AULA 8 – DROGAS PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON, ESPASTICIDADE E ESPASMOS MUSCULARES AGUDOS

Digitada por alunos do curso de Medicina da UFES

Professor: Luiz Carlos Schenberg

São doenças neurodegenerativas, ou seja, que tomaram importância com aumento da expectativa de vida da população em geral. Embora não sejam doenças obrigatórias de idosos, este é sem dúvida o grupo mais atingido. A degeneração é seletiva, em termos, no SNC: na doença de Parkinson, por exemplo, as projeções dopaminérgicas da substância negra pars compacta para o caudado e o putamen (sistema extrapiramidal, que é motor, adicional ao feixe que sai do córtex motor). A necrópsia dos pacientes com mal de Parkinson mostra empalidecimento (perda de neuromelanina) na substância negra do mesencéfalo.

A injeção de toxinas como a MPTP leva à degeneração dos neurônios dopaminérgicos de camundongos, que antes formavam a substância negra pars compacta. Na pars reticulada, os neurônios são menos adensados e GABAérgicos. A área ventral tegumentar de Tsai terá sua importância destacada mais adiante.

Outra doença degenerativa é a coréia de Huntington. O paciente apresenta movimentos amplos, que vagamente lembram uma dança, chamados de coreiformes. Pode haver perda de postura e queda. Trata-se de uma degeneração das projeções GABAérgicas estriato-nigrais, levando a um quadro de desinibição involuntária de movimentos. Esta doença também é bastante seletiva.

(inserir desenho semelhante ao que ele fez no quadro – pegar com a Shaira)

O córtex motor é o instrutor, enquanto o pré-motor (ligado ao estriado) cuida dos automatismos. Na verdade, o estriado recebe informações de todo o sistema nervoso. Sistema motor: os sistemas cerebrais que fazem conexão mono ou dissináptica com o corno anterior da medula espinhal)

Esclerose amiotrófica lateral é uma degeneração do sistema motor piramidal e suas aferências, como o núcleo rubro, que controla a musculatura axial, e o bulbo. Assim, apenas uma área resta, o núcleo de Ornuff, que controla o esfíncter externo do ânus. O resto dos movimentos é perdido. Possivelmente, a especificidade dessas doenças se deve aos sistemas neuroquímicos que atingem.

A forma menos seletiva é a doença de Alzheimer. Inicialmente, o núcleo basal de Meynert (neurônios colinérgicos do prosencéfalo) e a banda diagonal de Broca são atingidos. Projetam-se para todo o córtex cerebral e também para o hipocampo. Literalmente desaparecem com a doença de Alzheimer. A partir deste ponto, a doença atinge o cérebro inteiro.

Os determinantes genéticos só foram estabelecidos para a coréia de Huntington, sendo que os portadores desse gene têm 99,8% de chance de expressá-lo.

A encefalite letárgica foi a epidemia de um vírus que atacava neurônios dopaminérgicos, causando uma onda de casos de Parkinson. Tóxicos ambientais também podem provocar alterações neuronais, como no caso do MPTP, um subproduto da cocaína que é muito potente. Provoca doença de Parkinson semelhante à idiopática.

Outra possibilidade é a excitotoxicidade, ou seja, morte celular da célula pós-sináptica causada pela liberação excessiva de neurotransmissores do neurônio pré-sináptico. Os receptores NMDA têm alta condutância para o cálcio, que em excesso pode levar à tal morte celular. Se os motoneurônios forem excessivamente ativados, podem degenerar. A estimulação excessiva pode surgir em função de hereditariedade, ficando os canais de cálcio abertos por mais tempo.

Outra possibilidade é a dos radicais livres. Formam-se radicais superóxido e peróxido de hidrogênio, que são altamente reativos e capazes de destruir os neurônios. Esses radicais surgem a partir do processo de metabolização da dopamina, pela enzima dopamina-oxidase.

A última hipótese é a do envelhecimento, que envolve a degeneração do DNA mitocondrial. Assim, a síntese de proteínas e enzimas necessárias à cadeia respiratória é prejudicada, o que diminui a quantidade de moléculas de ATP produzidas. As membranas neuronais começam a se despolarizar, por inativação das bombas de sódio e potássio. No receptor NMDA, uma despolarização de 20 a 30 mV permite que o íon magnésio saia e deixe espaço para ligação de glutamato. Assim, o envelhecimento pode causar excitotoxicidade também, explicando o porquê de essas doenças existirem mais em idosos.

Vamos a uma abordagem mais específica de algumas dessas doenças:

1. Doença de Alzheimer

Há diversos pontos com emaranhados neurofibrilares. O tacrine inibe a colinesterase nos núcleos basais de Meynert e também no córtex. Surgem emaranhados e placas de proteínas beta-amilóides, que se depositam entre os neurônios, bloqueando sinapses. A lesão excitotóxica pode ocorrer por receptores NMDA ou KA.

2. Mal de Parkinson

Essa doença apresenta tremor de repouso, bradicinesia (movimentos lentos) e rigidez muscular (visível pela expressão de “face em máscara”). Assim, os tremores cessam quando surge um estímulo motor. Pode-se estimular constantemente o cérebro para evitar os tremores. A postura arqueada, a marcha sem movimentos de balanço dos braços, a expressão facial, a escrita micrográfica, a deglutição, a respiração e a fala ficam prejudicadas. Pode haver ainda apatia, depressão e demência. A área ventral tegumentar de Tsai projeta-se para o córtex e para a área ventral do estriado, chamada de núcleo accumbens (estriado límbico). Este conecta-se ao hipotálamo e ao córtex pré-frontal, estando envolvido a prazeres de todos os tipos. Logo, a falha desse sistema leva aos sintomas psíquicos já citados, mais difíceis de tratar que os sintomas motores.

O tálamo motor ativa o córtex motor por glutamato. Se a inibição do tálamo motor indiretamente feita pela substância negra falhar, os movimentos involuntários surgirão.

Os precursores da dopamina podem ser administrados, a fim de repor os níveis da mesma. Um aumento na quantidade de precursores acaba por aumentar a síntese de dopamina; um exemplo é a L-DOPA, um precursor natural. Os pacientes tratados com L-DOPA têm as enzimas conversoras 8 vezes mais rápida. Dopamina administrada diretamente tem efeitos simpatomiméticos e não atravessa a barreira hematoencefálica. Deve haver administração concomitante de carbidopa ou benzerazida.

A levodopa não tem efeito em indivíduos sadios, mas funciona em 75% dos pacientes com Parkinson, principalmente no início do tratamento. Afinal, os primeiros sintomas surgem com perda de, no mínimo, 80% dos neurônios. Não deve ser tomado junto a refeições. A meia-vida plasmática é curta. A apatia e os sintomas motores respondem bem. Em geral, os efeitos são dose-dependentes e reversíveis. Há leves efeitos sobre o sistema cardiovascular, envolvendo barorreflexo e hipotensão ortostática. O seio carotídeo é muito rico em dopamina (curiosidade).

A dopamina inibe a secreção de prolactina, agindo no hipotálamo e na adenohipófise. Pode haver anorexia, náusea, vômitos e gastrite. A área quimiorreceptora do cérebro, próxima ao final do quarto ventrículo, possui regiões em que a barreira hematoencefálica é permeável. Assim, vômitos podem ser induzidos; a região recebe aferências dos núcleos vestibulares, o que explica a êmese em situações de grande movimento. Os efeitos extrapiramidais (caretas, movimentos pendulares) aparecem na melhor fase do tratamento, e podem ser diminuídos com piridoxina. O sistema límbico relaciona hiperfunção dopaminérgica a psicoses e manias. O indivíduo pode ter alucinações, insônia e síndrome maníaca.

A administração de liberadores da dopamina (amantadina, por exemplo), é bem sucedida por cerca de 7 semanas. É bastante útil para evitar aumento na dose de L-DOPA. Como regra, evita-se combinar mais de duas drogas, exceto se o quadro do paciente piorar muito.

Os agonistas dopaminérgicos agem sobre o neurônio pós-sináptico, que é GABAérgico. A vantagem é evitar os efeitos sistêmicos da L-DOPA. Os agonistas são a apomorfina e os derivados do ergot. Mesmo isoladamente, altas doses de bromocriptina têm efeitos equivalentes aos da L-DOPA. Outra vantagem, para esses agonistas, é evitar ou minimizar o parkinsonismo cíclico, combinando-os com L-DOPA. Os efeitos de sobredose incluem colapso cardiovascular repentino, constipação, discinesias e menor secreção de prolactina.

Os inibidores da monoaminooxidase (MAO) aumentam a quantidade de dopamina disponível. No entanto, isso inibe também a degradação de adrenalina e noradrenalina. Assim, pode haver hiperfunção simpática e choque cardiovascular. O ideal é utilizar um inibidor seletivo para a MAO predominante no cérebro (tipo B, de “brain”). Como é seletiva, podemos memorizar o nome de seleginina (deprenil).

Por fim, surgem agentes anticolinérgicos, que foram utilizados contra Parkinson. O excesso leva à mania e esquizofrenia, e a falta também. Devem ser utilizados antipsicóticos, que levam ao desenvolvimento iatrogênico da doença de Parkinson. Assim, fica o dilema de retirar o medicamento ou não. Antipsicóticos mais recentes não geram efeitos iatrogênicos. Outro remédio é o Fenergan, um anti-histamínico e anti-colinérgico útil contra o parkinsonismo iatrogênico.

3. Esclerose lateral amiotrófica

Existe, além da paralisia, espasticidade. Enquanto o paciente com Parkinson move o braço como numa roda dentada, o paciente com esclerose lateral amiotrófica não consegue fazê-lo. Os movimentos de abrir e fechar o braço são “em canivete”. O reflexo miotático encontra-se exacerbado (espasticidade), embora o indivíduo esteja paralítico: a tonicidade da musculatura está modulada por influências descendentes do córtex motor degenerado. A musculatura contraída o dia inteiro provoca dor. A progressão dessa doença tem um final como o das outras, restando apenas a inibição dos sintomas por drogas eficientes.

Os benzodiazepínicos podem ser utilizados numa ligação alostérica com o receptor GABAérgico, assim como o baclofen. Este é muito mais efetivo, sendo um agonista para o receptor GABAérgico B,

metabotrópico, importante para modular reflexos miotáticos. São sinapses axoaxônicas do neurônio do fuso com as influências descendentes, permitindo o efeito do medicamento. Assim, a espasiticidade e a dor diminuem.

Outra forma de ação é diretamente no músculo, pelo uso do dantrolene. Receptores de IP3 no retículo sarcoplasmático do músculo são inibidos, o que impede que o cálcio entre e ative a contração muscular. O problema desta droga é a dose sensível, que pode levar a depressão respiratória pela musculatura. Além disso, pode ser hepatotóxica se administrada por mais de 60 dias. Outra vantagem é evitar sintomas da hipertermia maligna, abordada algumas aulas atrás, associada a uma liberação excessiva de cálcio do reticulo sarcoplasmático, gerando movimento e calor.