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Atualização no uso da Proteína C-Reativa na Sepse Neonatal Precoce

Apresentação: Betânia Amâncio, Marcela Fukushima, Talles BorgesCoordenação: Paulo R. Margotto

Brasília, 12/05/2012 - www.paulomargotto.com.br

Ddos Marcela Fukuschima, Talles Borges e Betânia AmâncioESCS!

INTRODUÇÃO

Atualmente experimenta-se grande avanço nos cuidados neonatais Sepse neonatal precoce continua sendo uma

condição grave e potencialmente fatal

(Mortalidade: 1,5% recém-nascido (RN) a termo até 40% em RN de muito baixo peso)

Manifestações clínicas: inespecíficas indistinguíveis de condições não-infecciosas

(síndrome do desconforto respiratório e maladaptação

INTRODUÇÃO Antibioticoterapia empírica para todos

RN sintomáticos: exposição aos efeitos adversos, complicações hospitalares e indução de resistência bacteriana

Diagnóstico da sepse neonatal: sinais clínicos + fatores de risco + marcadores laboratoriais

INTRODUÇÃO Nenhum exame laboratorial atualmente é

suficiente para selar diagnóstico – muitos falso-positivos e falsos-negativos - intensa dependência da condição clínica da criança

Interesse em testes rápidos de diagnóstico de infecção, principalmente na fase inicial da doença Atraso no início da antibioticoterapia pode ser

suficiente para evolução fulminante para choque séptico e morte em poucas horas após primeiros sintomas clínicos

Micro-organismos multirresistentes: evitar uso de antimicrobianos nas crianças que não tem sepse

INTRODUÇÃO

Há uma abundância de estudos que avaliam uso de marcadores laboratoriais no diagnóstico da sepse neonatal

Resultados promissores para alguns marcadores, mas nenhum pode consistentemente diagnosticar a totalidade dos casos

Proteína C-reativa (PCR): reagente de fase aguda mais estudado – um dos marcadores mais utilizados em muitas Unidade de Terapia Intensiva (UTI) Neonatal grande disponibilidade, baixo custo, de fácil e rápida

execução

PCR E a resposta de fase aguda HISTÓRICO:

1930 – Universidade de Rockefeller Precipitação da fração C do polissacarídeo extraído da

parede celular pneumocócica em paciente com pneumonia aguda

Reação não foi observada no soro de controles saudáveis nem de pacientes recuperados de pneumonia

década de 50: PCR foi detectada em mais de 70 condições clínicas, incluindo infecções agudas, Infarto agudo do miocárdio, doenças reumáticas, neoplasias

Em comum, a presença de inflamação e/ou lesão tecidual

PCR e a resposta de fase aguda

Lesão tecidual aguda ( trauma, cirurgia, infecção, inflamação, etc) resposta - Objetivo: neutralizar o agente inflamatório + promover cura do tecido lesionado

Reação inflamatória aguda ativação de células locais recrutamento + ativação de células inflamatórias (fibroblastos, leucócitos, células endoteliais)

liberação de citocinas inflamatórias (IL6,, IL1, TNF-alfa) produção de proteínas de fase aguda pelo fígado (sistema complemento, fatores da coagulação, inibidores de metaloproteinases, PCR, entre outras)

IL6 é principal indutora de produção da PCR pelo hepatócito, e tem efeito sinérgico com IL1

O ligante principal da PCR é fosfocolina, queé encontrado em lipopolissacarídeo, paredes celulares bacterianas, bemcomo na maioria dos membranas biológicas .

Após a ligação, a PCRé reconhecida pelo sistema de complemento; a PCR ativa o complemento e promove a fagocitose do ligante por neutrófilos, macrófagos e outras células. A seguir, a PCR ativa monócitos e macrófagos, e estimulaa produção de citocinas proinflamatórias

Assim a PCR é parte da resposta inflamatória da fase aguda e ajuda a neutralizar o agente inflamatório e promove a cura do tecido lesado



Lesão resposta de fase aguda produção hepática de PCR aumenta em poucas horas, podendo chegar a 1000 vezes o nível basal (a produção hepática é induzida principalmente pela interleucina-6)

Concentração permanece elevada enquanto o insulto tecidual persiste

Resolução da lesão/inflamação tecidual queda rápida dos níveis da PCR

Meia-vida : 19 horas Taxa de produção é o único determinante

significativo de seu nível plasmático respalda o uso clínico da PCR para monitorização da atividade da doença em condições agudas


VALORES DE REFERÊNCIA: 1981 – Shine et al: 468 amostras de soro de adultos

normais – [ ] média de 0,8mg/L com percentil 90 <3,0 mg/L

Imhof et al.: 13000 amostras de pessoas aparentemente saudáveis de diferentes populações européias: Média: 0,6-1,7 mg/L Percentil 90: 3,2 – 8,0 mg/L

Rifai e Ridker: 3 técnicas diferentes de alta sensibilidade em 22000 amostras mediana: 1,5 (h) 1,52 (m) mg/L Percentil 90: 6.05 (h) 6,61 (m) mg/L

PCR na sepse neonatal Elevação da PCR sérica em RN = síntese endógena

(transporte transplacentário insignificante)

Estímulo rápida produção hepática: concentrações séricas > 5mg/L após 6 horas, com pico em aproximadamente 48horasNo diagnóstico de sepse precoce na prática clínica, a

sensibilidade é mais importante do que a especificidade, já que a consequência de um

tratamento desnecessário é menos nocivo do que não tratar aquele que precisa de tratamento

Mais impactante deixar de tratar uma criança doente do que tratar inicialmente um não doente

PCR na sepse neonatal

Estudos anteriores relatam diferenças amplas entre sensibilidades e especificidades da PCR, que variaram entre 29-100% e 6-100%, respectivamente. Disparidades entre:

Valores de referência Teste adotado Características dos pacientes Critérios de inclusão Definição de sepse Numero de amostras colhidas


Baixa sensibilidade durantes fases iniciais da infecção

Valores altos não necessariamente correspondem ao diagnóstico de sepse – podem corresponder ao aumento fisiológico após o nascimento ou condições não infecciosas associadas.

PCR se mostra como parâmetro importante, mas não indispensável para confirmar ou afastar o diagnóstico de sepse neonatal precoce


Benitz et al: Sensibilidade do diagnóstico da sepse de

início precoce pela cultura aumentou de 35% (95% IC: 30-41%) para 79% (72-86%) após 8-24hs e 89%(81-94%) após 8-48 horas

Especificidade reduziu de 90% (88-92%) para 78%(76-81%) e 74%(71-77) segundo mesmo critério descrito acima


Pourcyrous et al: avaliação dos níveis séricos de PCR em uma série

de 689 investigações para sepse neonatal (187 com hemocultura positiva) em 489 RN – no diagnóstico, 12h e 24h após

Idade pós-natal: menos de um dia (60%) – 191 dias

Maior sensibilidade para qualquer um dos 3 valores (obtida por três determinações seriadas a 12 horas de intervalo) em relação ao primeiro valor (74 vs 55%)

Elevação substancial na dosagem após 24-48h do início dos sintomas

PCR na sepse neonatal Philip e outros autores sugeriram que o

nível sérico da PCR também poderia ser útil na identificação de lactentes que não têm infecção bacterianaPCR seriado 24-48 hs após o início do

antibiótico: 99% de valor preditivo negativo em identificar com precisão,

no período neonatal precoce, bebês não infectados

PCR na sepse neonatal Medições seriadas de PCR:

Controle da resposta ao tratamento Determinação da duração da

antibioticoterapia Reconhecimento de possíveis complicações

Ehl et al: coorte com 60 RN – demonstraram que após o início de terapia antibiótica bem sucedida, os valores de PCR aumentam atingindo um pico e reduzem em 16h

PCR na sepse neonatal PCR que tenha voltado ao normal, pode

indicar que duração do tratamento tenha sido suficiente, permitindo interrupção do tratamento (a depender da condição clínica e resultado da cultura) PCR tem sido proposta como parâmetro

(nunca isolado)de decisão para guiar a duração da terapia antimicrobiana

Não deve ser o único parâmetro avaliado (estado clínico, resultados das culturas e de outros testes laboratoriais)


Magnitude da resposta PCR relaciona-se também ao patógeno implicado

Estudos mostraram: Aumento importante em infecções por E. coli G - >>> G+ Estafilococos aureus, Esteptococo do grupo B

e E coli >>>>Estafilococos coagulase negativo

PCR associado a quadros não-infecciosos Ainbender et al.: PCR> 20 mg/L em 11 dos 100 RN não

infectados admitidos no berçário de cuidados especiais.

Oito das 11 crianças tinham, individualmente ou em combinação, choque, pneumonia de aspiração de mecônio, sofrimento fetal, febre materna e ruptura prolongada de membranas (RPM), sendo que nenhuma estava infectada.

PCR associado a quadros não-infecciosos Mata et al.: Valores elevados de PCR (11-70 mg/mL)

em 16/49 RN não infectados internados na UTI com diagnóstico de hemorragia intraventricular, pneumonia de aspiração de mecônio, encefalopatia anóxica, RPM, síndrome do desconforto respiratório, corioamnionite, pneumonia aspirativa, e taquipnéia transitória.

PCR associado a quadros não-infecciosos Chiesa et al.: Identificaram os fatores independentes que

influenciam a PCR em 134 RN criticamente doentes (infectados e não infectados) por análise de regressão linear múltipla.

Resultado: descreveram associação não significativa com as duas condições acima descritas e com outros fatores, principalmente fatores materno e perinatal, ao nascimento, aos 24 e 48 h de vida.

PCR associado a quadros não-infecciosos Chiesa et al.: análise de RN a termo e pré-

termos saudáveis mostrou variáveis com significante efeito na PCR quando ajustado para a idade gestacional, sexo e tempo de amostragem:

Apgar baixo aos 5 min; ruptura prematura de membranas duração do trabalho de parto; esteróides pré-natal; profilaxia intraparto antimicrobiana.

PCR associado a quadros não-infecciosos Importante: Diferenciar situações que simulam

sepse; Faltam robustas evidências que

justificam manter o antibióticos em recém-nascidos com elevada PCR que apresentam condições mencionadas anteriormente..

Efeitos do desenvolvimento e maturação na performance da PCR Doellner et al.: Aumento significativamente menor da

PCR induzida pela infecção em UTI Neonatal de prematuro em comparação com crianças da UTI Neonatal a termos (>35sem).

Chiesa et al.: Análise dos valores de PCR em 421 RN a termo

saudáveis e RN pré-termo até os 4 e 5 dias de vida.

Resultado: os bebês prematuros saudáveis têm uma resposta menor e mais curta da PCR em comparação com bebês a termo saudáveis, demonstrando os efeitos independentes da prematuridade em valores de PCR.

Os valores médios de PCR aumentaram 6,0% por semana de IG no parto e de 2,4% por aumento de 100 g no peso ao nascer.

Efeitos do desenvolvimento e maturação na performance da PCR

Embora a literatura atual revele alguma discordância sobre o efeito da idade gestacional na PCR, há um crescente corpo de evidências sugerindo que os desempenhos relatados da PCR podem ser diferentes entre os RN pré-termo e termo, bem como entre os RN com baixo e alto peso ao nascer.

(prematuridade dos órgãos e mudanças na maturação do sistema imune pode resultar distinta resposta da

PCR nos RN não infectados e para a invasão bacteriana nos RN infectados. Para estes RN

utilizar os limites superiores dos valores da PCR)

Efeitos do desenvolvimento e maturação na performance da PCR

Valores de Referência na SepseEspecialmente no período neonatal, muitas mudanças

nos processos fisiológicos e metabólicos diferem de cada momento mais tarde. Estas mudanças afetam

vários parâmetros laboratoriais Os valores no limite superior da PCR durante os

primeiros dias de vida tem sido primariamente estabelecidos de RN não infectados, porém sintomáticos

As amostras são muito pequenas Não consideram tempo de vida pós-natal Taxas de erro significativas

No Hospital Regional da Asa Sul:até 5g/L ou 0,5mg/dL

Valores de Referência na Sepse Gutteberg et al.:

Amostra:16 recém-nascidos Níveis : 5 mg/L sendo o percentual de 97,5

durante o primeiro mês de vida. Forest el al.:

Amostra: 69 recém-nascidos Valores: <10 mg /L até 18 semanas

Schouten-Van Meeteren et al.: Amostra: 38 neonatos Valores: ≤ 10 mg /L tomadas 12 e 24 h após o

nascimento.

Valores de Referência na Sepse Visão geral: Mathers e Pohlandt; Benitz et al.

Variação na literatura: 1,5-20 mg/L Atualização: valor de referência mais

usado limita 10 mg/L durante os primeiros dias de vida.

)

Valores de Referência na Sepse

PCR X PARTOPCR X PARTO

ESTRESSE ► ↑PCR pós-ESTRESSE ► ↑PCR pós-natalnatal

Kääpä e Kääpä e KoistinenKoistinen

19931993

PCR ↑ ↑ em RN após 24 h sobre os valores após o nascimento.(p <0,001)

ChiesaChiesa20012001

Nascimento: 5.024h: 14.048 h:9.7 mg/l.

ChiesaChiesa20112011

RN a termo: 13mg/dlPrematuros: 11mg/l

PCR x Novos Marcadores

Aplicabilidade limitada:Custos altosDisponibilidade de amostras limitada no momento oportunoComplexidade dos métodos de ensaioTempo de giro e de laboratórioConfiabilidade dos exames Tamanho da amostra relativamente pequena na maioria dos estudos Falta de valores de referência claros para muitos marcadoresNão são capazes de influenciar a decisão de se suspender o tratamento antimicrobiano independente dos achados clínicos.

PCR x Índices Hematimétricos

contagem de glóbulos brancos e contagem absoluta de neutrófilos

Newman et al(N=70 mil RN sintomáticos ou de risco) Durante as primeiras 72 h de vida: maior

probabilidade de infecção se leucopenia e neutropenia, principalmente depois de 4 hs de vida

Proporção de imaturo elevados sobre os neutrófilos totais (relação I/T): amplos valores, determinação sujeita ao viés do observador.

PCR em combinação com outros marcadores aumenta a sensibilidade entre 90-100% (Tabela a seguir)

Associação de marcadores PCR + PCT, IL-6, IL-8, CD11b, e CD64:

em geral, houve aumento da sensibilidade para valores entre 90 e 100% na maioria dos estudos.

ConclusãoConhecimento Antigo

*PCR: melhor precisão diagnóstica de sepse após 24-48h do início dos sintomas.

*PCR pós-24/48h com 99% de VPN para descartar infecção em RN não-infectados.

*Nada substitui a clínica ou culturas.

*PCR sofrem um aumento fisiológico após 3 dias do nascimento.

*Outros fatores que alteram a PCR: fatores maternos e perinatais, síndrome de aspiração meconial e condições de risco perinatais maternos.

Conhecimento Atual

*Menor resposta da PCR frente à infecção em prematuros quando comparados com RN.

*Limite superior deve ser reavaliado devido às situações que a influenciam.

*PCR tem a melhor precisão, quando combinado com procalcitonina, IL-6 e IL-8.

*PCR possui papel central no diagnóstico de sepse precoce do RN.

* PCR: Bastante estudada, conferindo aplicabilidade.

Consultem também:Infecções bacterianasAutor(es): Paulo R. Margotto, Martha Gonçalves Vieira, Martha David Rocha

Interpretação do leucograma no recém-nascidoAutor(es): Manroe BL et al. Apresentação:Ana Carla Holanda, Candice C. Q. de Araújo, Flávia Gomes de Campos, Camila Amaral, Paulo R. Margotto

Proteína C reativa no diagnóstico, manejo e prognóstico da enterocolite necrosante neonatalAutor(es): Pourcyrous, M et al. Tradução: Karina Nascimento Costa

Procalcitonina como screening na sepse tardia do recém-nascido pré-termo de muito baixo pesoAutor(es): Vazzalwar R, Pina- Rodrigues E, Puppala B, Angst DB, Schweig L. Realizado por Paulo R. Margotto

Agradecimento especial àqueles que são fundamentais para Agradecimento especial àqueles que são fundamentais para nossa formação acadêmica.nossa formação acadêmica.

Orgulho de ser ESCS!Orgulho de ser ESCS!

Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Marcela Fukuschima, Talles Borges e Betânia Amâncio

atualização no uso da proteína c-reativa na sepse neonatal precoce apresentação: betânia...

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