05/11/2013

1

Maria Lucia M.Lee

Inaba H. Lancet 2013

� Extremo mau prognóstico:

. Altas leucometrias/SNC +

. Respondedores Lentos

. Indicação precisa de TMO alogeneicona primeira remissão.

N Engl J Med 2000;342:998-1006

Jones LK. BJH.2005

Era Pré Imatinibe

Fatores associados com prognóstico

favorável

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2

Leukemia 1997 Blood. 1998 Oct 15;92(8):2730-41

SLE em 57 ptsde acordo com resposta inicial

prednisona anos

Bons respondendores

� Kaplan-Meier five- and seven-year DFS analysis based on risk group (n = 26). The multivariable regression model reveled the independent prognostic value of age<10 yearsage<10 yearsage<10 yearsage<10 years, M1 bone marrow M1 bone marrow M1 bone marrow M1 bone marrow and WBC count<100,000/mm3and WBC count<100,000/mm3and WBC count<100,000/mm3and WBC count<100,000/mm3, defining the group with favorable outocome BMC Cancer 2009, 9:14

36 crianças1993 - 99

(5-yr DFS: 83 ± 14% for patients favorable outcome and 33 ± 15%for the remaining pts.

28 TMO -

Fatores Prognósticos≤10 a /<50ml

> 100 mil

J Clin Oncol 2010; 28:4755-4761

J Clin Oncol 2010; 28:4755-4761

55,8

SLE e SG em 7 anos : 32% e 44,9% respectivamente

•Intensidade

da QT

• Tipo de Inibidor Tk

COMO?

• Todos os pacientes?

QUEM?• 1 RCC ?

• 2 RCC ?

• IM pós TMO?

QUANDO?

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3

80,5%80,5%80,5%80,5%

35%35%35%35%

QT intensiva + IMQT intensiva + IMQT intensiva + IMQT intensiva + IM

SLE em 7 anos SLE em 7 anos SLE em 7 anos SLE em 7 anos ----72 %72 %72 %72 %

2002 -2006

92 pacientes avaliáveisMediana de idade: 10 a

◦ Dose máxima IM :340mg/m2/dia

42 dias

63 dias

126 dias

84 dias

280 280 280 280 diasdiasdiasdias

JCO, 2009

88 %

72 %

57%

JCO, 2009 JCO, 2009

Pediatr Blood Cancer 2009;53

59%

58%SG

SLD

62%%

53%

Dificuldade do IM em eliminar a stem cell Leukemia ?

SLD

71%

29%

36 %

Pediatr Blood Cancer 2009;53

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4

178 pcts –2004 - 2009

108

70

IM de forma +intermitente

Evidências de vantagensno uso contínuo do IM.Mas ainda com várias questõesem aberto.

COG AALL 0031COG AALL 0031COG AALL 0031COG AALL 0031 EsPhALLEsPhALLEsPhALLEsPhALL

Duração QT intensiva 71 m 31 m

Total duração TTo 127 m 104 m

Imatinibe 280 dias

TMO 70 % ou +

Esquema QT >HDMtx, VP16, 6MP

Preocupação com efeitos tardios

“In conclusion, our data support performing allogeneicHSCT in pediatric Ph1 ALL as soon as a suitabledonor is found,”

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(3):225-239

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5

Biol Blood Marrow Transplant 18:505-522, 2012

INDUÇÃO D8 – D35Blast. <1000/mm3 no D8 e MO M1/2 c/ CF-DRM < 10% no D15

VCR, PRED, DNR (D9, D10) L-Asp X 6 ( D16 – 28)

Continuação da induçãoVCR, PRED + DNR D22 + L-Asp x 9 (D16 a 33)

D35 PCR-DRM negativo ( < 10-3 )

INDUÇÃO D8 – D35BL. ≥ 1000/mm3 no D8 e/ou MO M3 c/ CF-DRM ≥ 10% no D15

VCR, PRED, DNR (D9, D10) L-Asp X 6 ( D16 – 28)

Intensificação (8 semanas)VCR, PRED, ADRIA, L-ASP, Ara-C, 6TG + Imatinibe (dias 1- 22 e 30 – 51)

BLOCO 3 MTX 5g/m2, 6MP, Ara-C, L-Asp+IM

BLOCO 2 MTX 5g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C+IM

BLOCO 1IFO, VP-16 + Imatinibe D1- 14

MANUTENÇÃO (18 meses)6MP + MTX Intermitente dose fixa 200 mg/m2. Pulsos a cd 6 semanas c/ VCR/DEXA, Imatinibe (PULSO A) alternando c/ CICLO/Ara-C/ Imatinibe (PULSO B).

MADIT a cd 8 sem. durante toda a Terapia de Manutenção (exceto p/ os pacientes irradiados).

BLOCO 2 MTX 2g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM

BLOCO 3 MTX 2g/m2, 6MP, 6TG, Ara-C, L-Asp + IM

Protocolo GBTLI Protocolo GBTLI Protocolo GBTLI Protocolo GBTLI LLALLALLALLA---- 2009 2009 2009 2009 LLA PhLLA PhLLA PhLLA Ph+ + + + ( IOP 3/46) ( IOP 3/46) ( IOP 3/46) ( IOP 3/46)

PRED dias 1 a 7 + MTX ITPrefase

RT SNC 12Gy se ≥ 100.000/mm3 e/ou Subgrupo RL. Se SNC-3 RT com 18Gy

CONSOLIDAÇÃO TARDIA (8 semanas)VCR, PRED, DNR, L-ASP, CICLO, 6-TG, VP-16, ARA-C + Imatinibe (dias 1 - 14 e 29 – 50)

1º Momento 1º Momento 1º Momento 1º Momento TMOTMOTMOTMO

2º Momento TMO

Continuação da induçãoVCR, PRED + DNR D22, 23, 24 + L-Asp x 3 (D22 a 26)

+ Imatinibe (D16-33) + Ciclofosfamida D22D35 PCR-DRM positivo ( ≥ 10-3 )

CONSOLIDAÇÃO (3 semanas)VP-16, Ara-C, 6TG + Imatinibe D1- 21

BLOCO 2MTX 2g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM

BLOCO 3 MTX 2g/m2, 6MP, Ara-C, L-ASP + IM

BLOCO 2MTX 5g/m2, 6TG, CICLO, Ara-C + IM

BLOCO 3 MTX 5g/m2, 6MP, Ara-C, L-Asp +IM

BLOCO 1 IFO, VP-16 + Imatinibe D1 - 14

Respondedor Rápido

Subgrupo RR

Respondedor Lento

Subgrupo RL

2º 2º 2º 2º Momento Momento Momento Momento TMOTMOTMOTMO

Jones LK. BJH.2005

D 15 indução

� AALL0622: Dasatinib is well tolerated with intensive QT and

provides oustanding early response in pediatric ALL Ph+

� Início 2008 – 60 pts ( 116 centros)

� Término Feb 2012

� Dasatinib: iniciando D15 indução.

� Dose inicial : 60 mg/m² ( = 100 mg/d adulto)

� Cohort 1 : descontínuo Cohort 2 : contínuo

� Grupo risco Standard e Grupo Alto risco

� ÌNDICE de RCCÌNDICE de RCCÌNDICE de RCCÌNDICE de RCC: 98% x 89% 98% x 89% 98% x 89% 98% x 89% AALL0031� MRD no final induçãoMRD no final induçãoMRD no final induçãoMRD no final indução: < 0,01% em 59%59%59%59% dos pcts x 25 %25 %25 %25 % no

estudo 0031� Aqueles que tiveram DRM 1 % no final da indução ou ≥0,01%

no final da consolidação : = TMO

� Toxicidades inesperadas:

Neurotoxicidade: convulsões, encefalopatia, distúrbio cognitivo, alt nível consciência.

Neuropatia periférica : sensorial /motora. Coh 1 ( desc) ~ 5% e no Coh 2 ( cont) 5% sens e 10 % motora

� ALERTA :Leucoencefalopatia ( HDMTX), segunda segunda segunda segunda neoplasia ( 1 neoplasia ( 1 neoplasia ( 1 neoplasia ( 1 ptptptpt))))

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� AALL 1122 update: Estudo Colaborativo EsPhALL / COG/ BFM

� Inicio : Feb 2012, 73 pts registrados

� Fase 2: Dasa ( 60 mg/m²) cont, apartir do D15 + QT menos intensiva ( backbone BFM).

� RXT apenas no SNC 3

� Infecção : * toxicidade

� 15 – 20 % dos pacientes com critérios para TMO

� Current concept for next international Ph + ALL Trial

� Goals: Diminuir intensidade regimes quimioterápicos

Reduzir a proporção de pacientes que requeiram TMO: TMO para quem? Mudanças nas indicações de TMO; diminuir as

indicações ( somente para os MRD + ao final do bloco HR3?)

Melhorar os resultados

Definir grupos de risco baseado na resposta MRD: Bom respondedor ( < 0,1% DRM final Ind) : ~ 80% pts.

Pacientes de AR continuam em regime QT mais intensivo.

Possivel inclusão das LLA Ph+ like

Foco na redução da toxicidade

TKI overview: Novos agentes:

� PONATINIB ( inibidor pan tirosinoquinase): 3 geração; inibidor

da T315I.

� BAFETINIB: 2 geração; ≥ 10 x mais potente mas não inibe a

T315I

� Omacetaxine Mepesuccinate: inibidor da síntese proteica q

causa apoptose nas células da LMC sem se ligar ao sitio bcr – abl.

Vem emergindo como um importante agente a ser indicado em pacientes com mut T315I e que naqueles que falharam a 2 ou mais

inibidores TKI.

� BOSUTINIB: inibidor das SRC- ABL quinases. Mas não atua nas

mut T315I e V229L

• ID: B.M.B., masculino, 6 anos, pardo, natural e procedente de Vitória da Conquista, BA.

• HPP: Em dez/2008 paciente, com 1 ano e 8 meses, teve diagnóstico de LLA Ph+.

• Leucometria inicial : 388.000/mm³

• Imunofenótipo: LLA pré – B

• SNC 2

• Iniciou tratamento (dez/2008) de acordo com o protocolo BFM 95, sendo classificado como de AR. Introduzido IM na consolidação ( dose 340mg/m²/d). Término do protocolo quimioterápico em abril/2011.

Caso ClínicoCaso ClínicoCaso ClínicoCaso Clínico

Exames de final de Exames de final de Exames de final de Exames de final de tratamentotratamentotratamentotratamento

Abril/2011

Mielograma: remissão morfológica

Cariótipo: resposta citogenética completa

Rt-PCR: presença rg BCR - ABL p190

7 meses FT:

RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,09 (<0,1%)

1 ano e 4 meses FT:

RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,03 (<0,1%)

1 ano e 10 meses FT:

RT-PCR quantitativo BCR-ABL p190: 0,05 (<0,1%)

Exames de Exames de Exames de Exames de SeguimentoSeguimentoSeguimentoSeguimento

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7

� HDA: Volta ao serviço após 2 anos fora de tratamento quimioterápico com história de

ganho de 9 quilos em 2 meses, perda visual progressiva (piora há 2 semanas) e irritabilidade.

OD: Disco óptico com infiltração, bordas mal definidas.

OE: palidez de disco com área de infiltração

Fundo de Olho:

RNM de CrânioRNM de CrânioRNM de CrânioRNM de Crânio

LCR

•80 cels/mm³

•53% blastos

Mielograma

•Remissão morfológica

Cariótipo

•46 XY

RQ-PCTp190

•1,7 % ( anterior de 0,05)

Proposta terapêutica Proposta terapêutica Proposta terapêutica Proposta terapêutica : reindução quimioterápica + Dasatinibe + TCPH NA

ImatinibImatinibImatinibImatinib não penetra bem a barreira não penetra bem a barreira não penetra bem a barreira não penetra bem a barreira hematoencefálicahematoencefálicahematoencefálicahematoencefálica

Substrato para PSubstrato para PSubstrato para PSubstrato para P----glicoproteína glicoproteína glicoproteína glicoproteína DasatinibDasatinibDasatinibDasatinib in in in in vitro: vitro: vitro: vitro: 325 x mais potente 325 x mais potente 325 x mais potente 325 x mais potente

que que que que imatinibimatinibimatinibimatinib

AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA AGRADECIMENTOS : DRA ROSEANE GOUVEA –––– IOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPDRA ANA CRISTINA MENDONÇA DRA ANA CRISTINA MENDONÇA DRA ANA CRISTINA MENDONÇA DRA ANA CRISTINA MENDONÇA –––– IOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESPIOP/GRAACC/UNIFESP