Receptores de membrana

Bibliografia

Ana Sebastião (anaseb@fm.ul.pt)

28/10/2011

Bibliografia

Rang and Dale’s Pharmacology. Ed. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Chapter 3, Churchill Livengstone 2007

1

Meio extracelular

Meio intracelular

R* Resposta

Receptores de membrana como veículos de comunicação

Receptores de membrana (biomoléculas) como alvo de biomoléculas endógenas e de fármacos 2

Receptores de membrana

Hipertensão - Receptores da noradrenalinaReceptores da angiotensina

Úlcera gastro-duodenal - Receptores da histamina

Ex:

Patologias e alvos terapêuticos relacionados

Úlcera gastro-duodenal - Receptores da histamina

Esquizofrenia - Receptores da dopamina

Asma brônquica – Receptores da noradrenalina

3

Alvos de Fármacos (I)

ion

ion

4

≠?

Alvos de Fármacos (II)

5

Local de ligação

Selectividade

Receptor(em bioquímica e farmacologia): poteína transmembranar que reconhece substância (endógena) de um modo específico(e reversível)

Há vários tipos de receptor mas para todos:

Receptores canais(ionotrópicos)

Levam à prod. de 2ºs mensageiros Selectividade

para o ligandomensageiros

(metabotrópicos)

Receptores cinases

Receptores nucleares

7

Fármacos que modificam resposta celular por activarem os seus alvos (receptores, …)

Agonistas de receptores

Em relação às consequências imediatas da interacção com receptores de membrana distinguimos:

Fármacos que modificam resposta celular por bloquearem os seus alvos (receptores, …)

Antagonistas de receptores

8

Receptores que activam a produção de 2ºs mensageiros

Receptores metabotrópicos

Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs)

9

Uma das famílias:Receptores acoplados à AC

10

AC: adenilciclase: enzima que produz cAMP)

cAMP

Activação da PKA

PK: fosforila proteínas

PKA: fosforila proteínas e é activada por cAMP

11

Outra família:Receptores acoplados à PLC

(PLC)

PIP2: phosphatidylinositol bisphosphate

IP3: inositol triphosphate

DAG: diacylglycerol

12

Segundos mensageiros no ciclo do PI

fosfatidilinositol Fosfatos de fosfatidilinositol

diacilglicerol

Trifosfato de inositol

Usado na T de doença bipolar13

Outros intervenientes sobre o fosfatidilinositol (PIP2):

PLA2

PLD

Mediador de inflamação

14

Activação da PLC e da PKC - consequências

sobre o Ca2+

Funções do ciclo do PI

O Ca2+ para além de activar PKC activa a cinase de proteínas dependente de cálcio e calmodulina

15

NO (monóxido de azoto)“Endotelium-derived relaxing

factor”

Nitratos

Outras funções do cálcio e calmodulina: produção de NO (mensageiro difusível)

GMPPDE(V)X

sildenafil

Nitratos(Trinitrato de glicerol)

vasodilatadores

16

Várias vias que levam à alteração do cálcio citoplasmático(dependendo da conc. o Ca2+ pode activar cinases ou fosfatases, etc.)

SOC: Store operated channelsLGA: ligand gated channelsVGCC: voltage gated calcium channelsSERCA: sarcoplasmic/endoplasmic recticulum ATPasePMCA: plasma membrane calcium ATPaseNCX: sodium/calcium exchange transporter

17

Várias isoformas da PLCTrês formas distintas de as activar

18

Receptores positivamente acoplados e receptores negativamente acoplados a sistema efector

Várias proteínas G

αs – permanentemente activada por toxina da Vibrio cholerae

αi – permanentemente inibida por toxina da Bordella pertussis

αq – insensível a ambas

αq

R

βγ

19Sub-unidades βγ idênticas para todas as prot G Diferentes subunidades α

Receptores cinases

20

BDNF TrkB receptor

Vias de transdução associadas a receptores de neuro trofinas

differentiationsurvival Fast signalling

Adapted from Lee et al (2002) Cytokine Growth Factor Rev, 13, 11 21

GPCRs interact with other GPCRs through transducing pathways

Sebastião & Ribeiro (2000) Trends Pharmacol Sci. 21, 341-346

22

Diferentes janelas de tempo

Acções de curta duração

Acções longa duração

23

Activação de transcrição por receptores acoplados à via AC/cAMP

CREB: Cyclic AMP element binding (factor de transcrição)

‘Conversas’ entre membrana e núcleo

+24

Neu

rotr

ophi

n

Lipid raftLipid raft

Ade

nosi

ne

Receptores de famílas diferentes influenciam-se reciprocamente

TrkB

A2A

G

ACPKA

cAMP

PLCγγγγ

Assaife-Lopes – J. Neurosc (2010) 25

Canais iónicos como alvos terapêuticos

Receptores ionotrópicos X

PotenciaisNeuroprotectores

Ansiolíticos

Outras Biomoléculas na membrana, muito relevantesA desenvolver em Neurofarmacologia

Canais dependentes da voltagem

XAntihipertensores

26

Canal iónicos como alvos de venenos e toxinas

A desenvolver em Neurofarmacologia

27

Transportadores e receptores de NT como alvos de drogas de adição

A desenvolver em Neurofarmacologia

28

Diversos tipos

Biomoléculas como alvos de fármacos; a maioria localizada na membrana

ReceptoresCanais iónicos

Transportadores

Enzimas

Ionotrópicos

Metabotrópicos (acoplados a proteínas G ; diversas prot G)

Sumário/palavras chave

29

Diversos tipos de receptores

Metabotrópicos (acoplados a proteínas G ; diversas prot G)

Receptores cinases

Receptores nucleares

Diversos sistemas de transdução;

2ºs mensageiros e seus efectores

Adenilciclase/cAMP/PKA

PLC/IP3/DAG/PKC - [Ca]i Diversas vias de controlo [Ca]i

PLA2

Ca2+/calmodulina dep. cinase NO