aula7-01 de outubro de 2007 - ufscar · aula 7 docking & aplicações ... biologia física...
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Ignez CaracelliIgnez Caracelli
BioMat – DF – UNESP/Bauru
Bauru, 24 de setembro de 2007
Aula 7Aula 7DockingDocking & Aplicações & Aplicações
IntroduçãoIntrodução a a BioquímicaBioquímica: :
BiomoléculasBiomoléculas
Julio Julio ZukermanZukerman SchpectorSchpector
LaCrEMMLaCrEMM –– DQ DQ –– UFSCarUFSCar
vai onde?
o que vai fazer?
de ondeveio?
O que sabemos?
Sabemos que….
“Tomou Doril, a dor sumiu.”
“É Gripe? Benegripe.”
“Melhoral pra você ficar legal.”
A A aspirinaaspirina
químico da Bayer: Felix Hoffmann
10 de agosto de 1897
A A aspirinaaspirina
Hipócrates, médico grego e pai da Medicina científica, escreveu que o pó ácido da casca do Salgueiro ou Chorão (que contém salicilatos mas é potencialmente tóxico) aliviava dores e diminuia a febre.
A A aspirinaaspirina
Este remédio também é mencionado em textos das civilizações antigas do Médio Oriente, Suméria, Egipto e Assíria.
A A aspirinaaspirina
Os nativos americanos usavam-no também, para dores de cabeça, febre, reumatismo e tremores.
O reverendo Edmund Stone, de Chipping Nortonno condado de Oxford, Reino Unido, redescobriu em 1763 as propriedades antipiréticas da casca do Salgueiro e as descreveu de forma científica.
A A aspirinaaspirina
A A aspirinaaspirina
O princípio activo da casca, a salicina ou ácido salicílico (do nome latino do Salgueiro Salix alba ) foi isolado na sua forma cristalina em 1828 pelo farmacêutico francês Henri Leroux, e RaffaelePiria, químico italiano. t = 2 horas
T = 500oC
50 partes de
ácido salicílico
+ 75 partes de
anidrido acético
A A aspirinaaspirina
A A aspirinaaspirina A A aspirinaaspirina
onde foiparar?
A A aspirinaaspirina
solução solução
Cristalografia Cristalografia –– difração de raio Xdifração de raio X
fonte de RX
melhora do feixe RXmelhora do feixe RX
difraçãodifração
detecção detecção
processamento processamento
de dadosde dados
Estrutura:Estrutura:
solução e solução e
refinamentorefinamento
A A aspirinaaspirina
Ácido 2-etanoatobenzóico (conforme IUPAC)
SinSinôônimosnimos::
ÁcidoÁcido acetilsalicílicoacetilsalicílico (AAS)(AAS)
ÁcidoÁcido OO--acetilsalicílicoacetilsalicílicoAcetilsalicilatoAcetilsalicilato
A A aspirinaaspirina
ligaliga ondeonde??
enzimaenzima ciclooxigenaseciclooxigenase
Enzima = proteínaEnzima = proteína
enzimaenzima ↔↔↔↔↔↔↔↔ substratosubstrato
acelerador de reações acelerador de reações
COXCOX ↔↔↔↔↔↔↔↔ substratosubstrato
COXCOX ↔↔↔↔↔↔↔↔ inibidor inibidor →→→→→→→→ aspirinaaspirina
COXCOXCOX
COXCOXCOX
COXCOXCOX
Como ocorre a inibição?Como ocorre a inibição?
• para saber isso temos que ter:
• estrutura tridimensional (3D) do complexoformado entre enzima-inibidor
ou• estrutura tridimensional (3D) do inibidor
(aspirina) +• estrutura 3D da enzima
Como ocorre a inibição?Como ocorre a inibição?
• para saber isso temos que ter:
• estrutura tridimensional (3D) do complexoformado entre enzima-inibidor
métodos
métodos
experimentais
experimentais
Como ocorre a inibição?Como ocorre a inibição?
• para saber isso temos que ter:
• estrutura tridimensional (3D) do inibidor(aspirina) +
• estrutura 3D da enzima
métodos
métodos
in in silico
silico
FontesFontes
naturaisnaturais sintéticas sintéticas
AlvosAlvos
FármacosFármacos
biologiabiologia
físicafísica
computação computação softwaresoftware
bioquímica bioquímica
química química
fisiologiafisiologia
matemática matemática
computação computação hardwarehardware
farmácia farmácia
cristalografia cristalografia
biofísicabiofísica
outras...outras...
Perfil da Perfil da IndIndúústriastria FarmacêuticaFarmacêuticaTipos de AlvosTipos de Alvos
receptores 45%receptores 45%
desconhecidos 7%desconhecidos 7%
canais de íons 5%canais de íons 5%
receptores nucleares 2%receptores nucleares 2%
enzimas 28%enzimas 28%
hormônios e fatores 11%hormônios e fatores 11%
ácidos nucléicos 2%ácidos nucléicos 2%
Perfil da Perfil da IndIndúústriastria FarmacêuticaFarmacêuticafármaco no mercado: 10-12 anos
estudos pré-clínicos
síntese de síntese de novos novos
compostoscompostos
pesquisadorespesquisadoresimaginação; imaginação;
objetivos objetivos
testes testes in in vitrovitro
testes testes in vivoin vivoanálise análise FDAFDA
formulação , formulação , estabilidade, estabilidade, fabricação fabricação
estudos clínicos
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco
ininíício: cio:
•• busca de busca de alvo biológicoalvo biológico
e/oue/ou
•• busca de busca de moléculamolécula com atividade biológica com atividade biológica
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco
descoberta de composto-lider
otimização do composto-líder
•• descoberta do compostodescoberta do composto--líderlíder: identificação de um composto com atividade biológica especifica.
• otimizaçãootimização: propriedades do líder são testadas em ensaios biológicos; novas moléculas são projetadas e sintetizadas para obter as propriedades desejadas.
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco
• sorte
penicilina
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco
screening
Prontosil derivou de um corante com atividades anti-bacterianas.
corantes fármaco
atividade
biológica
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco
modificação química
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco desenho racional de fármacos (rational drug design)
• primeira etapa:primeira etapa: com projeto de compostos com requerimentos específicos.
moléculas planejadas
• segunda etapa:segunda etapa:
sintetizadas
modelagem molecular cristalografia
compostos químicos
testes biológicos
•alvo como um todo•alvo enzima específica•ensaios in vitro
•ensaios in vivoestrutura 3Destrutura 3D
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco desenho racional de fármacos (rational drug design)
• primeira etapa:primeira etapa: com projeto de compostos com requerimentos específicos.
• pergunta:pergunta: de onde vem os requerimentos específicos?
estruturaestrutura 3D do 3D do alvoalvo
receptor-based drug design
estruturaestrutura 3D do 3D do compostocomposto
pharmacophore-based drug design
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco Pharmacophore-based Drug Design
• ligantes e atividade:ligantes e atividade: são examinados os ligantes ativos e inativos.
• grupos químicos no ligante:grupos químicos no ligante: gera hipótese sobre os grupos químicos, se são necessários ou não para a função biológica.
• ligantes e grupos químicos:ligantes e grupos químicos: gera novos ligantes que tem os mesmos grupos químicos 3D – mimetiza os grupos ativos.
novo desenho
referência
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco Receptor-based Drug Design
• estrutura 3D do alvo:estrutura 3D do alvo: utiliza estrutura 3D, história bioquímica da macromolécula, verifica se está ou não complexada, pode verificar proteínas/seqüências homologas.
• grupos químicos grupos químicos :: busca por grupos químicos especificos que podem fazer parte de uma interação atrativa entre a proteina-alvo e o fármaco.
• ligantes e grupos químicos:ligantes e grupos químicos:projeta um fármaco-candidato de acordo com sua complementaridade de interações com o alvo.
receptor
ligante projetado
Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco Rational Drug Design
• anos 1970:anos 1970: não se utilizavam a estrutura 3D dos alvos →→→→ farmacóforo.
• anos 1990: anos 1990: aumento substancial da aumento substancial da estrutura tridimensional dos alvos 3D estrutura tridimensional dos alvos 3D →→→→ proteínas.
• anos 2000:anos 2000: metodologias andam paralelas.
Estruturas tridimensionaisEstruturas tridimensionais
métodosmétodos
experimentaisexperimentais
métodosmétodos
teóricos teóricos
Estruturas TridimensionaisEstruturas Tridimensionais
métodos experimentais:métodos experimentais: cristalcristal
Estruturas tridimensionaisEstruturas tridimensionais
moléculasmoléculas
pequenaspequenas
moléculasmoléculas
grandesgrandes
Estruturas TridimensionaisEstruturas Tridimensionais
métodos teóricosmétodos teóricos
informações obtidas eminformações obtidas em
•• literatura especializadaliteratura especializada
•• bancos de dadosbancos de dados
Docking:Docking:
““Como se forma o complexo entre Como se forma o complexo entre
uma proteínauma proteína e e um liganteum ligante?”?”
““Qual a importância de estudar um Qual a importância de estudar um
complexo complexo proteínaproteína--liganteligante?”?”
““O que é O que é dockingdocking?”?”
“O que é dockingdocking?”DockingDocking é o processo de encontrar o melhor
ajuste de encaixe entre duas moléculas.(ancoragem, atracagem)
+
=
Rec
epto
r
Rec
epto
r
Ligante
Ligante
Complexo
Complexo
“O que é dockingdocking?”DockingDocking é o processo de encontrar o melhor ajuste de encaixe entre duas
moléculas tridimensionaistridimensionais.
Idéia centralIdéia central
liganteligante
receptorreceptor
receptor: proteínas, receptor: proteínas,
enzimas, DNA, ...enzimas, DNA, ...
ligante: moléculas ligante: moléculas
pequenas, pequenas,
fragmentos de fragmentos de
proteínas, ...proteínas, ...
Docking:Docking:““Qual a importância de estudar um Qual a importância de estudar um
complexo proteínacomplexo proteína--ligante?”ligante?”
a ação de um fármaco está determinada univocamente pela a ação de um fármaco está determinada univocamente pela
sua complementaridade bioquímica e tridimensional em seu sua complementaridade bioquímica e tridimensional em seu
sítio receptor especificosítio receptor especifico
é uma atividade de pesquisa que permite a redução do é uma atividade de pesquisa que permite a redução do
número de potenciais alvos relacionados ao estudo de uma número de potenciais alvos relacionados ao estudo de uma
enfermidade particularenfermidade particular
permite a redução do custo e tempo de desenvolvimento de permite a redução do custo e tempo de desenvolvimento de
um novo fármacoum novo fármaco
Docking:Docking:
““Como se forma o complexo entre Como se forma o complexo entre
uma proteínauma proteína e e um liganteum ligante?”?”
““Como se forma o complexo entre Como se forma o complexo entre
duas estruturas tridimensionaisduas estruturas tridimensionais?”?”
Laboratório Laboratório
Experimento no laboratório:
o que é necessário para realizar o experimento?
equipamentos
reagentes
controle de temperatura.....
DockingDocking
Experimento in in silicosilico:
o que é necessário para realizar o experimento?
equipamentos ���� métodos computacionaisreagentes ���� definição do receptor, ligantes, ...
DockingDocking
Parte 1:
definição do método computacional
Docking:Docking:
busca de conformação
função score
Dinâmica Molecular
Monte Carlo
Algoritmos genéticos
Campo de Forças
PMF (Potential of Mean Force)
Métodos empíricos
Principais Programas de DockingPrincipais Programas de Docking
GoldGold
Genetic Optimisation for Ligand Docking
Algoritmos genéticos
flexibilidade total do ligante e parcial do receptor
Principais Programas de DockingPrincipais Programas de Docking
FlexXFlexX
Métodos baseados em fragmentos
flexibilidade total do ligante
Principais Programas de DockingPrincipais Programas de Docking
AutoDockAutoDock
Automated Docking of flexible ligands to receptors
Monte Carlo simulated annealing
flexibilidade total do ligante e receptor rígido
Principais Programas de DockingPrincipais Programas de Docking
Dock3Dock3.5.5
Mecânica Molecular � corpos rígidos
ligante rígido e receptor rígido
Dock4Dock4.0.0
Mecânica Molecular
ligante flexível e receptor rígido
Dock3.5:Dock3.5: Kuntz, I.D Kuntz, I.D et al.et al.
“A geometric approach to “A geometric approach to macromoleculemacromolecule--ligandligand interactions”interactions”
J. Mol. Biol. 161: 269J. Mol. Biol. 161: 269--288, 1982.288, 1982.
•• ajuste da protuberância de uma ajuste da protuberância de uma molécula na reentrância da outramolécula na reentrância da outra
••busca de cavidades, reentrâncias e busca de cavidades, reentrâncias e de protuberâncias de protuberâncias
DockingDocking
Parte 2: fundamentalfundamental
(a) definição das moléculas de interesse
(b) preparação das moléculas para o experimento in silico.
preparação da macromolécula
preparação do ligante
estudo de formação do complexo
SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL - docking
análise dos resultados em tela gráficaanálise dos resultados em tela gráfica
preparação da macromolécula
coordenadashttp://www.rcsb.org/pdbhttp://www.rcsb.org/pdb
modelagem molecular
Protein Data Bank (PDB)
http://pdb.rcsb.org/pdb/
data de consulta: 29 de setembro de 200748395 estruturas depositadas
raios X � ∼ 85%NMR � ∼ 15%
lisozima
pdb: 1037 estruturas metodo experimental: ???fonte: ???mutante: ???resolução:???ligante ou não (complexo)
Lisozima: Informações Lisozima: Informações
lisozima
total de estruturas PDB: 1037método experimental:raio Xraio X: 1021NMRNMR: 9
Lisozima: InformaçõesLisozima: Informações Métodos Experimentais: InformaçõesMétodos Experimentais: Informações
raio Xraio XNMRNMRmicroscopia eletrônicamicroscopia eletrônicadifração de elétronsdifração de elétronsdifração de nêutronsdifração de nêutrons
Métodos Experimentais: Métodos Experimentais: Microscopia EletrônicaMicroscopia Eletrônica
Métodos Experimentais: Métodos Experimentais: Microscopia EletrônicaMicroscopia Eletrônica
c
BuscaBusca no PDB: no PDB: resoluçãoresoluçãoResultado experimental: Resultado experimental:
Mapa de densidade eletrônicaMapa de densidade eletrônica
Resultado experimental
= o que você vê
o que você vê +
o que você pensa =
o que você obtém
preparação da macromolécula
coordenadas http://www.rcsb.org/pdbmodelagem molecular
escolha do sítio
adição de H polares
conhecimento prévio:
p.ex, dados bioquímicos
preparação da macromolécula
coordenadas
escolha do sítio
o sitio está preparado para o sitio está preparado para
receber o ligante?receber o ligante?
modelagem molecular
o so síítio está preparado para receber tio está preparado para receber o ligante?o ligante?
Proteína: glutationa redutaseProteína: glutationa redutase
http://www.rcsb.org/pdb
humana: 1gre e 1xan
(seqüências de aminoácidos iguais)
o so síítio esttio estáá preparado para receber o ligante?preparado para receber o ligante?
1xan 1gre
sítio sítio
descrição descrição geométrica geométrica
do sítiodo sítio
descrição descrição eletrostática eletrostática
do sítiodo sítio
sítio preparado sítio preparado para o para o dockingdocking
desenho da molécula
modificação
otimização da estrutura
preparação do preparação do liganteligante
ligante com cargas parciaisligante com cargas parciais
cristalografiacristalografia
preparação da macromolécula
preparação do ligante
estudo de formação do complexo
SIMULAÇÃO COMPUTACIONALSIMULAÇÃO COMPUTACIONAL -- dockingdocking
vanvan der der WaalsWaals de repulsãode repulsão
vanvan der der WaalsWaals de atraçãode atraçãoeletrostáticoeletrostático
DD: função dielétrica332,0 fator de conversão a kcal/mol
12 61 1 1 1
332, 0 (4)lig rec rec rec
jj jj j
ii ii i
i j j jij ij ij
A B qE A B q
r r Dr= = = =
= − +
∑ ∑ ∑ ∑
ligante sítio
energias
(van der Waals, eletrostática, total)
pontuação por contato
interações
distâncias
orientações
análise gráficaanálise gráfica
DockingDockingdocking rdocking ríígidogido
Aplicação: Aplicação:
biomoléculasbiomoléculas
ChagasChagas
TRTR: enzima tripanotiona redutase de T. cruzi
GRGR: enzima glutationa redutase humana
Glutationa redutase
humanos e mamíferos em geral
tripanossomatídeos
(GR)(GR)
Tripanotiona redutase (TR)(TR)
Chagas e Chagas e LeishmaniaLeishmania: enzimas: enzimas--alvoalvo
Glutationa redutase
enzimas homodiméricas ���� 500 aa / monômero
flavoproteínas: grupo prostético → FAD
coenzima: NADPH
Tripanotiona redutase
(GR)(GR)
(TR)
Chagas e Chagas e LeishmaniaLeishmania: enzimas: enzimas--alvo TR e GRalvo TR e GR
Glutationa redutase
Tripanotiona redutase
substrato ���� GSSG
substrato ���� TS2TS2 + NADPH + H+ → T(SH)2 + NADP+TRTR
GSSG + NADPH + H+→ 2 GSH + NADP+GRGR
(GR)(GR)
(TR)
Chagas e Chagas e LeishmaniaLeishmania: enzimas: enzimas--alvo TR e GRalvo TR e GRCiclo da Reação Catalítica da GR
eb
c
f
d
a ES-SE
NADPH
EH2 + NADP+
NADP+
EH2
GSSG
GSH
GSH
H+
E-S-S-G •••• GS-
EH2 •••• G-S-S-G
E-S-S-G
ChagasChagas
nifurtimox® nitrofurano
ChagasChagas
NN N
RX
NO2
O
OO
NN N
RX
NO2
O
SS
NitrocompostosNitrocompostos
44--( R )( R )--11--(5(5--nitrofurfurilidennitrofurfuriliden))semicarbazidasemicarbazida
44--( R )( R )--11--(5(5--nitrotienilidennitrotieniliden))semicarbazidasemicarbazida
HC05HC05
SH05SH05
22--feniletilfeniletil
22--feniletilfeniletil
GI03GI03
SG03SG03
22--metoxietilmetoxietil
22--metoxietilmetoxietil
RD06RD06
SR06SR06
butilbutil
butilbutil
GI01GI01
SG01SG01
hexilhexil
hexilhexil
NitrotiofenosNitrotiofenos
Nitrofuranos
Projeto: sítio ativoProjeto: sítio ativo
planejamentosíntesecristalografia e dockingatividade in vitro
atividade in vivo
atividadeatividade de de compostoscompostos nasnas enzimasenzimas
Projeto: sítio ativoProjeto: sítio ativo
mecanismo de inibição enzimática
competitivo
TR
ligantes
ligantes
AS
ligantes
dockingdocking
Projeto: sítio ativoProjeto: sítio ativo
GR
1 conformaçãoplanejada
1 conformaçãonão-planejadaconformação
estendida
conformaçãodobrada
HC05HC05HC05HC05
cristalografiacristalografia
planejamentoplanejamento
moléculas pequenasmoléculas pequenas
síntesesíntese
Estruturas TridimensionaisEstruturas Tridimensionais
conformaçãointermediária
Cristalografia
SH05SH05
conformaçãoestendida
conformaçãodobrada
HC05HC05HC05HC05
Estudo das conformaçõesEstudo das conformações
= dobrada (HC05)= dobrada (HC05) cristalográficacristalográfica
= estendida (HC05)= estendida (HC05) cristalográficacristalográfica
= intermediária (SH05)= intermediária (SH05) cristalográficacristalográfica
= outra intermediária= outra intermediária
dinâmica molecular dinâmica molecular
otimização de geometria por MM+ e AM1otimização de geometria por MM+ e AM1
seleção de conformaçõesseleção de conformações
Busca de Busca de
conformações de conformações de
mínima energiamínima energia
docking docking
semisemi--rríígidogido
energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidos padrões de ligação bem definidos (VG)(VG)
alta % de repetição alta % de repetição (VG)(VG)
NitrocompostosNitrocompostos
sem diferenças de energiasem diferenças de energiasem padrões de ligação claros sem padrões de ligação claros (visualização gráfica VG)(visualização gráfica VG)
tendência geraltendência geral TR TR IS ; AS IS ; AS GRGR IS ; AS IS ; AS
NSNS
ISIS
GRGR
TRTR
energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidos padrões de ligação bem definidos (VG)(VG)
alta % de repetição alta % de repetição (VG)(VG)
ASAS
Repetição de orientaçõesorientações?
(2)Trp70B
Trp70A
Asn71B
Asn71A
Phe78APhe78B
His75BHis75A
NitrocompostosNitrocompostos
tendência geraltendência geral TR TR ISIS >> ASAS
GRGR ISIS >> AS AS
GRGR
TRTR
energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidospadrões de ligação bem definidosalta % de repetiçãoalta % de repetição
ASASSítio de ligaçãoSítio de ligação
ENF-TR = -18,896 kcal/mol ENF-GR = -25,478 kcal/mol
Computer assisted design of potentially active antiComputer assisted design of potentially active anti--trypanosomaltrypanosomal compounds compounds
JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTUREJOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE--THEOCHEM 584: 95THEOCHEM 584: 95--105 APR 26 2002105 APR 26 2002
Projeto: sítio de interfaceProjeto: sítio de interface
mecanismo de inibição enzimática
não-competitivo
TR
ligantes
ligantes
SI
ligantes
dockingdocking
Projeto: sítio da interfaceProjeto: sítio da interface
GR
ReRedockingdocking �������� validavalidaçção ão
Algoritmode
Docking
comple
xo cris
talo
gráfic
o
separação a
rtific
ial
reco
nstr
ução
do
com
plex
o
ReRedockingdocking Projeto: sítio interfaceProjeto: sítio interface
His82His82
His75His75
Tyr407Tyr407
Trp70Trp70 Leu438Leu438
Phe78Phe78
Nitrocompostos
HC05 - amarelo
SG05 - vermelho
GI01 - azul
SG01 - rosa
GI03 - vinho
SG03 - violeta
RD06 - laranja
SR06 - verde
energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidospadrões de ligação bem definidosalta % de repetiçãoalta % de repetição
NitrocompostosNitrocompostos
tendência geraltendência geral TR TR ISIS >> ASAS
GRGR ISIS >> AS AS
Sítio +Sítio + provávelprovávelISIS
GRGR
TRTR
Sítio de ligaçãoSítio de ligaçãoENF-TR = -30,976 kcal/mol ENF-GR = -36,750 kcal/mol
Conformational analyses and docking studies of a series of 5-nitrofuran- and 5-nitrothiophen-semicarbazone derivatives
in three possible binding sites of trypanothione and glutathione reductasesVega-Teijido, Caracelli, Zukerman-Schpector
JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING 24 (5): 349-355 MAR 2006
Projeto: sítio da interfaceProjeto: sítio da interface
Conclusões:Conclusões:
do ponto de vista do do ponto de vista do dockingdocking::
••••• acomodam-se preferencialmente no sítio da interface, tanto em GR como em TR, com probabilidade maior em GR;
••••• podem também se ligar ao sítio ativo de ambas enzimas;
••••• os complexos obtidos nos estudos de docking mostraram uma dependência da conformação do ligante;
Conclusões:Conclusões:do ponto de vista da análise gráfica da estrutura tridimensionaldo ponto de vista da análise gráfica da estrutura tridimensional ::
••••• a preferência pelo sítio SI da GR, é devida ao canal formado pelo canal formado pelas Phe78
••••• observam-se interações favoráveis nos sítios SA e SI.
••••• os sítios SA e SI podem comunicar-se.
do ponto de vista do mecanismo de reação:do ponto de vista do mecanismo de reação:
•••• os nitrocompostos podem ligar-se nos sítios SA e SI.
••••• compatível com mecanismo enzimático não-competitivo, misto.
••••• resultados são compatíveis com dados de cinética de inibição para outros nitrofuranos.
coordenadas do receptor
sítio de ligação coordenadas do ligante
docking
12 61 1 1 1
332,0 (4)lig rec rec rec
jj jj j
ii ii i
i j j jij ij ij
A B qE A B q
r r Dr= = = =
= − +
∑ ∑ ∑ ∑
energias
análise: distâncias, orientações, interações
complexo enzima-ligante
visualização gráfica
conhecimento do conhecimento do
problema,problema,
da bioquímicada bioquímica
das proteínas das proteínas
envolvidasenvolvidas
de um plano de de um plano de
açãoação
família de família de
ligantes ligantes
coordenadas do receptor
sítio de ligação coordenadas do ligante
docking
12 61 1 1 1
332,0 (4)lig rec rec rec
jj jj j
ii ii i
i j j jij ij ij
A B qE A B q
r r Dr= = = =
= − +
∑ ∑ ∑ ∑
energias
análise: distâncias, orientações, interações
complexo enzima-ligante
visualização gráfica
decisões do decisões do
pesquisadorpesquisador
variam com variam com
o algoritmoo algoritmo
utilizadoutilizado
+ de 75% do + de 75% do
tempotempo
InibidoresInibidores de de CisteCisteíínono--ProteasesProteases
• Compostos de telúrio estão sendo estudados na sua interação com catepsinas, no intuito de entender o mecanismo de inibição de processos invasivos envolvidos com o câncer de próstata.
ClCl 22
ClCl 11
ClCl 22
ClCl 33ClCl 11
ClCl 22
ClCl 11
Drug Delivery Drug Delivery -- nanotecnologiananotecnologia
novos métodos de preparação de sistemas liberadores de fármacos
Drug Delivery Drug Delivery -- nanotecnologiananotecnologia
microesferas
inaladores
implantes
patches
Drug Delivery Drug Delivery -- nanotecnologiananotecnologia
polímero
fármaco tempo t = 0 tempo t = t
polímero
Obrigada pela atenção!Obrigada pela atenção!