Aula 7 - Testes de Estabilidade e Fundamentos de Cinética

Química

Introdução

Maior exigência de qualidade do consumidor; Surgimento de biofármacos; Substituição do empirismo por elucidações científicas

(estabilidade baseada em princípios físico-químicos); Maior exigência dos órgãos regulamentadores;

Estudos de estabilidade referem-se à:• Molécula isolada• Preparação final• Meio de reconstituição (se for o caso)

Introdução

• Aprovação do Dossiê de produto

- Problemas nos controles laboratoriais

Falhas nos protocolos para testes de

estabilidade

Incapacidade em comprovar os prazos

descritos

Número inadequado de testes

Testes inadequados

Fatores interferentes na estabilidade de um medicamento

Fatores extrínsecos

Incidência de Luz

Umidade

Temperatura

Ar

Fatores Intrínsecos

Fármaco

Interações fármaco X excipiente

Interações excipiente X excipiente

Embalagem

Características da formulação

Prazo de validade

Definição

“Tempo em que o medicamento permanece com suas

características físicas, químicas e físico-químicas dentro de limites

aceitáveis e previamente estabelecidos.”

“Tempo estimado, para que a concentração declarada do fármaco

caia até 10%.”

Cinética Química

As reações de degradação nos medicamentos ocorrem a

velocidades definidas e são de natureza química, dependente da

concentração dos reagentes, da temperatura, do pH, da radiação ou

da presença de catalizadores.

Prazo de validade

Ordem de reação

Em geral, por determinação da ordem da reação, pode-se

definir a variação da velocidade da reação com a

concentração dos reagentes.

Ordens mais comuns:

Zero

Primeira Ordem

Pseudoprimeira Ordem

Reações de Ordem Zero

A velocidade da reação é independente da concentração da

substância ativa. O fator limitante da reação é outro que não a

concentração da substância que sofre a reação.

A (sólido) A (solução) B (produto de decomposição)

A velocidade de decomposição pode ser descrita como a taxa

com que a concentração da substância diminui em função do

tempo (Ex: mg/mês, %fármaco/dia).

Reações de Ordem Zero

dt

dCak

Ca Concentração do material A a reagir k constante de proporcionalidade

velocidade de reação t tempo

Se Ca é cte. <<x>> quantidade do reagente A disponível

dt

dxk x = kt + cte

Se a reação seguir uma ordem Zero o gráfico x X t será:

Gráfico representando a quantidade de fármaco que sofre reação em função do tempo, descrevendo uma cinética de reação de ordem zero

k indica a quantidade de fármaco que se degrada com o tempo

Para t=0 temos a concentração constante

Representação da

absorbância de um

corante extraído de uma

preparação em função

do tempo

O sistema anterior é válido para suspensões e outros que se comportam como suspensões.

Reações de Primeira Ordem

A velocidade de reação depende da concentração do reagente.

A velocidade de reação é diretamente proporcional à

concentração do reagente.

A produtos (vel. = k.Ca)

Assim a diminuição da concentração =

por integração

onde: i = constante de integração

Convertendo para log decimal (base 10)

constante303,2

log tk

Ca

kCadt

dCa iktCa ln

)(303,2

loglog 00 ttk

CC

Curvas traduzindo a

degradação de um

fármaco de acordo

com uma cinética de

reação de primeira

ordem

onde: - k/2,303 = a

Esta equação permite calcular a velocidade de decomposição da

substância em qualquer intervalo de tempo.

Esta expressão permite calcular a velocidade de reação (k) por

determinação da concentração do fármaco existente para

qualquer tempo.

2

1

12

log303,2

C

C

ttk

Utilizando dois limites C1 e C2 e t1 e t2 temos a seguinte equação:

C

C

tk 0log

303,2

O tempo necessário para que uma fração de fármaco se degrade

pode ser facilmente calculada. Por exemplo, o t1/2 ou t0,5 é o

tempo necessário para que 50% do fármaco se degrade, podendo

ser calculado como segue:

Para determinar o prazo de validade é necessário determinar o t0,1

ou t10%, tempo para que 10% do fármaco seja degradado.

kkkC

C

kt

693,02log

303,2

50

100log

303,2log

303,2 05,0

kkkC

C

kt

104,0111,1log

303,2

90

100log

303,2log

303,2 0%10

Reação de Pseudoprimeira Ordem

Quando a velocidade de reação depende da concentração de dois

reagentes a cinética de reação será de segunda ordem.

Vel = K.Ca.Cb ou K.Ca.Ca ou K.Ca2

A equação de pseudoprimeira ordem é aquela que apesar de ser

bimolecular, um dos reagentes encontra-se em excesso, de modo

que a reação não dependa de sua concentração.

Ex.:

Éster + OH- (excesso) ácido carboxílico + álcool + OH-(excesso)

Gráfico de

degradação de uma

substância de

acordo com uma

cinética de

pseudoprimeira

ordem para vários

valores de pH a

25°C.

Influência do pH sobre a degradação

O valor de K de

reações hidrolíticas,

catalisadas por H+ ou

OH- podem variar

consideravelmente

com o pH.

Efeito do pH sobre a

hidrólise do metil-DL--fenil-2 piperidilacetato

a 80°C

Influência da temperatura sobre a degradação

Para que as constantes de velocidade possam ser usadas na

formulação de preparações farmacêuticas é necessário avaliar o

efeito da temperatura sobre a reação. Esta determinação permite

prever a estabilidade do produto a uma temperatura normal em

prateleira a partir dos resultados obtidos nos ensaios de

estabilidade acelerada.

Em geral para cada aumento de 10°C temos K x 2

Equação de Arrhenius:

STR

Hak log

1

303,2log

Influência da temperatura sobre a degradação

Equação de Arrhenius.

STR

Hak log

1

303,2log

sendo y = ax + b

y log k k velocidade específica de degradação da

substância

a -Ha/2,303R -Ha calor de ativação e R constante

universal dos gases = 1,987 cal/grau mol

x 1/T T temperatura absoluta T°C + 273

b log S S fator de freqüência (é a medida da freqüência das

colisões efetivas que ocorre entre as moléculas para que

reajam).

Efeito da temperatura sobre a velocidade de degradação

Representação de Arrhenius traduzindo o método para determinação da energia de ativação e o efeito da temperatura sobre a degradação da substância em estudo

Para obter o k25°C basta extrapolar a reta. Determinando o k25°C calcula-se o t10% para determinar o prazo de validade.

Quando não é possível o cálculo por só possuir 2 pontos ou 1 ponto e o calor de ativação pode-se utilizar a derivação da equação.

12

12

1

2

987,1303,2log

TT

TTHa

k

k

Limitações da equação de Arrhenius aplicada a ensaios de estabilidade

Embora o cálculo de k a temperaturas elevadas tenha auxiliado na

previsão da estabilidade, algumas situações tornam a utilização

da equação errada ou inválida.

Ex. • Evaporação do solvente.• Aumento da temperatura variação da umidade relativa.• Aumento da temperatura diminuição da solubilidade de

O2.• Aumento da temperatura diminuição da viscosidade• Degradação por mecanismos diferentes a diferentes

temperaturas.

Recursos a técnicas simplificadas para previsão da estabilidade

Têm sido usadas

técnicas gráficas

simplificadas para

prever a diminuição

do teor de

substância durante

o período de tempo

de armazenamento

em prateleira.

Representação dos valores de t10% em função da temperatura absoluta-1

Caso o tempo para 90% da concentração inicial seja rápido é possível prever uma sobre dose a ser adicionada a formulação

Representação das curvas médias para uma diminuição normal

Exercício: Em um ensaio de estabilidade a temperaturas variadas obteve-se os seguintes valores de percentagem da concentração em função do tempo.

horas conc(%)-40 conc(%)-50 conc(%)-60 conc(%)-70

10 99,890 99,720 99,183 98,059

20 99,780 99,442 98,374 96,157

40 99,561 98,886 96,774 92,461

80 99,124 97,785 93,652 85,490

120 98,689 96,696 90,630 79,045

150 98,364 95,888 88,428 74,532

300 96,754 91,945 78,196 55,550

600 93,614 84,538 61,146 30,858

900 90,576 77,728 47,813 17,141

Determine:• A ordem da reação.• As constantes de velocidade para cada uma das temperaturas.• O calor de reação• A velocidade de reação a 25°C, pelo gráfico de Arrhenius.• O tempo para atingir 90% da concentração a 25°C, através do método

simplificado.• A sobre-dose a adicionar na formulação que possibilite dobrar o prazo

de validade encontrado.