed articles
on-line as soon as they are ready before the release of the compiled print issue. EarlyView
articles are citable by their DOI (Digital Object Identifier, see reference style above).
iThenticate
Ultrasound in Obstetrics & Gynecology uses iThenticateto screen submitted work for
plagiarism.
171
ANEXO D - Comprovante de submissão do Artigo "Doppler study of middle trimester
fetomaternal circulation in asthmatic women"
172
ANEXO E - Classificação do estado nutricional pelo índice de massa corpórea (ATALAH et
al, 1997).
Idade gestacional Baixo peso Peso adequado Sobrepeso Obesidade
6 < 20.0 20.0 – 24.9 25.0 - 30.0 >30.0
7 < 20.1 20.1 – 24.9 25.0 – 30.0 >30.0
8 < 20.2 20.2 – 25.0 25.1 – 30.1 > 30.1
9 < 20.2 20.2 – 25.1 25.2 – 30.2 > 30.2
10 < 20,3 20-3 -25,2 25.3 - 30,2 > 30,2
11 < 20,4 20.4 - 25,3 25.4 - 30,3 > 30,3
12 < 20,5 20.5 - 25,4 25.5 - 30,3 > 30,3
13 < 20,7 20.7 -25,6 25.7 - 30,4 > 30,4
14 < 20,8 20.8 -25,7 25.8 - 30,5 > 30,5
15 < 20,9 20.9 -25,8 25.9 - 30,6 > 30,6
16 < 21,1 21.1 - 25,9 26.0 - 30,7 > 30,7
17 < 21,2 21.2 - 26,0 26.1 - 30,8 > 30,8
18 < 21,3 21.3 - 26,1 26.2 - 30,9 > 30,9
19 < 21,5 21.5 - 26,2 26.3 - 30,9 > 30,9
20 < 21,6 21.6 - 26,3 26.4 - 31,0 > 31,0
21 < 21,8 21.8 - 26,4 26.5 - 31,1 > 31,1
22 < 21,9 21.9 - 26,6 26.7 - 31,2 > 31,2
23 < 22,1 22.1 - 26,7 26.8 - 31,3 > 31,3
24 < 22,3 22.3 - 26,9 27.0 - 31,5 > 31,5
25 < 22,5 22.5 - 27,0 27.1 - 31,6 > 31,6
26 < 22,7 22.7 - 27,2 27.2 - 31,7 > 31,7
27 < 22,8 22.8 - 27,3 27.4 - 31,8 > 31,8
28 < 23,0 23.0 - 27,5 27.6 - 31,9 > 31,9
29 < 23,2 23.2 - 27,6 27.7 - 32,0 > 32,0
30 < 23,4 23.4 - 27,8 27.9 - 32,1 > 32,1
31 < 23,5 23.5 - 27,9 28.0 - 32,2 > 32,2
32 < 23,7 23.7- 28,0 28.1 - 32,3 > 32,3
33 < 23,9 23.9 - 28,1 28.2 - 32,4 > 32,4
34 < 24,0 24.0 - 28,3 28.4 - 32,5 > 32,5
35 < 24,2 24.2 - 28,4 28.5- 32,6 > 32,6
36 < 24,3 24.3 - 28,5 28.6 - 32,7 > 32,7
37 < 24,5 24.5 - 28,7 28.8- 32,8 > 32,8
38 < 24,6 24.6 - 28,8 28.9- 32,9 > 32,9
39 < 24,8 24.8 - 28,9 29.0 - 33,0 > 33,0
40 < 25,0 25.0 - 29,1 29.2 - 33,1 > 33,1
41 < 25,1 25.1 – 29.2 29.3 - 33,2 > 33,2
173
ANEXO F - Valores de referência para o diâmetro biparietal, em milímetros (SNIJDERS;
NICOLAIDES, 1994).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 28 31 34
15 31 34 37
16 34 37 40
17 36 40 43
18 39 43 47
19 42 46 50
20 45 49 54
21 48 52 57
22 51 56 61
23 54 59 64
24 57 62 68
25 60 66 71
26 63 69 75
27 66 72 78
28 69 75 81
29 72 78 85
30 74 81 88
31 77 83 90
32 79 86 93
33 81 88 96
34 83 90 98
35 85 92 100
36 86 94 102
37 87 95 103
38 88 96 104
39 89 97 105
174
ANEXO G - Valores de referência para a circunferência cefálica em milímetros (SNIJDERS;
NICOLAIDES, 1994).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 102 110 118
15 111 120 129
16 120 130 140
17 130 141 164
18 141 152 164
19 151 163 176
20 162 175 189
21 173 187 201
22 184 198 214
23 195 210 227
24 206 222 240
25 217 234 252
26 227 245 264
27 238 256 277
28 248 267 288
29 257 277 288
30 266 287 309
31 274 296 319
32 282 304 328
33 288 311 336
34 294 317 342
35 299 323 348
36 303 327 353
37 306 330 356
38 308 332 358
39 309 333 359
175
ANEXO H - Valores de referência para a circunferência abdominal em milímetros
(SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 80 90 102
15 88 99 112
16 96 108 122
17 105 118 133
18 114 128 144
19 123 139 156
20 133 149 168
21 143 161 181
22 153 172 193
23 163 183 206
24 174 195 219
25 184 207 233
26 195 219 246
27 205 231 259
28 216 243 272
29 226 254 285
30 237 266 298
31 246 277 310
32 256 287 322
33 265 297 334
34 274 307 345
35 282 316 355
36 289 324 364
37 295 332 372
38 302 339 380
39 307 345 387
176
ANEXO I - Valores de referência para o comprimento do fêmur em milímetros (SNIJDERS;
NICOLAIDES, 1994).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 14 17 19
15 17 19 22
16 19 22 25
17 21 24 28
18 24 27 30
19 26 30 33
20 29 32 36
21 32 35 39
22 24 38 42
23 27 41 45
24 39 43 47
25 42 46 50
26 44 48 53
27 47 51 55
28 49 53 58
29 51 56 60
30 53 58 63
31 55 60 65
32 57 62 67
33 59 64 69
34 61 66 71
35 63 68 73
36 64 69 74
37 66 71 76
38 67 72 77
39 68 73 78
177
ANEXO J - Valores de referência para peso fetal estimado (HADLOCK et al, 1991).
Idade
gestacional Percentil 3 Percentil 10 Percentil 50 Percentil 90 Percentil 97
10 26 29 35 41 44
11 34 37 45 53 56
12 43 48 58 68 73
13 55 61 73 85 91
14 70 77 93 109 116
15 88 97 117 137 146
16 110 121 146 171 183
17 136 150 181 212 226
18 167 185 223 261 279
19 205 227 273 319 341
20 248 275 331 387 414
21 299 331 399 467 499
22 359 398 478 559 598
23 426 471 568 665 710
24 503 556 670 784 838
25 589 652 785 918 981
26 685 758 913 1068 1141
27 791 879 1055 1234 1319
28 908 1004 1210 1416 1513
29 1034 1145 1379 1613 1754
30 1169 1294 1559 1824 1949
31 1313 1453 1751 2049 2189
32 1465 1621 1953 2285 2441
33 1622 1794 2162 2530 2703
34 1783 1973 2377 2781 2971
35 1946 2154 2595 3036 3244
36 2110 2335 2813 3291 3516
37 2271 2513 3028 3543 3785
38 2427 2686 3236 3786 4045
39 2576 2851 3435 4019 4294
40 2714 3004 3619 4234 4524
178
ANEXO K – Valores de referência para a razão entre a circunferência cefálica e a
circunferência abdominal (SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 1,12 1,23 1,33
15 1,11 1,22 1,32
16 1,10 1,21 1,31
17 1,09 1,20 1,30
18 1,09 1,19 1,29
19 1,08 1,18 1,29
20 1,07 1,17 1,28
21 1,06 1,16 1,27
22 1,05 1,15 1,26
23 1,04 1,14 1,25
24 1,03 1,13 1,24
25 1,02 1,12 1,23
26 1,01 1,11 1,22
27 1,00 1,10 1,21
28 0,99 1,09 1,20
29 0,98 1,08 1,19
30 0,97 1,08 1,18
31 0,96 1,07 1,17
32 0,95 1,06 1,16
33 0,94 1,05 1,15
34 0,93 1,04 1,14
35 0,92 1,03 1,13
36 0,91 1,02 1,12
37 0,90 1,01 1,11
38 0,89 1,00 1,10
39 0,88 0,99 1,09
179
ANEXO L – Valores de referência para a razão entre o diâmetro biparietal e o comprimento
do fêmur (SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 1,70 1,87 2,06
15 1,62 1,78 1,95
16 1,55 1,70 1,87
17 1,49 1,64 1,80
18 1,45 1,59 1,74
19 1,41 1,54 1,69
20 1,37 1,51 1,66
21 1,35 1,48 1,62
22 1,33 1,46 1,60
23 1,31 1,44 1,58
24 1,30 1,43 1,57
25 1,29 1,42 1,56
26 1,29 1,41 1,55
27 1,28 1,41 1,54
28 1,28 1,40 1,54
29 1,28 1,40 1,54
30 1,28 1,40 1,54
31 1,27 1,40 1,53
32 1,27 1,39 1,53
33 1,27 1,39 1,53
34 1,26 1,37 1,52
35 1,25 1,36 1,51
36 1,24 1,34 1,49
37 1,22 1,32 1,47
38 1,20 1,30 1,45
39 1,18 1,28 1,42
180
ANEXO M – Valores de referência para a razão entre a circunferência abdominal e o
comprimento do fêmur (SNIJDERS; NICOLAIDES, 1994).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 4,82 5,40 6,04
15 4,64 5,19 5,81
16 4,49 5,03 5,62
17 4,37 4,89 5,47
18 4,27 4,78 5,34
19 4,19 4,69 5,24
20 4,13 4,62 5,16
21 4,08 4,56 5,10
22 4,05 4,53 5,06
23 4,03 4,50 5,04
24 4,02 4,49 5,02
25 4,02 4,49 5,02
26 4,02 4,50 5,03
27 4,04 4,51 5,05
28 4,05 4,53 5,07
29 4,08 4,56 5,10
30 4,10 4,58 5,13
31 4,12 4,61 5,16
32 4,15 4,64 5,19
33 4,17 4,66 5,22
34 4,19 4,69 5,24
35 4,20 4,70 5,26
36 4,21 4,71 5,27
37 4,21 4,70 5,27
38 4,20 4,68 5,26
39 4,18 4,68 5,23
181
ANEXO N - Valores de referência para o índice de pulsatilidade da artéria uterina (GOMÉZ
et al, 2008).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
14 0.99 1,49 2,24
15 0,94 1,41 2,11
16 0,89 1,33 1,99
17 0,85 1,27 1,88
18 0,81 1,20 1,79
19 0,78 1,15 1,70
20 0,74 1,10 1,61
21 0,71 1,05 1,54
22 0,69 1,00 1,47
23 0,66 0,96 1,41
24 0,64 0,93 1,35
25 0,62 0,93 1,35
26 0,60 0,86 1,25
27 0,58 0,84 1,21
28 0,56 0,81 1,17
29 0,55 0,79 1,13
30 0,54 0,77 1,10
31 0,52 0,75 1,06
32 0,51 0,73 1,04
33 0,50 0,71 1,01
34 0,50 0,70 0,99
35 0,49 0,69 0,97
36 0,48 0,68 0,95
37 0,48 0,67 0,94
38 0,47 0,66 0,92
39 0,47 0,65 0,91
40 0,47 0,65 0,90
41 0,47 0,65 0,89
182
ANEXO O - Valores de referência para o índice de pulsatilidade da artéria umbilical de
acordo com a idade gestacional (ARDUINI; RIZZO, 1990).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
20 1,04 1,54 2,03
21 0,98 1,47 1,96
22 0,92 1,41 1,90
23 0,86 1,35 1,85
24 0,81 1,30 1,79
25 0,76 1,25 1,74
26 0,71 1,20 1,69
27 0,67 1,16 1,65
28 0,63 1,12 1,61
29 0,59 1,08 1,57
30 0,56 1,05 1,54
31 0,53 1,02 1,51
32 0,50 0,99 1,48
33 0,48 0,97 1,46
34 0,46 0,95 1,44
35 0,44 0,94 1,43
36 0,43 0,92 1,42
37 0,42 0,92 1,41
38 0,42 0,91 1,40
39 0,42 0,91 1,40
40 0,42 0,91 1,40
41 0,42 0,92 1,41
42 0,43 0,93 1,42
183
ANEXO P - Valores de referência para o índice de pulsatilidade da artéria cerebral média de
acordo com a idade gestacional (ARDUINI; RIZZO, 1990).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
20 1,36 1,83 2,31
21 1,40 1,87 2,34
22 1,44 1,91 2,37
23 1,47 1,93 2,40
24 1,49 1,96 2,42
25 1,51 1,97 2,44
26 1,52 1,98 2,45
27 1,53 1,99 2,45
28 1,53 1,99 2,46
29 1,53 1,99 2,45
30 1,52 1,98 2,44
31 1,51 1,97 2,43
32 1,49 1,95 2,41
33 1,46 1,93 2,39
34 1,43 1,90 2,36
35 1,40 1,86 2,32
36 1,36 1,82 2,28
37 1,32 1,78 2,24
38 1,27 1,73 2,19
39 1,21 1,67 2,14
40 1,15 1,61 2,08
41 1,08 1,55 2,01
42 1,01 1,48 1,94
184
ANEXO Q - Valores de referência para o índice de pulsatilidade do ducto venoso de acordo
com a idade gestacional (TAVARES et al, 2013).
Idade gestacional Percentil 5 Percentil 50 Percentil 95
18 0,50 0,58 0,68
19 0,49 0,57 0,67
20 0,48 0,56 0,66
21 0,47 0,55 0,66
22 0,46 0,55 0,65
23 0,45 0,54 0,64
24 0,44 0,53 0,63
25 0,43 0,52 0,62
26 0,43 0,51 0,62
27 0,42 0,51 0,61
28 0,41 0,50 0,60
29 0,40 0,49 0,59
30 0,40 0,48 0,59
31 0,39 0,47 0,58
32 0,38 0,47 0,57
33 0,37 0,46 0,57
34 0,37 0,46 0,57
35 0,36 0,45 0,55
36 0,35 0,44 0,55
37 0,35 0,43 0,54
38 0,34 0,43 0,53
39 0,33 0,42 0,53
40 0,33 0,41 0,52
185
ANEXO R - Aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa
186
187
188