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Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Medicina Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia
AVALIAÇÃO DA PREVALÊNCIA DOS ANTICORPOS ANTI-TPO E ANTI 21-
HIDROXILASE EM UM GRUPO DE PACIENTES COM DIABETES MELLITUS TIPO 1
REINALDO CAVALCANTE NUNES
Rio de Janeiro 2008
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Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Medicina Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia
Avaliação da prevalência dos anticorpos anti-Tpo e anti 21-hidroxilase em grupo de pacientes com
diabetes mellitus tipo 1
Aluno: REINALDO CAVALCANTE NUNES
Dissertação de Mestrado submetida ao programa de pós-graduação em Endocrinologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários a obtenção do título de Mestre em Medicina, área de concentração em Endocrinologia .
Orientadores: MÁRIO VAISMAN JOSÉ EGIDIO PAULO DE OLIVEIRA
Rio de Janeiro
2008
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Avaliação da prevalência dos anticorpos anti-tpo e
anti 21-hidroxilase em grupo de pacientes com diabetes mellitus tipo 1
REINALDO CAVALCANTE NUNES
Orientadores: Prof. Mário Vaisman Profª.José Egídio Paulo de Oliveira
Dissertação de Mestrado submetida ao programa de pós-graduação em Endocrinologia
da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários a obtenção do título de Mestre em Medicina, área de concentração em Endocrinologia .
Banca Examinadora:
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PRESIDENTE
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Rio de Janeiro 2008
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DEDICATÓRIA A minha mãe e meus irmãos que estiveram sempre ao meu lado, ao meu pai, meu grande incentivador e minha noiva Patrícia, fundamentais para conclusão deste trabalho.
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AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador Mário Vaisman, pela sua compreensão e paciência, fundamentais para realização deste trabalho. À Rosângela Aparecida Noé, responsável pela análise estatística deste trabalho. Ao professor José Egidio, meu orientador. Aos amigos Wagner Cassoli e Luís Felipe Osório, pela colaboração sempre bem vinda. À colega Mirella Hansen pela grande ajuda na coleta de dados. À secretária Nadia Glória Penna Queiroz pela paciência e boa vontade. À secretária Maria de Fátima Silva Feitosa pelo empenho. Aos pacientes do ambulatório de Nutrologia, essenciais ao estudo. À Maria Rocio Bencke e o Laboratório do Serviço de Medicina Nuclear do HUCFF pela realização das dosagens dos anticorpos. Ao laboratório de hormônio e de imunologia do HUCFF pelas dosagens hormonais e de anticorpos. À enfermeira Mariangélica Oliveira de Souza, sempre prestativa e bem humorada. A técnica de enfermagem Ana Maria Souza e a auxiliar de enfermagem Sueli Monteiro de Lima de grande importância na coleta de dados.
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FICHA CATALOGRÁFICA
Nunes, Reinaldo Cavalcante
Avaliação da prevalência dos anticorpos anti-tpo e anti 21-hidroxilase em um grupo de
pacientes com diabetes mellitus tipo 1 / Reinaldo Cavalcante Nunes. – Rio de Janeiro:
UFRJ / Faculdade de Medicina, 2008.
x, 38 f. : il. ; 31 cm Orientadores: Mário Vaisman e José Egidio Paulo de Oliveira
Dissertação (mestrado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, 2008.
Referências bibliográficas: f. 35-38 1. Diabetes mellitus tipo 1 - complicações. 2. Diabetes mellitus tipo 1 -
genética. 3. Diabetes mellitus tipo 1 - imunologia. 4. Doenças da glândula tireóide - complicações. 5. Doenças da glândula tireóide - genética. 6. Doenças da glândula tireóide - imunologia. 7. Doença de addison - complicações. 8. Doença de addison - genética. 9. Doença de addison – imunologia. 10. Poliendocrinopatias auto-imunes – etiologia. 11. Poliendocrinopatias auto-imunes – diagnóstico. 12. Poliendocrinopatias auto-imunes – imunologia. 13. Prevalência. 14. Endocrinologia - Tese. I. Vaisman, Mário. II. Oliveira, José Egidio Paulo de. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Endocrinologia. IV. Título.
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RESUMO
A presença de auto-imunidade tireoidiana e adrenal é mais freqüente em pacientes com
diabetes mellitus tipo 1 do que na população geral. Entretanto não existe um consenso quanto
a necessidadade de triagem para auto-imunidade e o seguimento desses pacientes. Neste
estudo, foram avaliadas as prevalências de positividade para auto-anticorpos anti-tireoidianos
(Anti-TPO) e anti-adrenal (Anti 21- Hidroxilase) bem como a presença ou não de disfunção
tireoidiana e adrenal. Foi realizada análise descritiva das variáveis qualitativas (sexo e tempo
de diagnóstico > 10 anos ou ≤ 10anos) e numéricas (idade, tempo de diagnóstico e níveis de
TSH, T4 livre e cortisol) nos pacientes com Anti-TPO positivo e negativo. Trata-se de estudo
transversal com 40 pacientes do ambulatório de Nutrologia (26 do sexo feminino) do Hospital
Universitário Clementino Fraga Filho com média de idade de 27,1 ± 10,3 anos. A presença do
auto-anticorpos tireoidianos foi encontrada em 10 pacientes (25%) e do A21-Hidroxilase em 3
(7,5%). Entre os 10 pacientes com Anti-TPO positivos, 50% apresentaram alguma disfunção
tireoidiana. Observamos que existiu diferença significativa na idade (p = 0,009) e no TSH (p =
0,034) dos pacientes com Anti-TPO positivo em relação aos com anticorpos negativos. Nos
pacientes com Anti 21-OH positivos, não foi observada alteração na função adrenal e não foi
realizada analise estatística quanto as variáveis devido ao pequeno número de casos. Face aos
resultados encontrados, recomendamos que seja realizada o screening anual para auto-
imunidade tireoidiana nos pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 1. Em relação a auto-
imunidade adrenal, julgamos necessários maiores estudos para conclusão do screening e o
seguimento desses pacientes.
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ABSTRACT
Thyroid and adrenal autoimmunity are more frequent in subjects with type 1 diabetes than in
the general population. Nevertheless, screening for auto-immunity in these subjects remains
controversial. The aim of this study is to investigate if all patients with type 1 diabetes should
be submitted to screening. We measured serum antithyroid autoantibodies (antithyroid
peroxidase-TPO) and antiadrenal autoantibodies (21-hidroxilase-A21-OH) to evaluated
glandular dysfunction. A seccional descriptive analysis of qualitatives (gender, diagnostic time
> 10 years or ≤ 10 years) and numeric (age, DM duration and TSH,T4 live and cortisol level)
variables in two groups, those with ATPO positive and negative, was performed. Our study
group consisted of 40 patients (26 female) with mean age 27,3 ± 10,3 years. Thyroid
autoantibodies were found in 10 subjects (25%) and adrenal autoantibodies in 3(7,5%).
Among the patients with positive TPO, 50% had thyroid dysfunction. We observed a
statistically significant difference in age (p= 0,009) and in TSH levels (p=0,0034) in subjects
with TPO autoantibodies versus subjects with negative TPO autoantibodies. In the diabetics
with 21-OH autoantibodies, adrenal dysfunction was not detected. According to our data, we
recommend screening for TPO autoantibodies in subjects with type 1 diabetes mellitus.
However, to clarify the need for screening adrenal autoimmunity for screening adrenal
autoimmunity, larger studies are necessary.
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GLOSSÁRIO
Anticorpo Anti-peroxidase tireoidiana - Anti-TPO
Anticorpo anti 21-hidroxilase - Anti-21 OH
Diabetes Mellitus tipo 1 - DM 1
Doença de Addison - DA
Doença de Graves -
DG
Doença Tireoidiana Auto-Imune - DAT
Hormônio tireostimulante - TSH
Síndrome Poliglandular Auto-Imune tipo 1 - SPGA1
Síndrome Poliglandular Auto-Imune tipo 2 - SPGA2
Tireoidite de Hashimoto
-
TH
Tiroxina livre - T 4 livre
10
SUMÁRIO
1. Introdução e relevância do tema .............................................. 11
2. Objetivos do Estudo................................................................. 12
3. Revisão da Literatura ............................................................ 14
3.1 Imnunogenética no Diabetes Mellitus tipo 1 ......................... 14
3.2 Associação do DM1 com as doenças auto-imunes ................. 17
3.2.1 Doenca Tireoidiana ................................................................. 17
3.2.2 Doença de Addison ................................................................. 19
3.3 Síndrome Poliglandular Auto-Imune ...................................... 20
3.3.1 SPG1 ...................................................................................... 21
3.3.2 SPG2 ...................................................................................... 22
4. Metodologia da pesquisa ......................................................... 23
4.1 Pacientes e Métodos ................................................................ 23
4.2 Análise de dados ..................................................................... 25
5. Resultados ................................................................................ 26
6. Discussão ................................................................................. 30
7. Referências Bibliográficas ....................................................... 35
Anexo 1. Resultados ........................................................................ 40
11
1. INTRODUÇÃO
A ocorrência de múltiplas doenças auto-imunes em um mesmo indivíduo e de diversos
casos dentro de uma família é bem conhecida. Algumas destas entidades são agrupadas como
Síndrome Poliglandular Auto-Imune (SPG) tipo 1 e tipo 2, sendo a tipo 2 mais freqüente e
relacionada com a presença de determinado alelos HLA (1).
Nestes pacientes, verificamos a existência de anticorpos contra órgãos e tecidos
específicos, que podem surgir anos antes da manifestação clínica da doença ou mesmo estar
presentes em pessoas que não desenvolverão doença clínica durante toda a vida.(2,3). O papel
destes anticorpos na patogênese da doença não é claro, podendo ser marcadores da auto-
imunidade e não participantes diretos das alterações em órgãos específicos que levam aos
sinais e sintomas (2,4).A possibilidade de evolução para a doença ou não também parece estar
ligada a diferentes perfis de HLA, com alguns fornecendo proteção a despeito da presença de
anticorpos e outros parecendo aumentar a suscetibilidade a ele (5,6,7).
A presença de anticorpos anti-tiroidianos é mais freqüente em grupos de pacientes com
DM1 quando comparados a população geral (2,8), com prevalência de 3 a 50% (7), sendo
considerada como fator de risco para desenvolvimento da doença clínica futura. Muitos autores
sugerem como rotina no seguimento do DM1 a dosagem de anticorpos para detectar o
desenvolvimento inicial de tireoidite auto-imune.(7,8,9).
12
Sabemos que 1 em 50 pacientes com DM1 tem anticorpos anti-21 hidroxilase e cerca
de 25% destes evoluirão para DA (1). Embora o tratamento deste quadro seja eficaz, o paciente
pode ficar anos sem diagnóstico, mas com sintomas e prejuízo em sua vida diária, e pode ainda
evoluir para o óbito devido a uma crise adrenal desencadeada por situações de estresse
(1,10,11). Torna-se, portanto, importante, que nestes pacientes seja definido um método de
screening para hipocortisolismo. Nos grupos em que isso já é feito de rotina, pesquisam-se os
anticorpos anti-21 hidroxilase e, nos positivos, é realizada avaliação anual da reserva adrenal
com testes de resposta ao ACTH.(11).
13
2. OBJETIVOS DO ESTUDO
1- Definir a prevalência de e auto-imunidade tireoidiana (ATPO) e auto-imunidade
adrenal ( A 21-OH ) em um grupo de pacientes com Diabetes Mellitus tipo 1.
2- Avaliar a função tireoidiana nos pacientes com ATPO positivos e a função adrenal nos
pacientes com A21 OH positivos.
14
3. REVISÃO DA LITERATURA
As Doenças auto-imunes endócrinas afetam 5 a 10 % da população geral. Muitas dessas
doenças possuem mecanismos complexos com participação de vários fatores, incluindo
suscetibilidade genética principalmente pela associação dos genes HLA, eventos ambientais e
resposta auto-imune com a presença de auto-anticorpos e/ou linfócitos auto-reativos, resultando
em anormalidades metabólicas.(12 )
3.1.1 IMUNOGENÉTICA NO DM 1
A DM1 é considerada uma doença com herança poligênica complexa. Cerca de 20
genes podem estar associados com suscetibilidade a doença, mais apenas 13 apresentam
evidência significativa de associação. A maior contribuição vem da região onde estão
localizados os genes do MHC situado (major histocompatibility Complex-MHC), situados
no cromossomo 6p21, contribuindo em cerca de 40% na suscetibilidae à doença.
Diferentes genótipos de HLA classe II podem estar associados com o desenvolvimento
dessa doença.(13). Do mesmo modo, existem genótipos de HLA classe II que estão
sabidamente descritos como sendo protetores do surgimento de DM1. Entre os HLA classe
II protetores, alguns são considerados como de forte proteção para esta doença como o
HLA-DR2, DQA1*0201-DQB1*0602 (24). Mesmo em indivíduos com alelos para outros
HLA DQ de risco, o efeito protetor desses HLA parecem ter um efeito dominante à
suscetibilidade proporcionada pelos HLA de risco para DM1 (14,15,16 ).
A Tabela 1 esquematiza os principais HLA de risco e protetores.
15
Tabela 1 – Haplotipos de HLA classe II associados ao DM1
HLA Associação com DM1
HLA DRB1 HLA DQA1 HLA DQB1
0401, 0402, 0405 0301 0302 (DQ8) Alto risco
0301 0501 0201 (DQ2)
0801 0401 0402
0101 0101 0501
0404 0301 0302 (DQ8) Médio risco
0901 0301 0303
0401 0301 0301
0403 0301 0302 (DQ8)
0701 0201 0201
Proteção fraca ou moderada
1101 0501 0301
1501 0102 0602 (DQ6)
1401 0101 0503 Forte proteção
0701 0201 0303
Adaptado de Atkinson & Eisenbarth, 2001 e Eisenbarth, 2006
Tabela 2 – Comparação do perfil de expressão do HLA classe II entre diversas etnias
16
Etnia HLA de risco para DM1
Orientais Japoneses
DRB1*0405-DQA1*0301-DQB1*0302, DRB1* 0405-DQA1*0301-DQB1*0401; DRB1*0802-DQA1*0301-DQB1*0302; DR9-DQA1*0301-DQB1*0303
Orientais Chineses Heterozigosidade para DRB1*03/9
Afro-descendentes DR9- DQA1*301-DQB1*0201; DR7- DQA1*0301;
Caucasianos DR9-DQA1*0301-DQB1*0303
Europeus do sul do continente (Sardenha)
DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201
Brasileiros ♦♦♦♦ DQA1*0501-DQB1*0201/ DQA1*0301-DQB1*0302, DRB1*03/ DRB1*04
Adaptado de Reijoken & Concannon, 2005
♦♦♦♦ Marques et al., 1998(15); Fernandes et al., 2002( 6) e Palatnik et al., 2002( 16)
Mais de 90% dos pacientes com DM1 caucasianos apresentam HLA classe II do tipo
DR3B1*03 e/ou DRB1*04. A associação torna-se ainda maior em caucasianos quando o loci
DQ (DQA e DQB) encontra-se associado com o loci DR, principalmente se o genótipo for
HLA DRB1*03, DQB1*0201 ou HLA-DRB1*04, DQB1*0302. Entretanto, a maior associação
entre DM1 e HLA classe II é com a combinação DQA-DQB com DQA1*0501-DQB1*0302
(16) 16.
Em caucasianos, os haplotipos mais associados com o desenvolvimento de auto-
anticorpos pancreáticos positivos e com o DM1 são o HLA DRB1*03-DQ2 e o HLA
DRB1*04-DQ8. Cerca de 20 a 30% dos pacientes com DM1 apresentam tais genótipos. Essa
proporção torna-se ainda maior no grupo de pacientes cujo diagnóstico de DM1 ocorreu
precocemente durante a infância, no qual esse genótipo pode ser encontrado em até 50% dos
pacientes (16,18 ). 27
17
Embora haja produção de anticorpos, estes não parecem ter papel direto na destruição
das ilhotas pancreáticas. Quando ocorre destruição das ilhotas há liberação de antígenos na
corrente sanguínea, onde são detectados pelo sistema imune, levando a uma ativação
imunológica e favorecendo a geração de anticorpos contra os componentes pancreáticos. Assim
esses anticorpos parecem ser marcadores de ativação imunológica e de destruição da célula
beta e não causadores da lesão ( ).
Em muitos indivíduos, nota-se uma freqüência comum dos auto-anticorpos pancreáticos
associados ao DM1. Na maioria das vezes o primeiro a positivar é o IAA (anticorpos contra a
insulina), com aparecimento subseqüente ou concomitante do anti-GAD (contra a
descarboxilase do ácido glutâmico) (85). Já os anti-IA-2 (aqueles contra a tirosina fosfatase) e
o anti-IA2β são usualmente os últimos a aparecerem (85,88). Entretanto os anti-IA-2, podem
ser os únicos anticorpos a serem detectados em estágios de pré-diabetes.
Membros de familiares portadores de DM1 que expressam auto-anticorpos anti-GAD e
anti-IA2 tem 75% de chance de se tornarem diabéticos em 5 anos, comparados com 25% de
risco para pacientes que expressam apenas um desses anticorpos (54). Esses anto-anticorpos
podem estar presentes durante anos antes do diagnóstico do diabetes (55-57).
3.2. ASSOCIAÇÃO DO DM1 COM DOENÇAS AUTO-IMUNES
3.2.1 Doença Tireoidiana
O Hipotiroidismo afeta 5 a 10 % da população geral com aumento da prevalência em
mulheres e em indivíduos mais velhos, enquanto o hipertiroidismo é menos comum, ocorrendo
em cerca de 1% da população. A Doença Tireioiana Auto-imune está associdadaos anticorpos
18
Anti-Tpo e anti-Tireoglobulina, sendo que esses anticorpos podem estar presentes em 13% e
11% da população geral respectivamente (18,19).
Estudos transversais tem demonstrado que o hipotiroidismo está presente em 4 a 18%
dos pacientes com DM1 (18). Seguimentos de longo prazo segurem que mais de 30% dos
pacientes com DM1 desenvolverão Doença Tireoidiana Auto-Imune.A. Cerca de 20 a 30 % da
população com DM1 expressam anticorpos ATpo e/ou Anti-Tireoglobulina e auto-imunidade
tireoidiana é aumentada com em mulheres e com a duração do Diabetes(19,20,21)
.Seguimentos prospectivos mostram que o desenvolvimento de doença tireoidiana é relatado
no sexo feminino na presença de anticorpos.
Estudos em diversas populações demonstraram associações entre DG e o pilimorfismo
dos genes de MHC, principalmente com genes de classe II, especialmente DR3 em populações
caucasianas, procedentes da Europa, Austrália e dos Estados Unidos (18). Na polpulação
brasileira, os alelos HLA-DRB1*0301 e DQA1*0501 mostram maior envovimento,
conferiindo suscetibiliadde à doença, com risco relativo de 2,8 e 3,74, respectivamente. Na
Tireoidite de Hashimoto Jenkins e cols, encontraram evidência para associação entre TH e
HLA-DR3e DR4 com RR de 2,3 e 1,6 respectivamente, em caucasianos.(18,20,22).
A presença de Doença Tireoidiana Auto-imune na população com DM1 tem potencil
de afetar o crescimento, o ganho de peso, o controle do diabetes e a regularidade da
menstruação bem como o bem estar geral. A ADA recomenda o screening com o TSH após a
estabilização do início do quadro de diabetes,pacientes com sintomas de hipo ou
hipertiroidismo e depois a cada 1 a 2 anos.(18) As recomendações apontam que a presença de
anticorpos podem aumentar o risco de doença tireoidiana nessa população,mas não há
consenso em relação ao screening comAutoanticorpo tireoidianos (23,24). Porém na prática
muitos centros avaliam pacientes com DM1 com Anti-tpo,TSH e T4 livre no início do quadro
19
e cada 1 a 2 anos.Pacientes com Anti-Tpo positivos e com função tireoidiana normal são
avaliadas com maior freqüência (a cada 6 meses a 1 ano).(18 )
3.2.2. Doença de Addison
A AD afeta aproximadamente 1 em 10000 na população mundial ( ). O processo
de Auto-imunidade que resulta em AD pode ser detectada pela presença de Auto-
anticorpos contra o córtex da adrenal. A presença dos A21OH são sensíveis marcadores
do processo auto imune,estando geralmente ausentes em outras formas de Insuficiência
Adrenal Primária e estão presentes em 64% a 89% dos pacientes com Adrenalie Auto-
imune ( ) .A presença desses anticorpos na população geral é muito rara. Eles estão
presentes em aproximadamente 1 a 2% dos pacientes com DM1 (18,24,25,). Em
populações caucasianas com DM1,aproximadamente 1,5 % expressam A21OH, 15%
desses positivos que não tinham AD desenvolvem AD em um tempo relativamente curto.
A presença de auto-imunidade adrenal foi associada com auto-imunidade tireoidiana e
aproximadamente 70% da população com A21OH positivo também apresentam
anticorpos anti-Tireoidianos (24,25).
A DA está associada com alelos DR3.Outros marcadores HLA também tem
sido identificados, apresentando uma freqüência aumentada e positavente
correlacionadaos com os haplotipos DR3-DQ2 e DR4-DR8(19). Por outro lado foi
identificado o haplotipo DR1-DQ5, negativamente associado com a doença (20), Betterle
e colaboradores (22) estudaram um grande grupo de pacientes com A21OH que
desenvolveram AD. Eles descreveram a progressão que se inicia com o aumento da
atividade da renina plasmática, progredindo com o aumento do ACTH, diminuição da
estimulação do cortisol e eventualmente anormalidades no cortisol de jejum, ficando
20
caracterizado 5 estágios para disfunção adrenal. O estágio 0 é caracterizado por função
adrenal normal, o estágio 1 pelo aumento da atividade da reninia com ou sem queda dos
níveis séricos da aldosterona.(27,28) No estágio 2 há queda do cortisol, porém ainda
responsivo ao ACTH. O estágio 3 há aumento dos níveis de ACTH e o estagio 4 por
queda do cortisol plasmático e aparecimento dos sintomas de Insuficiência adrenal.
Apesar de muito controverso, algumas instituições praticam screening de
pacientes DM1 com A21OH. Esses pacientes com anticorpos positivos são acompanhados
com avaliação para da função adrenal pela estimulação com ACTH.AD. Os pacientes são
muitas vezes moderadamente sintomáticos com diminuição da dose de insulina ou dos
níveis de hemoglobina glicada. (29.30).
Tabela 3
Doença Autoanticorpo
s Anticorpos
em DM1 Doença:
DM1
Anticorpo: população
geral
Doença: população
geral
TPO 17 – 27% 28% 13% < 1% Hipotiroidismo
TG 8 – 16% 11% 5% subclinico
EMA 10% 4,9% < 1% 0,9 - 1% CD
TTG 12% 1,5%
DA 21-OH 1,5% < 0,5% Raro 0.005%
Adapatado de Barker 2006
3.3 Síndrome Poliglandular Auto-imune
A SPA consiste em grupo de múltiplas disfunções endócrinas de origem imunológica
num individuo geneticamente suscetível (25). Ocorre uma destruição mediada pelo sistema
imunológico de várias glândulas endócrinas, assim como de outros órgãos não endócrinos.
Caracteriza-se pela coexistência de no mínimo, duas glândulas endócrinas insuficientes,
destruídas por mecanismos auto-imonológicos (25,21).
21
TABELA 4 - Classificação da Síndrome Poliglandular Auto-imune
SPGA tipo 1 Candidíase Crônica, hipoparatiroidismo, doença de Addison (DA) (pelo menos dois estão presentes)
SPGA tipo 2 DA auto-imune ( precisa sempre estar presente) + doença tireoidiana auto-imune e/ou diabetes mellitus tipo 1
SPGA tipo 3 Doença tireoidiana auto-imune + outras doenças auto-imunes (exceto DA, hipoparatiroidismo e candidíase crônica.
SPGA tipo 4 Duas ou mais doenças auto-imunes órgão específicas ( exceto hipoparatiroidismo, candidíase mucocutânea crônica Doença tireoidiana auto-imune ou DM tipo 1)
Adapatado ref 3
3.3.1. Síndrome Poliglandular Auto-Imune Tipo 1 (SPGA1)
A SPA tipo 1 é entidade rara, exceto na Finlândia, na Sardenha e em Judeos iranianos.
É herdada com padrão autossômico recessivo e resulta de mutação no gene AIRE
(autoimmume regulator), localizado no braço longo do cromossomo 21q22.3 (28).
Geralmente manifesta-se na infância (905 com idade média de 7,4 anos) e apenas 10% dos
casos ocorrem na vida adulta. Caracteriza-se pela tríade de hipoparatiroidismo, da e
Candidíase Mucocutânea Crônica (CMC), além de ceratoconjuntivite, distrofia ungueal e
formação defeituosa do esmalte dentário.ACMC geralmente é a manifestação inicial da
síndrome e envolve habitualmente mucosa oral, unhas e menos comumente pele e esôfago.
Na SPA a AD é encontrada em 60 a 100 % dos casos geralmente ocorre após a Candidíase
crônica e o hipoparatiroidismo (29,30,31).
3.3.2 Síndrome Poliglandular Auto-Imune Tipo 2 (SPGA2)
22
A SPA tipo 2 apresenta prevalência de 1,4-2,0 por 100.000 habitantes.é mais comum
em mulheres de meia idade(20 e 40 anos) .É herdada de forma autossômica dominate com
penetrância imcompleta e se caracteriza pela presença de DA auto-imune(100% dos casos)
em associação com doenças tireoidianas auto-imunes (69-82%, síndrome de Schimdt) e /ou
DM1 (30-52%,síndrome de Carpenter). O DM1 e DG geralmente se manifestam antes da DA
e a Tireodite de Hashimoto aparece simultaneamente ou após o início da DA (31,32).
A SPA pode ser incompleta e subclínica quando houver presença de uma doença
característica da síndrome, com um ou mais marcadores sorológicos de outros componentes e
alteração subclínica da função do órgão–alvo. Indivíduos portadores de uma doença auto-
imune clínica e marcadores sorológicos de outra doença que compõem a SPA2, mas com
função normal dos órgãos alvos, são portadores de SPA2 incompleta e subclínica (25,28,33).
Outras doenças auto-imunes também podem estar presentes nesta síndrome como:
hipogonadismo hipergonadotrófico (4-9%), vitiligo (4,5-11%), alopécia (1 a 4%), hepatite
crônica (4%), gastrite crônica atrófica com ou sem anemia perniciosa (4,5-11%) e hipofisite
(34,35).
A apresentação clínica da SPGAII é frequentemente precedida de períodos longos de
meses ou anos com o paciente assintomáticio. Autoanticorpos são usados para predizer o
desenvolvimento da SPGAII, porém a ausência deles não exclui a doença porque nem todos
os pacientes apresentam anticorpos. Dittmar e Kahaly após estudos prospectivo na Alemanha
(36), sugerem screenig funcional para pacientes com doença Auto-imune monoglandular a
cada 3 anos. Na presença de uma segunda doença endócrina autoimune diagnosticada,
recomenda o screening anual com auto-anticorpos.
23
4. METODOLOGIA DA PESQUISA 4.1 PACIENTES E MÉTODOS
Foi avaliado um grupo de 40 pacientes com diagnóstico de DM1, acompanhados no
ambulatório de Nutrologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF). O
diagnóstico foi realizado por critérios clínicos (presença de Cetoacidose Diabética e/ou
ausência de resposta ao tratamento com hipogliceminantes orais). Trata-se de estudo
transversal, sem restrição de idade,de ambos os sexos, independente do tempo de diagnóstico.
O protocolo está aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HUCFF Faculdade de
Medicina e todos os indivíduos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
Inicialmente todos os indivíduos selecionados foram submetidos à coleta de 20 ml de
sangue total. Destes, 5 ml foram encaminhados para o laboratório de hormônios, para as
dosagens de TSH, T4livre e cortisol e 5 ml foram encaminhados ao laboratório de imunologia
para dosagem de ATPO. Os outros 10 ml de sangue foram submetidos a centrifugação não-
refrigerada por cerca de 05 minutos, para separação do soro, que em seguida foi armazenado
em eppendorfs de 1,5 ml, sendo então estocados à temperatura de aproximadamente -80oC.
Posteriormente esse soro congelado foi encaminhado ao Serviço de Medicina Nuclear para
dosagem dos A21OH.
A avaliação da auto-imunidade tireoidiana foi realizada pela determinação do auto
anticorpo ATP0 por quimioluminescência. (DPC-Diagnostic Prodctus Co Los Angeles) com
cut off < 35.A sensibilidade analítica deste método é de 10 UI/ml. Já a avaliação da auto-
24
imunidade adrenal foi realizada pela realização da dosagem do A21OH por radioimunoensaio
(RSR Limited-Genese) com níveis de CUT OFF de ≤ 1,0 considerado negativo e > 1,0
considerado positivo, com sensibilidade analítica de 0,16 u/ml.
As dosagens de TSH, T4 livre e cortisol foram realizadas por quimioluminescência
(IMMULITE-DPC) no laboratório de hormônio do HUCFF.Os valores de referência para o
TSH são 0,4 - 4µIU/ml e para o T4L são 0,8 a 1,9 ng/dl. Já para o cortisol basal plasmático
pela manhã os valores de referência são 5 a 25µg/dl com sensibilidade analítica de 0,20 µg/dl.
A paciente que apresenta o AOH positivo e cortisol basal abaixo de 10µ/dl ,foi
submetida a estimulação com 0,25 mg de Synacthène® e dosagem de cortisol após 30 e 60
minutos.
Os dados foram tabulados no software Microsoft Excel 9.0 (microsoft,2000),sendo
avaliada a prevalência de A21OH e ATPO na população estudada e a análise da função
hormonal nesses pacientes.
4.2 ANÁLISE DOS DADOS
25
A análise estatística foi realizada pelo teste exato de Fisher para comparação de dados
qualitativos entre dois subgrupos de pacientes (Anti-TPO positivo e negativo), e para
comparação de dados quantitativos (numéricos) foi aplicado teste de Mann-Whitney (não
paramétrico). Os dados qualitativos foram sumarizados através de freqüência (n) e percentual
(%), e os dados numéricos foram expressos através das medidas de tendência central (média e
mediana) e de dispersão (desvio padrão, mínimo e máximo).
O nível de significância adotado foio de 5%. A análise estatística foi processada
pelo software SAS 6.04 (SASInstitute, Inc., Cary, North Carolina).
5. RESULTADOS
26
Na Tabela 5 é apresentado um perfil geral dos 40 pacientes estudados. Destes 26 são
do sexo feminino e 14 do sexo masculino. A média de idade é de 27,1 + 10,3, variando de 13 a
63 anos. O tempo de diagnóstico foi de 13,3 anos +7,7 (1 a 30 anos).
Tabela 5. Descritiva geral das variáveis numéricas.
Variável Média DP Mediana Mínimo Máximo
Idade 27,1 10,3 24 13 63
Tempo diagnóstico 13,3 7,7 12,5 1 30
TSH 3,0 1,8 2,52 0,68 12
T4 livre 1,2 0,3 1,17 0,2 1,77
Cortisol 13,4 3,7 12,95 1,1 24,3
DP: Desvio Padrão
Tabela 5.1. Descritiva geral das variáveis qualitativas.
Variável Categoria nº %
masculino 14 35,0 Sexo
feminino 26 65,0
positivo 10 25,0 Anti-TPO
negativo 30 75,0
positivo 3 7,5 Anti-OH
negativo 37 92,5
> 10 a 26 65,0 Tempo diagnóstico
≤ 10 a 14 35,0
A Tabela 5.1 fornece a freqüência (n) e o percentual (%) das variáveis qualitativas para
amostra geral. A presença de positividade dos ATPO foi encontrada em 10 dos 40 pacientes
(25%) sendo observada em 8 (30,7%) do sexo feminino e em 2 (20 %) no sexo masculino.Já a
presença de positividade para o AOH foi de 3 (7,5%) casos no total da amostra.
27
Na tabela 2.1 encontramos a análise das variáveis sexo e do tempo de diagnóstico maior
que 10 anos dos pacientes com ATPO (positivo e negativo). A análise estatística foi realizada
pelo teste exato de Fisher.Observou-se que não existe diferença significativa no sexo (p = 0,22)
e no tempo de diagnóstico maior que 10 anos (p= 0,22) entre os pacientes com ATPO positivo
e negativo. Entretanto, observou-se que existe diferença significativa na idade (p= 0,009) e no
TSH (p= 0,034) entre os dois subgrupos de pacientes,conforme tabela 2.2A análise estatística
foi realizada pelo teste de Mann-Whitney.Isto significa, que no subgrupo de pacientes com
ATPO positivo apresentou idade e TSH significativamente maior que o subgrupo com ATPO
negativo.
Entre os pacientes com ATPO positivos, 5 (50 %) eram portadores de doença
Tireoidiana, sendo 3 com diagnóstico de hipotiroidismo em tratamento com levotiroxina e 1
com hipertiroidismo em uso de Tapazol.Ainda havia um paciente com hipotiroidismo
subclínico apenas em acompanhamento.
Tabela 5.2. Análise estatística das variáveis qualitativas segundo o Anti-TPO.
Anti-TPO positivo Anti-TPO negativo Variável Categoria
nº % nº % P valor
masculino 2 20,0 12 40,0 Sexo
feminino 8 80,0 18 60,0 0,22
Tempo de diagnóstico
> 10 a 8 80,0 18 60,0 0,22
28
≤ 10 a 2 20,0 12 40,0
Tabela 5.3. Análise da estatística das variáveis numéricas segundo o Anti-TPO.
Variável Anti-TPO n Média
DP Mediana
Mínimo Máximo P valor
positivo 10 33,4 10,6 32 16 50 Idade
negativo 30 25,0 9,4 22 13 63 0,009
positivo 10 17,1 9,3 18,5 1 28 Tempo diagnóstico negativo 30 12,0 6,8 11,5 1 30
0,077
positivo 10 4,4 3,0 3,56 1,6 12 TSH
negativo 30 2,5 0,9 2,44 0,68 4,31 0,034
positivo 10 1,1 0,3 1,165 0,2 1,34 T4 livre
negativo 30 1,2 0,2 1,17 0,82 1,77 0,75
positivo 10 14,1 3,4 13,7 8,5 19,3 Cortisol
negativo 30 13,2 3,8 12,9 1,1 24,3 0,52
DP: Desvio Padrão
A tabela 5.4 fornece a freqüência (n) e o percentual (%) do sexo e do tempo de
diagnóstico >10 anos segundo o AOH (positivo e negativo). A análise estatística não foi
processada devido ao número muito pequeno de casos (n=3). Esta análise é apenas de caráter
descritivo . Dos 3 casos com AOH , apenas 1 (33,3%) apresentou cortisol basal abaixo de 8,4
µg/dl sendo submetida a estímulo com Synacthene®, e cortisol após 30 e 60 minutos de
22,7µg/dl e 30,4µg/dl respectivamente. Não apresentando, portanto disfunção adrenal. Esta
paciente é portadora de Doença de Graves e Vitiligo, em tratameto com Metimazole 10 mg/dia.
Tabela 5.4. Análise descritiva das variáveis qualitativas segundo o Anti-OH.
Anti-OH positivo Anti-OH negativo Variável Categoria
n % n %
29
masculino 1 33,3 13 35,1 Sexo
Feminino 2 66,7 24 64,9
> 10 a 2 66,7 24 64,9 Tempo diagnóstico
≤ 10 a 1 33,3 13 35,1
6. DISCUSSÃO
30
No presente estudo a positividade para auto-imunidade tireoidiana foi encontrada em
25% dos pacientes. A presença de auto-anticorpos tireoidianos em diabetes mellitus tipo 1
possui grande variação na literatura. Estudos em diferentes populações descrevem prevalência
de 3 a 50% ,sendo maior que a encontrada em indivíduos sem DM1. (18). Na Alemanha, foi
relata prevalência de 18,4% (7) e 21,8% (9 ) semelhantes as encontradas na Itália 9% (11 ) e
14,1% (23) e Dinamarca 16,2% (25). Já nos Estados Unidos chegou a 50% (28 ). No Brasil
estudos mostraram prevalências de 20,6% (37), 20% (38) e 33% (39). A ampla diferença de
positividade para auto-anticorpos tireoidianos pode ser explicada pelas variações étnicas,
metodologia laboratorial, faixa etária e diferenças na ingesta de iodo (32). Sabe-se que estudos
em populações européias e americanas tem sua composição constituída preferencialmente por
crianças e adolescentes, enquanto no interior do Brasil, Ramos e col. (19) incluíram pacientes
com idade maior que 18 anos, e encontraram prevalência de 20,6%, mais semelhantes a
encontrada em nosso estudo.
A presença de positividade para o Anti-Tpo em relação ao sexo não apresentou
diferença significativa,concordando com Ramos e cols, porém vários estudos revelaram
predomínio do sexo feminino (37,38). Lorini e cols (39) relataram a presença de anticorpos
anti-tiroidianos num grupo de crianças e adolescentes em 23,7% das meninas e 10,9% dos
meninos. Pelo fato de a Doença de Hashimoto ser mais comum em mulheres, seria esperado a
maior ocorrência de tireoideopatia auto-imune em mulheres, porém em uma população já
acometida por uma doença auto-imune esta diferença não parece ser tão evidente (18). Ainda
não tivemos diferença significativa no subgrupo de pacientes com mais de 10 ou mais anos de
diagnóstico de dm1 em relação ao grupo com menos de 10 anos de doença, porém existiu uma
tendência (p = 0,077) do grupo de pacientes com anticorpos positivos, apresentar tempo de
diagnóstico maior que o negativo. Radetti e cols (40) ao estudar uma população, demonstraram
que a positividade dos anticorpos foi mais evidente quanto maior a duração do diabetes.
31
O subgrupo de pacientes com ATPO positivo apresentou idade e TSH
siginificativamente maior que o subgrupo de pacientes com ATPO negativo. Esses achados são
concordantes com vários resultado da literatura. Lorini e cols (41,42) encontraram anticorpos
apenas em crianças maiores de 10 anos.Kordonouri e cols (23) em grande estudo multicêntrico
observaram aumento da freqüência de anticorpos anti-tireoidianos conforme o aumento da
idade. Ele também encontrou níveis significativamente mais altos de TSH no DM1,
principalmente naqueles com mais de um anticorpo positivo.Já Holl e cols. (43) observaram
não haver diferença significativa nos níveis de TSH quando comparados os pacientes com e
sem anticorpos.
Na avaliação da função tireoidiana, observamos disfunção em 5 (50%) dos 10
pacientes. Desses, 3 apresentavam hipotiroidismo clínico em uso de levotiroxina, 1 apresentava
Hipertiroidismo clínico em uso de metimazole e 1 hipotiroidismo subclínico. Radetti e cols (44
) avaliando 55 pacientes com anticorpos presentes, encontraram 20 (36,6%) com disfunção,
sendo a maioria com hipotoroidismo subclínico. Em outro artigo de revisão e publicado em
2004 sobre síndrome poliglandular auto-imune, os autores relataram que cerca de 50% dos
pacientes com DM 1 com ATPO positivos evolui para hipotiroidismo dentro de 10 anos. Silva
e cols (25) avaliaram a relação cronológica entre o aparecimento de DM1 e da Tireoideopatia
auto-imune,chegando a conclusão de a Doença de Graves geralmente precede o diabetes
enquanto a tireoidite de hashimoto comumente surge após o diagnóstico de DM1. No presente
estudo, tivemos os 3 pacientes portadores de Hashimoto diagnosticados após o diabetes e 1
paciente portador de Doença de Graves com diagnóstico de Doença de graves simultaneamente
ao de DM1.
Em relação a auto-imunidade adrenal, a positividade para o A21OH foi encontrada em
3(7,5%). Esse achado diverge com alguns estudos encontrados na literatura, onde a prevalência
de A21OH é de 1 a 2 % dos pacientes diabéticos (19). Porém é grande a variabilidade (0,2-
32
13,5%) de anticorpos anti-adrenais em populações portadoras de outras doenças auto-imunes,
(22,24,31 ). Beterle e cols (24) avaliaram a prevalência de anticorpos anti-adrenais e avaliou
8840 indivíduos, achando positividade nesses anticorpo em 0,4% dos DM1, 1% dos pacientes
com doença tireoidiana e em 8,9% dos pacientes com falência ovariana precoce. Já Ketchum e
cols (45) encontrou prevalência de 1,8% em 1675 pacientes portadores de DM1 e encontrou
diferença significativa (p < 0,011). Não existem estudos em populações brasileiras e mesmo
em outros países, estas citações são escassos. Podemos atribuir essas diferenças além das
variações étnicas, a metodologia laboratorial, faixa etária, sexo e a presença de outras doenças
auto-imunes. Não foi realizada análise estatística nas variáveis dos pacientes com positividade
para os anticorpos anti-adrenais pelo pequeno número de pacientes (n = 3).
A avaliação funcional foi realizada em apenas em uma paciente que também era
portadora de Doença de Graves, vitiligo e apresentava cortisol basal < 10µg/dl. Após
estimulação com synacthene® 0,25 mg, não sendo encontrada alteração funcional.
Embora a presença de A21OH tenha sido relacionada ao risco de desenvolvimento de
IA, podendo inclusive ser detectado antes mesmo do diagnóstico, alguns estudos em adultos
mostraram que a presença desses anticorpos foram marcadores de baixa progressão para IA.
Betterle e cols (24) analisaram 8840 pacientes adultos em estudo prospectivo com outras
doenças autoimunes, com prevalência inicial de 0,8% de positividade para anticorpos anti-
adrenais. Após o estudo verificou-se que 50% dos pacientes permaneceram com função adrenal
normal, 29% desenvolveram hipoadrenalismo subclínico e 21% evoluíram IA. Esta progressão
para IA foi mais freqüente em indivíduos em pacientes hipoadrenalismo subclínico inicial,altos
títulos de anticorpos e em pacientes com status HLA-DR3. O mesmo autor realizou outro
estudo prospectivo com 808 crianças e 1,7% de positividade para o AOH. Após 10 anos
encontrou 90% de progressão para IA nos pacientes com AOH positivos e 10% de
hipoadrenalismo, concluindo que a presença de A21OH são importantes marcadores para
33
desenvolvimento de IA em crianças independente de sexo, títulos dos snticorpos, função
adrenal prévia, status de HLA e doença auto-imune preexistente. Esta diferença da progressão
da doença entre crianças e adultos com A21OH permanece pouco clara. Alguns autores
acreditam que possa ser explicada pelas diferenças na imunidade celular. Ainda Coco e cols
(23) estudaram prospectivamente por até 21 anos 100 pacientes com anticorpos anti- adrenais
positivos e 63 negativos para estimar o risco de desenvolvimento de IA. Ao final, encontrou
maior risco em crianças do que adultos, em homens do que mulheres, pacientes com
hipoadrenalismo subclínico em relação a função adrenal normal inicial, pacientes portadores de
hipoparatiroidismo ou candidiase do que outras doenças auto-imunes ou não e naqueles com
altos títulos de anticorpos.
Sabe-se que a freqüência de screening e o seguimento de pacientes diabéticos tipo
portadores de anto anticorpos permanece controversa. Alguns autores advogam um screening
regular, enquanto outros preferem faze-lo apenas na presença de sintomas clínicos. A ADA
recomenda screening para doença tireoidiana usando o TSH sérico anual e não recomenda de
rotina o screning para a autoimunidade adrenal. Muitos autores ( ) recomendam avaliação da
auto-imunidade adrenal a cada 2 anos e a mensuração do TSH e ATO anualmente.
Apesar do número pequeno de participantes, nosso estudo observou dados semelhantes
ao da literatura em relação a auto-imunidade e função tireoidiana, e revelou diferenças em
relação a prevalência de auto-imunidade adrenal numa população de DM1. Estudos
prospectivos são necessários para esclarecer o screening e o seguimento desses pacientes.
34
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