autoria: federação brasileira das associações de

1

As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta

Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por

objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que

auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas

neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável

pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

Autoria: Federação Brasileira das Associações de

Ginecologia e Obstetrícia

Sociedade Brasileira de Cancerologia

Elaboração Final: 31 de janeiro de 2011

Participantes: Fernandes Jr AS, Lima AAPR, Lima EM, Horta HL,Coutinho LFP, Sallum LFTA, Derchain SFM, SarianLOZ, Simões R

Câncer do Colo Uterino: Tratamento2

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:A revisão bibliográfica de artigos científicos dessa diretriz foi realizada na base dedados MEDLINE, Cochrane e SciELO. A busca de evidências partiu de cenários clínicosreais, e utilizou os seguintes descritores (MeSH terms): Uterine Cervical Neoplasm,Cervical Intraepithelial Neoplasm, Neoplasm Staging, Carcinoma, Squamous Cell,Adenocarcinoma, Antineoplastic Combined Chemotherapy, Antineoplastic Agents, Cisplatin,Neoadjuvant Therapy, Radiotherapy, Adjuvant, Brachytherapy, Hysterectomy, Conization,Lymph Node Excision, Laparoscopy, Pelvic Exenteration, Neoplasm Recurrence, MagneticResonance Imaging, Positron Emission Tomography. Para análise crítica dos artigosde ensaios clínicos utilizou-se a escala de JADAD1(D).

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.C: Relatos de casos (estudos não controlados).D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos

ou modelos animais.

OBJETIVO:Recomendação da melhor evidência científica para o tratamento do câncer do colouterino.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

Câncer do Colo Uterino: Tratamento 3

INTRODUÇÃO

O câncer do colo uterino ocorre em cerca de meio milhãode mulheres a cada ano no mundo, sendo mais frequentementediagnosticado na quinta década de vida. No ano de 2008,estima-se uma incidência de 19/100.000 mulheres, no Brasil,correspondendo a 18.680 casos novos/ano, evidenciando,portanto, uma redução, comparativamente ao ano de 2006(20,3/100.000 mulheres)2(D). O câncer cervical é umadoença evitável e de evolução lenta, com longo período desdeo desenvolvimento das lesões precursoras ao aparecimento docâncer. A sua prevenção é potencialmente eficaz, pois existemdiversas formas de intervenção no combate às múltiplasmanifestações da doença3(C). Porém, apesar da eficácia dosprogramas de controle de câncer cérvico uterino em muitoscentros, o carcinoma cervical mantém-se como uma doençade alta prevalência, incidência e mortalidade. Nos EstadosUnidos, estima-se 11.070 novos casos, com 3.870 mortesem 2008 e, em todo o mundo, a cada ano, meio milhão demulheres são acometidas por câncer de colo uterino, sendoque destas cerca de 50% morrem pela doença4,5(D).

Com relação à classificação histológica, aproximadamente90% a 93% dos cânceres cervicais são de células escamosase de 7% a 10% representadas pelo adenocarcinoma. Maisde 80% dos cânceres invasores do colo do útero ocorremcomo evolução de uma neoplasia intraepitelial escamosa(NIC) ou glandular (adenocarcinoma in situ) cer vicalanterior. Esta evolução é lenta, na maioria das vezes, sendoque 30% a 70% das lesões in situ não tratadas evoluem paracâncer num per íodo de 10 a 12 anos , entretanto,aproximadamente 10% podem progredir rapidamente numperíodo menor que um ano. Em países mais desenvolvidos,a incidência relativa dos adenocarcinomas tem aumentado,provavelmente pela maior eficiência dos programas decontrole em detectar lesões escamosas precursoras. Oscarcinomas adenoescamosos e de pequenas células sãorelativamente raros. Ocasionalmente são descritos sarcomas,linfomas, melanomas e outros tumores primários oumetastáticos no colo uterino4(D).


1. QUAIS FATORES ESTÃO RELACIONADOS AO

PROGNÓSTICO DO CÂNCER DO COLO DO

ÚTERO?

O prognóstico do câncer do colo do úterodepende basicamente do estadio clínico nomomento do diagnóstico. A sobrevida em cincoanos é de quase 100% para pacientes com doençaem estadio IA e entre 70% a 85% para pacientescom doença em estadio IB1 ou IIA de pequenovolume. Nas mulheres com doença estadio I eIIA tratadas com cirurgia, os fatores associadosa um pior prognóstico, além da invasãolinfonodal, incluem grande volume tumoral,invasão estromal, envolvimento do espaçolinfovascular e extensão da doença para margensvaginais e parametriais. O volume tumoral estáassociado tanto à presença de doença extrapélvicaquanto à recidiva central após tratamento.Observa-se que a taxa de recidiva do câncercervical apresenta-se entre 10% a 20% para osestadios IB a IIA e de 50% a 70% nos casoslocalmente avançados (estadios IIB a IVA)6(B).

Outro fator prognóstico importante é o tipohistológico (carcinoma adenoescamoso ecarcinoma de células pequenas com padrãoneuroendócrino). Mulheres portadoras doHIV+ com baixa contagem de células CD4também têm pior prognóstico, inclusive quandoem estadios iniciais. A sobrevida para doençamais avançada varia muito e é influenciada porfatores como volume da doença, invasãolinfonodal, idade da paciente, anemia e comor-bidade6(B).

RecomendaçãoOs principais fatores que devem ser

considerados, ao se abordar o prognóstico dadoença, incluem, além da invasão linfonodal, o

volume tumoral, invasão estromal, envolvimentodo espaço linfovascular e extensão da doençapara margens vaginais e parametriais6(B).

2. COMO DEVE SER REALIZADO O DIAGNÓSTICO

DO CARCINOMA DE COLO UTERINO?

O diagnóstico do carcinoma de colo uterinobaseia-se em dados de anamnese e exame físico,além de exame de citologia oncológicacervicovaginal, colposcopia e biopsia7(C). Ocarcinoma do colo do útero pode apresentarquadro clínico variável, desde a ausência desintomas (fase pré-invasora ou em estadiosiniciais) até quadros de sangramento vaginalanormal, seja por aumento do fluxo menstrual,sangramento vaginal intermitente, inter-menstrual em mulheres na menacme,sangramento na pós-menopausa ou sangra-mento pós-coito (sinusorragia). Quandodiagnosticado em estadios avançados,dependendo da localização do comprometimentolocorregional, a paciente pode apresentarcorrimento vaginal sero-sanguinolento, anemia,emagrecimento, dor pélvica ou lombar de grandeintensidade com irradiação para membrosinferiores, edema de membros inferiores einsuficiência renal pós-renal4(D).

Parte fundamental do diagnóstico, bemcomo estadiamento do carcinoma de colouterino (eminentemente clínico), é dada pormeio da realização do exame físico, onde otamanho da lesão deve ser mensurado e estasubmetida imediatamente a biopsia. Toquevaginal e retal devem ser realizados para avaliaçãodo tamanho real do tumor, mobilidade e possibi-lidade de comprometimento de estruturaspróximas, como vagina, paramétrios e mucosaretal. Se a avaliação histológica da biopsia sugerir


microinvasão e a paciente não apresentar colofrancamente tumoral, a conização diagnósticadeve ser realizada8-11(B).

RecomendaçãoO diagnóstico é predominantemente clínico,

iniciando-se com avaliação dos dados obtidospor meio da anamnese e exame físico. As lesõesmicroinvasoras são geralmente assintomáticas.Toda paciente com queixa de corrimento ousangramento anormal deve ser avaliada. Oexame clínico e a biopsia dirigida, quando mostracarcinoma francamente invasor, levam aodiagnóstico sem a necessidade de conização. Noentanto, quando o diagnóstico por biopsia é delesão pré-neoplásica de alto grau ou de lesãomicroinvasora, há necessidade de conização paraconfirmação.

3. COMO É REALIZADO O ESTADIAMENTO DAS

PACIENTES COM CÂNCER DE COLO UTERINO

E QUAL É O PAPEL DESEMPENHADO PELA

VIDEOLAPAROSCOPIA?

Uma vez que a biopsia confirme odiagnóstico de carcinoma invasor, a paciente éestadiada conforme o estadio clínico daFederação Internacional de Ginecologia eObstetrícia (FIGO). Anteriormente, algumasmodificações foram realizadas em 1994,momento em que foi novamente definido ocarcinoma microinvasor (estadios IA1 e IA2) esubdividido o estadio IB em IB1 (tumor ≤ 4,0cm) e IB2 (tumor > 4,0 cm)12(D). Atualmente,a FIGO propõe um novo modelo, que exclui oestadio 0, considerando-o como lesão pré-invasora, e subdividiu o estadio IIA quando háenvolvimento dos dois terços superiores devagina em IIA1 (tumor ≤ 4,0 cm) e IIA2(tumor > 4,0 cm)13(D).

Para mulheres com colo clinicamente normale tumores no estadio IA, o estadiamento dependeda peça da conização associado ao exame pélvico.O estadiamento é essencialmente clínico e édefinido no momento do diagnóstico, não devendoser modificado mesmo quando detectada doençamais avançada durante a cirurgia, por exemplo. Oestadiamento se baseia no tamanho do tumor nocolo e na sua extensão na pelve. Quando existedúvida, o estadiamento deve ser classificadosegundo o menor estadio. Para o estadiamentoclínico, a paciente deve ser submetida a exame físicogeral, com palpação de linfonodos supraclavicularese inguinais, exame vaginal com colposcopia (ênfaseao exame do colo uterino, considerando dimensões,ulceração, sangramento e paredes vaginais) e toqueretal (para avaliação dos paramétrios), queeventualmente deverá ser efetuado sob analgesia.

Outros exames devem ser realizados para oestadiamento clínico. Quando há suspeita deinvasão vesical ou retal, devem ser realizadascistoscopia e retosigmoidoscopia com avaliaçãohistológica. A urografia excretora é opcional nosestadios IB2 ou maior. Tomografia com-putadorizada (TC) ou ressonância magnética(RM) são métodos de alta sensibilidade paraavaliação de linfonodos e invasão parametrial,respectivamente. A tomografia com emissão depósitrons (PET) é mais sensível e específica,quando comparada a TC ou RM, na identificaçãode metástases. Avaliando-se retrospectivamentepacientes portadoras de carcinoma de colo uterinonos estadios IB-IVA que se submeteram a RM eao PET/CT (tomografia com emissão depósitrons empregando o 18F-flouro-2-deoxi-D-glicose combinada a tomografia computadorizadacom o intuito de promover um melhordetalhamento anatômico) anteriormente àrealização da linfadenectomia sistemática,observa-se que a RM detecta 30,3% dos


linfonodos comprometidos quando submetidosà análise histopatológica, comparando-se a57,6% identificados pelo PET/CT(p=0,026)14(B).

A urografia excretora tem por finalidade odiagnóstico da exclusão renal (estadio IIIB).Embora essas modalidades não estejam incluídasno estadiamento da FIGO, podem ser utilizadasem casos específicos.

Outro aspecto bastante controverso refere-se à realização ou não do estadiamento cirúrgico,uma vez que o estadiamento preconizado pelaFIGO (estadiamento clínico) não avalia de fatoa extensão da doença, principalmente nos casosavançados. Além de outros fatores nãovalorizados pelo estadiamento da FIGO está ofator prognóstico mais importante referente àinvasão linfonodal pélvica e para-aórtica, sendoque estas se apresentam fortemente relacionadasao volume tumoral e ao estadiamento clínicopropriamente dito15(C). Quando os linfáticospara-aórticos apresentam-se comprometidos, ocampo da radioterapia deve ser estendido até oabdome superior (radioterapia de campoestendido)16(C). Entretanto, tal terapiaapresenta-se intimamente relacionada a signi-ficativa morbimortalidade, com complicações dedifícil manejo. Por estas razões, tem-se defendidoa abordagem cirúrgica anteriormente aotratamento definitivo, não permitindo, portanto,que ocorra o super tratamento em pacientes semcomprometimento linfonodal para-aórtico ouentão o subtratamento naquelas pacientesportadoras de metástases microscópicas emlinfonodos para-aórticos que não seriam tratadoscom radioterapia pélvica apenas.

Avaliando-se retrospectivamente mulherescom média etária de 45,8 anos e portadoras de

carcinoma de colo uterino nos estadios clínicosIB2-IVA, sem evidência de doença extrapélvicaaos exames de imagem (RM e/ou TC) esubmetidas à laparoscopia com realização delinfadenectomia para-aórtica extraperitonealcom o intuito de escolher o esquema radiote-rápico mais adequado, observa-se que 20,8%das pacientes são submetidas à radioterapia decampo estendido por se detectar comprome-timento linfonodal. Por outro lado, 72,4% daspacientes com estadiamento IIB-IVA, quenormalmente receberiam radioterapia de campoestendido, não apresentam à histologiacomprometimento dos linfonodos para-aórticos,sendo, portanto, submetidas à radioterapiapélvica apenas. Analisando-se a sobrevida livrede doença nestas pacientes, no período de cincoanos, observa-se taxa de 56,3% com IC95%:46,9 a 65,717(B).

RecomendaçãoO estadiamento do câncer cervical é

clínico, conforme o estadio clínico da FIGO.A radiografia de tórax, a RM, PET e a TCsolicitadas se houver indicação clínica, masnão devem ser empregadas para alteração doestadiamento estabelecido clinicamente. Comrelação ao emprego da laparoscopia empacientes portadoras de carcinoma cervicallocalmente avançado, obser va-se quecomparada à RM e/ou TC, fornece resultadossuperiores na identificação de linfonodoscomprometidos, promovendo, desta forma,impacto positivo sobre o tratamento em maisde 58% das pacientes (que seriam submetidasa um tratamento inadequado) e mantendo otratamento apropriado (radioterapiaestendida) em aproximadamente 24% doscasos17(B).


4. PODE SER REALIZADO TRATAMENTO

CONSERVADOR EM PACIENTES COM CÂNCER

DE COLO UTERINO MICROINVASOR?

O carcinoma microinvasivo do colouterino é definido pela FIGO como lesãomicroscópica com profundidade de invasãonão superior a 5,0 mm a partir da base doepitélio (da superfície ou da glândula da quala neoplasia se originou). O diagnóstico deveser baseado no exame anatomopatológico docone da lesão, para que se faça a corretaavaliação de profundidade e extensão damesma18(D). Os carcinomas microinvasivossão subdivididos em dois estadios IA1,definido como tumor com profundidade deinvasão ≤ 3,0 mm e IA2, definido comotumores com invasão superior a 3,0 mm einferior a 5,0 mm. Nesta classificação, ainvasão do espaço vascular (linfático ouvenoso) não altera o estadio18(D).

A frequência de linfonodos comprometidosno carcinoma microinvasor estadio IA1 é cercade 1%, e pode ser tratado com cirurgiaconservadora, sendo o tratamento padrão ahisterectomia simples. A linfadenectomia édesnecessária. Quando o diagnóstico docarcinoma microinvasor IA1 é realizado comconização a frio e as margens são corretamenteavaliáveis e livres de neoplasia e não há invasãodo espaço vascular e linfático, a própriaconização pode ser considerada curativa,principalmente em mulheres que desejampreservar a fertilidade (invasão residual mostra-se presente em 22% das mulheres comenvolvimento das margens da lesão,comparando-se com 3% com margens negativas,p<0,03)19(B).

Se toda a lesão invasiva foi retirada, masobserva-se neoplasia intraepitelial escamosa(NIC) nas margens do cone, uma novaconização deve ser realizada, mesmo nos casosem que se planeja histerectomia com o intuitode se afastar carcinoma francamente invasor,cujo tratamento seria histerectomia radical comlinfadenectomia. Os ovários não devem serretirados em mulheres na menacme e tambémnão há necessidade de se retirar o terço superiorda vagina, desde que na colposcopia não tenhasido verificada a presença de doença no fundode saco vaginal. Pacientes que apresentaminvasão vascular linfática com carcinomamicroinvasor IA1 parecem ter maiorprobabilidade de recorrência pélvica. Osignificado da invasão vascular linfática emmulheres com doença estadio IA1 não estáclaramente definido, porém nesses casos acirurgia adequada é a histerectomia radical, comou sem linfadenectomia pélvica18(D).

No estadio IA2, como ocorre aumento dainvasão do estroma cervical, aumenta tambéma probabilidade de comprometimento linfonodalpara cerca de 7% dos casos e evidência de invasãodo espaço vascular e linfático em cerca de 30%.Assim, a paciente deve ser tratada comhisterectomia radical com linfadenectomiapélvica ou radioterapia externa e braquiterapia(são tratadas da mesma forma que as que seapresentam no estadio IB1)18(D).

RecomendaçãoAs pacientes com câncer de colo uterino

es tad io IA1 devem ser t ra tadas comhisterectomia extrafascial Piver I. Naspacientes que optem pela preser vação dafertilidade, o tratamento com conizaçãodeve ser suficiente, desde que não hajainvasão do espaço vascular e linfático, e o


cone apresente margens l i v res . Aooforectomia não deve ser realizada empacientes jovens (menacme). As pacientescom câncer de colo uterino estadio IA2devem ser tratadas da mesma forma que asque se apresentam no estadio IB1.

5. EXISTE INDICAÇÃO DE TRATAMENTO NÃO

CIRÚRGICO NOS CARCINOMAS INVASORES

NÃO LOCALMENTE AVANÇADOS?

Tanto a radioterapia quanto a cirurgiasão eficazes no tratamento do carcinomainvasor IB1 ou IIA inicial, com invasão defórnice vaginal, diferindo, entretanto, comrelação à morbidade associada e tipo decomplicação. A cirurgia radical consiste emhisterectomia radical com retirada dosparamétrios, terço superior da vagina elinfadenectomia pélvica (classe III/PiverIII). Os ovários podem ser preservados emmulheres na menacme. Com relação àsobrevida livre de doença, não existe umprocedimento de escolha indicado para otratamento do carcinoma de colo uterinonão localmente avançado.

Avaliando-se mulheres diagnosticadas comcarcinoma cervical nos estadios IB-IIA esubmetidas ao tratamento cirúrgico (comradioterapia adjuvante empregada naquelas comclassificação histopatológica pós-cirúrgicapT2B ou maior, linfonodos comprometidos emargem livre inferior a 3,0 mm) ouradioterapia radical apenas, observa-se, noperíodo médio de 87 meses (variação de 57 a120 meses), uma sobrevida livre da doençaidêntica entre o tratamento cirúrgico e aradioterapia (83% versus 74%, respectiva-mente, com p não significativo)20(B).

Mulheres jovens e desejosas de preservara fertilidade, com carcinoma invasor estadioIA2 ou IB1, podem ser tratadas por meioda traquelectomia radical e linfadenectomia.A cirurgia como tratamento inicial tem avantagem de permitir um estadiamentocirúrgico e definir a presença de metástaseslinfonodais, principal fator prognósticoassociado à sobrevida global. A linfade-nectomia pélvica está incluída na cirurgiapadrão para câncer do colo: os linfonodospélvicos devem ser cuidadosamente disse-cados - devem ser removidos de 20 a 25linfonodos - para avaliar a extensão linfo-nodal. Com a cirurgia radical, a funçãoovariana pode ser preser vada e não háestenose vaginal secundária, observada como emprego da radioterapia. Por fim, a cirurgiaevita as complicações tardias da radioterapia,como cistite actínica, retite ou colite actí-nica, com consequente formação de fístulae suboclusão.

A opção terapêutica entre cirurgia ouradioterapia depende da preferência e idadeda paciente, comorbidades, índice de massacorpórea (IMC), sendo que pelo menos duassituações contraindiciam o tratamentocirúrgico: idade superior a 65 anos e IMCacima de 30 kg/m2. A radioterapia pós-operatória é o tratamento padrão em mulherescom metástases linfonodais, pois diminui asrecidivas locais, todavia, não existem estudoscontrolados que demonstrem melhora nasobrevida global. Um grande volume tumoral,invasão profunda do estroma, margensparametriais ou vaginais comprometidas einvasão do espaço linfovascular são tambémfatores de mau prognóstico, sendo nestescasos indicada a radioterapia pós-ope-ratória21(B).


RecomendaçãoO tratamento cirúrgico exclusivo é o mais

adequado para estas pacientes, especialmentepara as que estão na menacme, devendo aradioterapia ser reservada para as pacientes comdoenças associadas que contraindiquem acirurgia, apresentem comprometimentoganglionar, doença parametrial residual oumargens cirúrgicas comprometidas. Não seavalia diferença significativa em termos desobrevida livre da doença em mulheresportadoras de carcinoma cervical estadio IB-IIA submetidas à cirurgia ou radioterapiaapenas.

6. A UTILIZAÇÃO DA QUIMIOTERAPIA ASSOCIADA

À RADIOTERAPIA, SEGUIDA POR HISTERECTOMIA

PARA O TRATAMENTO DO CARCINOMA DO

COLO DO ÚTERO VOLUMOSO (ESTADIO IB)APRESENTA VANTAGENS EM TERMOS DE

SOBREVIDA QUANDO COMPARADA À RADIO-TERAPIA SEGUIDA PELA HISTERECTOMIA?

O estadio clínico IB é definido comocarcinoma cervical invasivo, confinado à cérvice,com profundidade superior a 5,0 mm e extensãosuperior a 7,0 mm. Em pacientes com estadioIB volumosos, o controle local e a sobrevida,apresentam-se inferiores àquelas com câncer noestadio I menores, tanto com o tratamentoradioterápico quanto cirúrgico22,23(B).

Ensaios clínicos aleatorizados têmdemonstrado melhoras significativas comrelação à sobrevida em pacientes portadoras decarcinoma cervical localmente avançadomediante emprego da radioterapia associada àquimioterapia24,25(B). Existem vários estudosanalisando o emprego da radioterapia de formaprévia à cirurgia na abordagem de tumores

volumosos em estadios iniciais. De formarepetida, estes estudos mostram uma diminuiçãoda recidiva local, mas sem ganhos estatísticosem temos de recidivas à distância e sobrevidaglobal.

Avaliando-se mulheres com média etária de41,5 anos, diagnóstico histológico de carcinomade células escamosas, adenocarcinoma oucarcinoma adenoescamoso do colo uterino(exofítico ou em formato barrel-shaped, comdiâmetro mínimo de 4,0 cm) no estadio IB(FIGO) e sem comprometimento linfonodal,submetidas à histerectomia extrafascial após trêsa seis semanas do emprego da radioterapia(frações de 1,8 a 2,0 Gy administradas durantecinco dias/semana, pelo período de 4 a 5semanas, com dose total de 45 Gy), associada abraquiterapia (ponto A, dose acumulativa de 75Gy e ponto B 45 Gy) e/ou radioterapia ebraquiterapia associadas a quimioterapia comcisplatina (dose de 40 mg/m2), observa-se que,no período médio de 36 meses, 26% daspacientes submetidas à radioterapia isoladamorreram comparando-se a 15% medianteemprego da radioterapia associada àquimioterapia (RR=0,54 com IC95%: 0,34 a0,86)26(B).

Com relação aos eventos adversos,principalmente hematológicos, observa-semaior frequência mediante emprego da terapiacombinada em detrimento da radioterapiaisolada (35% versus 13%, respectivamente,com eventos adversos de moderados aimportantes)26(B).

Ao se avaliar as pacientes por período superiora 70 meses, observa-se que a administração daradioterapia associada à quimioterapia apresenta


resultados persistentes, reduzindo o risco derecorrência da doença e do evento morte emaproximadamente 40%, quando comparada àterapêutica com radioterapia isolada (RR=0,61com IC95%: 0,43 a 0,85, p<0,004 e RR=0,63com IC95%: 0,43 a 0,91, p<0,015,respectivamente)27(B).

RecomendaçãoO emprego da radioterapia associada à

quimioterapia em pacientes portadoras decarcinoma de colo uterino estadio IB volumoso,seguida pela histerectomia extrafascial,demonstra redução significativa no risco derecorrência e morte pela doença, tanto noperíodo avaliado de 36 quanto 72 meses.

7. A UTIL IZAÇÃO DA QUIMIOTERAPIA

CONCOMITANTEMENTE À RADIOTERAPIA NO

TRATAMENTO DO CARCINOMA DO COLO DO

ÚTERO LOCALMENTE AVANÇADO APRESENTA

VANTAGENS EM TERMOS DE SOBREVIDA

QUANDO COMPARADA AO EMPREGO DA

RADIOTERAPIA ISOLADA?

A possibilidade de cura do câncer de colouterino localmente avançado por meio doemprego da radioterapia é limitadaprincipalmente pelo tamanho tumoral, emvirtude da elevada dose necessária para otratamento de grandes tumores, o que excede olimite de toxicidade do tecido normal28(C). Oemprego da radioterapia pélvica isoladamentefalha em controlar a progressão do carcinomacervical em 35% a 90% das mulheres que oapresentam localmente avançado. Apesar dasmelhorias das técnicas de radioterapia, emaproximadamente dois terços dos casos, observa-se uma progressão na doença dentro da áreairradiada29(B)30(C). Em virtude deste fato,

esforços têm sido direcionados à otimização daterapêutica, implementando medidas quelimitem a toxicidade, tais como a implantaçãoda radioterapia fracionada e o concomitante usoda hipertermia ou quimioterapia, o que, emteoria, desempenharia efeito sinérgico,determinando um aumento da sensibilidade dotumor à radiação. A utilização da quimioterapiaconcomitantemente à radioterapia, in vitro, temdemonstrado uma sincronização do ciclo celulara uma fase particularmente radiossensível, alémde inibir os reparos aos danos ocasionados pelaradioterapia31,32(D).

Em estudo analisando mulheres na faixaetária média dos 47 anos, portadoras decarcinoma de células escamosas, adenocar-cinoma ou carcinoma adenoescamoso do colouterino, dos estadios IIB a IVA, ou estadiosIB-IIA ou ainda tumores com diâmetro depelo menos 5,0 cm e ausência de doença forada pelve ou comprometimento dos linfáticospara-aórticos, submetidas à radioterapiaisolada (dose total administrada de 45 Gy)ou à radioterapia associada a ciclo de quimio-terapia (cisplatina 75 mg/m2 e fluouracil 4000mg/m2), observa-se que, no período médio deseguimento de 43 meses, a taxa de sobrevidaem cinco anos apresenta-se significativamentemaior mediante emprego da radioterapiaassociada à quimioterapia quando comparadaà radioterapia isolada (73% versus 58%,respectivamente, com p=0,004)24(B).

Com relação às recorrências locorregionais,observa-se taxa de 19% para a terapia combinada(radioterapia associada à quimioterapia) e 35% paraa radioterapia isolada (p<0,001) com RR=0,47para recorrência locorregional no tratamentocombinado (IC95%: 0,31 a 0,71)24(B).


Levando-se em consideração o esquemaquimioterápico, ao se avaliar mulheres comsemelhantes características histopatológicasdiscutidas anteriormente (carcinoma de célulasescamosas, adenocarcinoma ou carcinomaadenoescamoso do colo uterino, com estadia-mento clínico IIB a IVB), submetidas atratamento radioterápico administrado em todaregião pélvica pelo período de 10 semanas (24frações totalizando 40,8 Gy ou em 30 fraçõestotalizando 51 Gy), seguida por braquiterapia nointervalo de uma ou três semanas (dose totaladministrada ao ponto A de 80,8 Gy no estadioIIB e 81 Gy nos estadios III ou IVA), associadaao tratamento quimioterápico com cisplatinaisolada (40 mg/m2) ou hidroxiureia isolada (3,0g/m2) ou cisplatina associada a hidroxiureia efluouracil (50 mg/m2; 2,0 g/m2 e 4,0 g/m2,respectivamente), observa-se, no período médiode seguimento de 35 meses, risco relativo para oevento morte de 0,61 (IC95%: 0,44 a 0,85) parao tratamento radioterápico associado à cisplatinae 0,58 (IC95%: 0,41 a 0,81) para o tratamentoradioterápico combinado à cisplatina, fluouracile hidroxiureia, quando comparado à radioterapiaassociada à hidroxiureia25(B).

As taxas de sobrevida mostram-se significa-tivamente melhores nos dois primeirostratamentos (p=0,004 e p=0,002, respecti-vamente) quando comparado ao tratamentoradioterápico associado à hidroxiureia25(B).

Avaliando-se a progressão da doença,mediante emprego da radioterapia associada àcisplatina isolada ou combinada a fluouracil ehidroxiureia, obser va-se menor taxa deprogressão local (19% e 20% respectivamente)quando comparada a 30% com administraçãoda radioterapia associada à hidroxiureia25(B).

Analisando-se os eventos adversos mode-rados a importantes (graus 3 e 4, respecti-vamente), principalmente com relação àleucopenia, nota-se maior frequência medianteadministração da terapia radioterápica associadaao regime de três drogas25(B).

RecomendaçãoA utilização da radioterapia concomi-

tantemente à quimioterapia apresenta maioreficácia em termos de sobrevida para o tratamentodo câncer de colo uterino localmente avançado,quando comparado ao emprego da radioterapiaisoladamente. Com relação ao esquemaquimioterápico, apesar do aumento da toxicidadehematológica, observam-se maiores taxas relativasà sobrevida e à sobrevida livre da progressão dadoença, mediante o emprego da cisplatina.

8. O EMPREGO DA QUIMIOTERAPIA

NEOADJUVANTE EM CARCINOMA CERVICAL

LOCALMENTE AVANÇADO APRESENTA

BENEFÍCIOS EM TERMOS DE SOBREVIDA?

Apesar dos avanços terapêuticos observadosnas últimas décadas direcionados para otratamento do carcinoma cer vical, oprognóstico de pacientes portadoras decarcinoma cervical localmente avançado nãosofreu melhora significativa33(B). Váriosfatores estão relacionados à falha terapêuticasendo que destes o principal seja talvez o volumetumoral. A taxa de sobrevida de pacientes comcarcinoma cervical em estadio inicial nãovolumoso apresenta-se na ordem de 80% a90%, sofrendo queda para 50% a 60%,mediante tumores volumosos34, 35(B). Destamaneira, a utilização da quimioterapia neo-adjuvante, visando à redução do volume


tumoral, apresenta-se como terapia racional,facilitando, por conseguinte, a terapia local.Esta terapêutica pode ainda determinar umaumento na radiossensibilidade tumoral, bemcomo atuar no tratamento de doençamicrometastática, prevenindo, assim, apossibilidade de recorrência.

Avaliando-se retrospectivamente mulheresportadoras de câncer de colo uterino volumosonos estadios IB-IIA (tumores volumososdefinidos como lesão cervical ≥ 4,0 cm),submetidas a três ciclos de quimioterapia neo-adjuvante composta por vincristina 1,0 mg/m2 e cisplatina 50 mg/m2 com posteriorrealização de histerectomia radical tipo IIIcom ressecção de cúpula vaginal elinfadenectomia pélvica e para-aórtica,comparada ao procedimento cirúrgico apenas,observa-se que a sobrevida em cinco anos paraas pacientes tratadas primariamente comquimioterapia apresenta-se na ordem de 28%,comparando-se a 68% para as pacientessubmetidas a cirurgia apenas. Apesar de asobrevida apresentar-se reduzida mediante oemprego da quimioterapia neo-adjuvante, estadiferença não mostra diferença significativa(p=0,063)36(B).

Diversos estudos, entretanto, têm falhadoem demonstrar benefício sobre a sobrevida coma utilização da quimioterapia neoadjuvanteconvencional (normalmente, estes tratamentosbaseiam-se no uso da cisplatina, sendorepetidos por três a cinco ciclos com intervalode três semanas)36,37(B). Como explicação aeste fato, tem-se sugerido que somentepacientes respondedoras à quimioterapia esubmetidas à cirurgia beneficiar-se-iam doemprego da quimioterapia neoadjuvante, sendoque naquelas não respondedoras, a qui-

mioterapia representaria um atraso naterapêutica cirúrgica, possibilitando, portanto,um aumento no crescimento tumoral. Revisãorecente, utilizando-se de ensaios clínicos queempregam curtos ciclos de cisplatina (14 dias)com doses semanais superiores a 25 mg/m2,demonstram vantagens sobre a sobrevida, como emprego da quimioterapia neoadjuvante38(A).

Analisando-se mulheres com média etáriade 44 anos, portadoras de carcinoma cervicalnos estadios IB2 a IIB e tamanho tumoral ≥4,0 cm no maior diâmetro (42% de tumoresno estadio IB2 e 21% no estadio IIA),submetidas à histerectomia radical do tipo III elinfadenectomia pélvica uma semana após oúltimo ciclo de quimioterapia neoadjuvantecomposta por dois ciclos de cisplatina 100 mg/m2, mitomicina C 4,0 mg/m2 e fluouracil 24mg/kg, quando comparadas à realização dacirurgia radical apenas, observa-se que, naspacientes respondedoras à quimioterapia, asobrevida em quatro anos apresenta-se 14%superior quando comparada à cirurgia radicalapenas (71% e 58%, respectivamente). Observa-se, também, mediante emprego da quimiote-rapia, redução significativa na infiltração dosparamétrios laterais e metástase para linfonodospélvicos (42,9% e 25%, respectivamente, comp=0,025)39(B).

RecomendaçãoO emprego da quimioterapia neoadjuvante

em pacientes portadoras de carcinoma cervicallocalmente avançado (estadio clínico IB-IIA)anteriormente à realização da cirurgia radical(histerectomia radical associada à linfade-nectomia) não demonstra benefícios rela-cionados a aumento na sobrevida global,comparando-se à realização da cirurgia apenas.


9. QUAL É A MELHOR ABORDAGEM PARA

PACIENTES COM CÂNCER DO COLO UTERINO

METASTÁTICO, RECORRENTE OU REFRATÁRIO?

Nos casos de recorrência não existetratamento padrão, seja ele cirúrgico,radioterápico ou quimioterápico. As opçõesdependem do local de recorrência, das condiçõesclínicas da paciente e do tratamento préviorealizado. Mais de 70% das pacientes, em algumperíodo da terapêutica do câncer cervical,recebem tratamento radioterápico, sendo que emmais de 80% dos casos a doença recorre nosprimeiros dois anos40(B). Nestes casos, aquimioterapia tem sido utilizada com pobresresultados, sendo tipicamente utilizada comintenção paliativa. O tratamento quimioterápicovisa ao controle de sintomas, privilegiando aqualidade de vida. Para pacientes oligossinto-máticas, o uso de monodroga (geralmente acisplatina) deve ser a primeira escolha. Estudoscomparativos não evidenciaram diferença entredoses de 50 mg/m2 a cada três semanas e dosesmaiores de cisplatina41(B).

Os esquemas baseados em doublets comcisplatina devem ser reservados a pacientessintomáticas e de melhor estado geral. Doisestudos compararam o uso de cisplatina isoladacom esquemas de duas drogas baseadas emcisplatina. Um dos estudos comparou cisplatina(50 mg/m2 a cada três semanas) com cisplatinaassociada à ifosfamida (50 mg/m2 de cisplatinae 5,0 mg/m2 de ifosfamida em infusão de 24hno D1, a cada 3 semanas). O esquemacombinado mostrou aumento da taxa de resposta(31% versus18%) e do tempo livre de progressão(4,6 versus 3,2 meses), sem ganho de sobrevidaglobal (8,3 versus 8,0 meses). Houve incrementosignificativo na toxicidade com o esquema

combinado (leucopenia, alteração renal eneurotoxicidade)42(B). O outro estudocomparou cisplatina isolada na mesma dose coma combinação de cisplatina e paclitaxel (135 mg/m2 em infusão de 24h). Os resultados foramsemelhantes aos do estudo anterior, com ganhoapenas em taxa de resposta e sobrevida livre deprogressão43(B).

O único estudo que demonstrou ganho desobrevida com o uso de um doublet de platinafoi um trabalho que comparou cisplatina isoladacom cisplatina associada ao topotecano.Entretanto, o ganho obtido com o uso do doubletfoi bastante questionado, devido à toxicidadeextrema no braço com o topotecano (70%neutropenia graus 3 e 4 versus 1% comcisplatina isolada)44(B).

Posteriormente, novo estudo comparando osesquemas combinados entre si (cisplatina epaclitaxel comparado à combinação de cisplatinacom topotecano, gencitabina ou vinorelbine) nãodemonstrou benefício de qualquer combinaçãosobre a associação de cisplatina e paclitaxel(tendência de benefício para o doublet baseadoem cisplatina e paclitaxel em relação à sobrevidaglobal e à qualidade de vida, sendo o estudointerrompido antes de completar todo o recru-tamento)45(B).

A reirradiação pode ser proposta em casosbem selecionados, após longo intervalo livre dadoença, entretanto estando relacionada aaumentada frequência de complicações graves,especialmente fístulas46(B).

A recorrência pélvica isolada é pequena epotencialmente curável por meio da exenteraçãopélvica (retirada cirúrgica do útero, cistectomia,


ressecção parcial do reto e vagina), primei-ramente descrita por Brunschwig, em 1948 einicialmente utilizada como cirurgia paliativapara carcinoma pélvico avançado47(C). Aprincipal indicação para exenteração pélvica é aintenção de cura de malignidade cervicalpersistente ou recorrente após radioterapiaprimária ou quimio/radioterapia adjuvantepélvica anterior, sendo que a doença deve estarconfinada centralmente à pelve, possibilitandoressecção completa e sem evidência de metás-tases à distância.

Avaliando-se retrospectivamente mulheressubmetidas à exenteração pélvica pormalignidade pélvica (câncer de endométrio,vagina e colo uterino) potencialmente curávelpor extirpação cirúrgica, observa-se que asobrevida de pacientes portadoras de câncercervical e vagina no período de 1, 3 e 5 anosapresenta-se em torno de 73%, 57% e 54%,respectivamente. Em pacientes que se submetem

a exenteração pélvica e apresentam à avaliaçãoanatomopatológica margens negativas, asobrevida em 1, 3 e 5 anos é 81%, 64% e 61%,respectivamente, comparando-se com 25% emum ano e 0% em três anos, mediante presençade margens comprometidas48(B).

RecomendaçãoNão existe tratamento padrão e este está

associado às condições clínicas da paciente, localdas recidivas e/ou metástases. O tratamentodestas pacientes geralmente é de cunho paliativo.A quimioterapia com droga única (cisplatina 50mg/m2) é a primeira escolha para pacientesoligossintomáticas. Doublets baseados em platinapodem ser considerados para pacientessintomáticas.

A exenteração pélvica pode ser consideradaem casos isolados, preferencialmente emrecidivas centrais de pequeno volume, empacientes com ótimo estado geral.


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autoria: federação brasileira das associações de

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