associação entre a presença de proteína p53 e o grau de diferenciação em carcinomas ductais...

8/3/2019 Associao entre a presena de protena p53 e o grau de diferenciao em carcinomas ductais invasivos de mama

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RESUMOObjetivo: avaliar a expresso da protena p53 no carcinoma de mama ductal invasivo e avaliar a sua associao com o grauhistolgico e o grau nuclear. M todos: foram includas sessenta e cinco mulheres atendidas consecutivamente, entre julhode 1999 e julho de 2001. Todas tiveram diagnstico de carcinoma primrio de mama ductal invasivo. As pacientes foramprimeiramente tratadas por terapia cirrgica conservadora ou mastectomia. Nenhuma paciente recebeu terapia neoadjuvante.Os espcimes cirrgicos dos tumores foram fixados em formalina a 10%, posteriormente includos em parafina e conservadospara anlise imuno-histoquimica. A expresso da protena p53 foi avaliada. Foi utilizado o anticorpo primrio monoclonalanti-humano p53 DO 7 (DAKO). As distribuies das freqncias foram avaliadas pelo teste do 2. O valor p


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Introduo

O c ncer de mama permanece como o se -gundo tipo mais freq ente no m u nd o e o pr imeiroentre as mulheres . O n mero de casos novos es-

perados para o Brasi l em 2006 de 48.930 , comincid ncia es t imada de 52 casos a cada 100 milm u l h e r e s .

a doen a a l tamen te heterog nea ta nto bio-lgica quanto clinicamente . Esfor os es t o sendofeitos para diminuir a mortalidade pelo c ncer demama por meio da detec o precoce que permitet ra tamento e melhor p rogn s t i co das mulheresa f e t a d a s . A a v a l i a o d a s c a r a c t e r s t i c a shis tol gicas do tumor ut i l izada rot ineiramentepara verificar a extens o da doen a , sua p rov velevolu o e para uma decis o terap ut ica 4, 5 . Con-tudo, a lgumas pacientes com caracter s t i cas tu -morais favor veis apresentam r pida progress oda neoplasia e eventualmente a lgumas delas fa-lecem em decorr nc ia da mesma ou apresen tamrecorr nc ia den t ro de um per odo de cinco anosde segu imento 6 . Es tas des igua ldades podem se rdev ido a d i fe ren tes ca rac te r s t i cas da b io log iat u m o r a l 7 .

Pesquisas em biologia molecular tem per-mitido a identifica o de a l tera es em diferen-tes proto-oncogenes e genes su pressores tu morais ,os quais em v r ias comb ina es contr ibuem parao desenvolvimento dos tumores 8 . A altera o n ogene supressor tumoral p53 a mais comu m des -crita no c ncer de mama, suger indo o desempe-nh o de um papel centra l no desenvolvimen to des-ta doen a mal igna 6,9-12 .

O p53 um gene supressor tumoral local i -zado no bra o cur to do crom ossom o 17 e codificau m a p r o te na de 393 amino cidos, a p rote n a p 5 3 ,que controla a progress o de c lulas da fase G1para a fase S do ciclo celu lar, a tu an do como regu -lador negativo do crescimento celular em respos-ta a ocorr ncia de dano ao DNA com o intuito derestau rar a in tegr idade gen m ica. A prote n a p 5 3a lm de promover o reparo d o DNA, atu a ta mb mno controle da apoptose 5,7,13,14 .

O gene p5 3 es t comu mente mu tado no c n -cer hu man o e a su a p ro te na m uta da pe rde a fun -o, atuando como oncogene. Al m da modifica-o d e s u a s c a r a c t e r s t i cas func iona i s , a me ia -vida, qu e em condi es normais de aproxima da-m e n t e 2 0 m i n u t o s , a u m e n t a p a r a v r i a s h o r a sa c u m u l a n d o - s e n o n cleo celular, caracter izan-do-se a superexpress o. A prote n a p 5 3 m u t a d apode ser u m pa sso c r t ico pa ra o desen volviment ode tumores 4 .

Existem evid nc ias de que a superexpres -

s o da p53 , e s t envolvida na progress o do c n -ce r de mam a, e que ocor re su a as soc ia o com opior progn stico 7,13-15 . O valor pr ogn s t ico da p re-s en a d a p r o te n a p 5 3 n o c a r cin o m a d e m a m a mot ivo pa ra mui tos es tudos 13 . Alguns pesquisa-dores conc luem que a express o da p ro te n a p 5 3

n o tem valor progn s t i co independ en te2, 6

. No en -tan to , a impor t n cia do significado pr ogn s t ico dograu h i s to l gico tem sido demonstrado em in -meros es tudos 11 . Desta forma , a avalia o da com-b ina o de fa tores pr ogn s t icos p ode ser de u t i li -d a d e n a p r t ica cl nica, para fazer-se es t imat ivad o p r o g n s t i c o d e p a c i e n t e s c o m c n c e r d em a m a 1 6 .

Decidimos, ent o, aval iar a associa o d apresen a d a p r o t e n a p 5 3 n o c a r cin o m a m a m -r io duc ta l invas ivo com o g rau h i s to l gico e ograu nuc lea r, po i s os do i s l t imos s o fatoresprogn s t icos , j es tabe lec idos pa ra o c n c e r d em a m a .

Mtodos

Desenvolvemos es tudo re t rospec t ivo , pormeio de l minas h i s to l gicas ob t idas de 65 pa -cientes consecut ivas do sexo feminino com car-cinoma de mama ductal invasivo. Inclu m o s n oes tud o pac ien tes t r a t a das c iru rg icamen te no De-pa r tam ento de On cologia do Hospi ta l S o Crist -vo (S o Pau lo Brasi l ) . Tais pacientes foramatend idas no pe r odo de julho de 1999 at ju lhode 2001 . Foram en t o selecionadas para es te le-va n t a m e n t o , s om e n t e c a r c in o m a s d u c t a isinvasivos. Exclu mos os tumores d i fe ren tes dosdu ctais invasivos , esp eciais , in situ , recidivantese m e t a s t t icos . A idade das pacientes var iou de41 a 90 an os , com m dia de 69 ,2 an os e median ad e 7 1 a n o s . Ve r i f i c a m o s m a i o r c o n c e n t r a o(55,4%) ent re as fa ixas de 6 1 a 80 a nos. A maio-r i a das pac ien tes (87 ,7%) es tava na p s - m e n o -pau sa . Qua n to ao es tad iamen to cl nico, 29 pa cien-tes (44,6%), foram clas s i ficada s em I, 23 pacien-tes (35,4%), em IIa e as demais 13 (20%) distri-b u ram-se em IIB, IIIA e IIIB. Nenhuma pacienter e c e b e u t r a t a m e n t o p r vio ao procedimento c i -r rgico. Foram tra tadas com cirurgia conserva-dora 4 3 pa cientes (66,2%) e 22 (33,8%) com m as-tec tomia . O t ra tamento ad juvan te cons i s t iu emrad iote rap ia pa ra todos os casos e h ormoniote ra -pia e quimioterapia conforme indica o cl nica .O estudo obteve a aprova o do Comit d e ticaem Pesquisa do refer ido hospi ta l .

A g radu a o his tol gica foi ba sea da n o s is-tema descr i to por Bloom e Richardson e modif i -

Associa o entre a presen a da prote na p53 e o grau de diferencia o em carcinomas ductais invasivos de mama

Rev Bras Ginecol Obstet. 2006; 28(5): 298-30


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cado por Els ton e El l is 1 7 . Nes te s i s t ema , cons i -d e r a m - s e o s a s p e c t o s d e f o r m a o t u b u l a r ,p l e o m o r f i s m o n u c l e a r e n d i c e m i t t i c o . P a r ac a d a p a r metro a t r ibu m o s o s e s c or e s 1 , 2 o u 3 .D e s t a f o r m a , e m r e l a o fo rma o t u b u l a r ,a t r ibu iu - se escore 1 , 2 e 3 quando es ta fo i en -

c on t r a d a e m p r o p or o maior que 75%, en t re 10a 7 5 % e m e n o s q u e 1 0 % , d o t u m o r f o r m a n d ot bulos , r e spec t ivamente , sempre com ob je t ivade 4 0 vezes . Na aval ia o do p leomorf ism o nu -c lea r, nos se rv imos do segu in te c r i t r io : quan-d o o s n c l e o s e r a m p e q u e n o s , c o m d i s c r e t oa u m e n t o n o t a m a n h o em c o m p a r a o com o declu las ep it e lia i s norm ais , ap resen tan do con to r-nos e u n i fo rmidade d a c roma t ina , fo i a t r ibu d o 1p o n t o o u g r a u n u c le a r 1 . U m e s c o r e d e 2 p o n t o sfoi confer ido qu an do os n c leos das c lu las e ramm a i or e s q u e o n o r m a l , ve s i cu la r e s c o mn u c l olos ev iden tes , ex i s t indo moderada va r ia -o em a m b o s , n o t a m a n h o e n a fo r m a , c on s i d e -r a m o s g r a u n u c l e a r 2 . Q u a n d o o s n c leos apa-r e n t a v a m b e m m a io r es e b i za r r o s c o m n u c l olosm l t ip los um escore 3 fo i ap ropr iado ou g raun u c l e a r 3 . A a n l i s e m i c r o s c p i c a d o p a d r onuclear foi fe i ta por meio de campos com objet i -v a d e 4 0 X ( a u m e n t o d e 4 0 0 v e z e s ) . O n d i c em it t ico foi aval iado pela le i tura de 10 campost a m b m com ob je t iva de 40X, cons ide rando-see s c o r e 1 q u a n d o h a v i a a t 7 mi toses , e score 2de 8 a 14 mi toses , e e score 3 se houvesse maisde 15 mitoses . Ap s a aval ia o dos t r s a s p e c -tos h i s to l gicos , foi obt ido uma somat r ia e , apa r t i r de la , os ca rc inomas fo ram graduados emgrau I (bem d iferen ciado): 3 a 5 pontos ; grau II(moderadamente d i fe renc iado) : 6 e 7 pon tos egrau III (pou co diferen ciad o): 8 e 9 pon tos .

Utilizamos o m todo imuno-his toqu mico ea es t r eptoavidina-b iot ina -peroxidas e para aval iara p r e s e n a d a p r o t e n a p 5 3 2 , 5 , 7 , 11 , 1 4 , 1 8 . P a r a afeitu ra d a t cnica imuno-his toqu mica u t i lizam osmater ia is f ixados em paraf ina por meio de l m i-n a s h i s t o l g i c a s , p r e v i a m e n t e t r a t a d a s c o m 3 -aminoprop i l - t r i e tox i - s i l ano (ATPS) , pa ra ev i t a r

que os cor tes de 3 a 5 mic ra descolassem no t r a -t a m e n t o d e r e c u p e r a o a n t i g n i c a , e a p sdesparaf iniza o, por m eio de ba nh os de xi lol, l-cool abs olu to, lcool 95 %, lcool 80 % e lcool 50 %,f o r a m r e i d r a t a d o s , m e r g u l h a d o s e m t a m p oc it r a t o 0 , 0 1 M p H 6 , 0 , p a r a r e c u p e r a oan t ig nica de 15 a 30 m inu tos no fo rno de mic ro-o n d a s e m p o t ncia var i vel de 1 a 10; ap s e s -fr iar bloqueou-se a peroxidas e end gena, u t i lizan-do-se ban hos de pe r xido de hidrog nio (H 2 0 2 ) 1 0vo lum es por 3 a 5 minu tos cada . Os cor tes fo ramen t o in c u b a d o s 1 6 a 1 8 h o r a s , t e m p e r a t u r a d e2 C a 8 C com o an t icorpo pr im rio DO-7 espec -

fico m onoclon al m ouse an ti-hu m an p53 -protein (La-bora t rio Dako) dilu do 1:100 em solu o sal ina .Ap s e s te p roced imento fez - se uma segunda in -c u b a o c o m u m a n t i c o r p o s e c u n d r io ( ant i -mouse / k it D a k o ) , d u r a n t e 3 0 a 4 0 m i n u t o s e me s t u f a a 3 7 C . A s e g u i r , i n c u b o u - s e c o mestreptoavidina (peroxidas e conjugada / k it Dako),d u r a n t e 3 0 m i n u t o s a 3 7 C.

Para revela o foi necess r io incubar por2 a 1 0 m in u t os a s l m i n a s e m s o l u o d osu bst ra to diam inobenzidina (DAB), 0 ,06 g em 1 00mL de s olu o t a m p o PBS 0,01 M pH 7,4 (apro-x ima dam ente ) com 2 m L de pe r xido de h idrog -nio (H 2 0 2 ) 10 vo lumes . Corou-se com hematox i -l ina de Harr is . As l m i n a s f o r a m d e s i d r a t a d a sem lcool 80% - 95%, lcool absoluto. Foramp a s s a d a s e m lcool-xilol xilo l pu ro e mon tada sc o m E n t e l l a n e l a m n u l a s . U t i l i z o u - s e p a r ap a r m e t r o u m f r a g m e n t o f o r t e m e n t e p o s i t i v opar a p5 3 , como con t ro le pos i t ivo e o mesm o ma -te r i a l p rocessado sem o an t i corpo p r im r io ser-viu de contr ole negat ivo. O mat er ia l foi su bm e-t ido a n l ise em m icroscopia com m agn ifica ode 40 vezes , camp os com d i m e t r o d e 4 9 0 m ic r a .

O tu m or foi considera do positivo par a a pro-te na p53 m uta da se pe lo menos 10% dos n cleosest ivessem corados. Foram avaliados aproxima da-mente 500 c lu las de cada caso.

A a n l i se his topatol gica de toda amos t rafoi real izada por um n ico obser vador e revisa -da em duas d i fe ren te ocas i es .

Para avalia o esta t s t ica dos da dos obt idos ,todas as f req ncias observadas foram colocadasnuma tabe la de con t ing ncia e, com a finalidadede comprovar a hip tese de pesquisa , tes tando aassocia o das var i veis, aplicamos o teste do 2de Pearson, ao n vel de signific ncia de 0 ,05.

Resultados

A expres s o da prote n a p 53 foi verificada em24 (36,9%) e foi negativa em 41 casos (63,1%). Aoavaliarm os o grau his tol gico, obtivemos 12 (18,5%), 35 (53,8 %) e 18 (27,7%) carcinoma s com grauhis tol gico I, II e III respectivamente. Na an lisedo pleomorfismo nuclear, verificamos 8 (12,3%),34 (52,3%) e 23 (35,4 %) carcinom as com gra u n u -clear 1, 2 e 3 respectivamente.

En t r e os ca rc inoma s com express o da p ro -t e n a , o b s e r v a m o s 3 ( 1 2 , 5 % ) , 8 ( 3 3 , 3 % ) e 1 3(54,2%) casos com grau his tol gico I, II e III res-pectivamente. Na avalia o do pleomorf ismo nu-c lea r den t re os casos que expressa ram a p ro te -na, obtivemos 2 (8,3%), 9 (37,5%) e 13 (54,2%)

Siroma MS, Baracat FF



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casos com grau nuc lea r 1 , 2 e 3 respec t ivamen-te . Quanto ao grau de diferencia o his tol gica,ver i f icamos que mais da metade dos carcinomasque expressa ram a p ro te n a p 5 3 , e ra m g r a u n u -clear 3 e grau his tol gico III. Conforme pode seraval iado nas Tabelas 1 e 2 .

motivo para importantes contr ov rsias , send o alvode mu itos es tu dos. Nos lt imos a nos t m-s e veri-f icado crescente interesse em marcadores mole-cu la res , mas a inda n o se definiu, de forma cla-ra , a sua u t i l idade na p r tica cl nica 1 4 ,16 .

A superexpress o da prote n a p 5 3 e m c n -ce r de mama encon t rada numa f req nc ia de15 a 50% 6,10 , con forme cons tata do pela ma ioria dosp e s q u i s a d o r e s 5 , 7 ,11 , 14 ,15 ,19 . No p resen te es tudo , ova lo r encon t rado fo i 36 ,9%. En t re tan to , a lgunspesqu i sadores ob t ive ram f req n c i a m a i o r q u e61% 2 0 -22 .

E s t a s d i s c r e p n c i a s t a l v e z p o s s a m s e rexplicadas pelo uso de anticorpos variados, dife-rentes cr i t r ios le i tura , par t icular idades da t c-nica e heterogeneidade da p opu la o es tuda da 6,9,23 .Neste tra ba lho,, u tilizam os o ant icorpo mon oclona lDO-7 e interpretam os a express o da prote n a p 5 3quan do mais que 10% das c lu las n eopl sicas a pre-s e n t a r a m n cleos corados, crit r ios qu e es t o emconcord ncia com par te dos autores 3,7,11,14,24 . Ou-tros pesquisadores , apesa r de terem u t ilizado tam-b m o an t icorpo mon oclonal DO-7, adotara m comocrit rio de interpreta o para a express o da pro-te na a pa r t i r de 5% das c lu las neopl sicas comn cleos corados 8,22 , s endo que n um dos t r aba lhos ,a porcentagem da superexpress o da p53 foi de61,8% 22 .

Ant icorpos m onoclona is Pab18 01 Ig2a , e DO1foram u t i l i zados em a lguns es tudos 4 ,9 ,12 , 15 e emu m a d e s t a s p e s q u i s a s o s a u t o r e s 12 verificaram54,8% de superexpress o da p53 , cons ide randocasos posi t ivos qua ndo m ais do que 10% de c lu -las tumorais es t ivessem coradas . Alguns pesqui-sadores ut i l izaram ant icorpos pol ic lonais RSp53ou CM1 21,23,25,26 e obtiveram 68,2%, 40%, 54,8% e21,4 % de express o da prote na p53 , cons ide ran-do os n c leos corados das c l u l a s n e o p l s icasnu ma porcen tagem de 10 21 , 1 23 , 20 25 e 10% 26 , res-p e c t i v a m e n t e .

Alguns pesquisadores graduaram a colora-o dos n cleos das c lu las neopl s icas a t r ibuin-do escores d e 1+, 2+ ou 3+, conform e a qu an t idade

de c lu las expressando a prote na , en t re tan to , aofina l, indicaram a tota lidade encontrada da expres-s o da prote na , ou s eja , 36,2 6 e 19,28 % 13 .

Em rela o ao us o de an ticorpos m onoclonaise policlonais, n o percebemos a diferen a e n t r eempregar um ou outro , pois basicamente a t cni-ca do procedimento semelhan te independen tedo anticorpo e as dilui es t amb m n o depende-ram do t ipo, var iando d e 1:50, 1:70, 1:100, 1:120,1:200, 1:300, 1:400. Para nosso es tu do u t ilizam osa dilui o 1:100 as s im como algun s au tores 2,5,11,14 .

A t c n i c a i m u n o - h i s t o q u m i c a , e m b o r aconce i tua lmente avan ada , podem sof re r va r i a -


Ao aplicarm os os testes esta t s t icos para tes-tarmos o n vel de correla o entre o grau nucleare a positividade da prote na p53, obtivemos p=0,052(p>0,05), ou seja, n o houve correla o significa-tiva. Por outro lado, ao testarmos o n vel de signi-fic ncia entre o grau his tol gico e a positividadeda prote n a p5 3, obtivemos p =0,001 (p 0,05 (no significante).

Grau nuclear

123

Total

Pacientesn (%)

8 (12,3%)34 (52,3%)23 (35,4%)

65

p 53 negativan(%)

6 (14,6%)25 (61%)

10 (24,4%)41

p53 positivan(%)

2 (8,3%)9 (37,5%)

13 (54,2%)24


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es devido aos reagentes util izados, diversidaded e a n t i c o r p o s e a t c n i c a d e r e c u p e r a oant ig nica, conserva o e fixa o do material n o padron izada en t re a s d i fe ren tes ins t i tu i es 1 6 .O u so de ma ter ia is fixados e guard ados em arqu i-vos , emb ora comu m, problem t ico por cau sa d apossibilidade da degrada o int erferindo na in ten-sidade da colora o 16 . Todavia, a t cnica imuno-h i s t o q u m i c a r e p r e s e n t a o p r o c e d i m e n t o m a i sadequ ado para avaliar a express o da prote n a p 5 3n o c ncer de mama 12 .

Optamos em aval iar os carcinomas ductaisinvasivos , uma vez que es te o tipo histol gicom a i s c o m u m p o i s c o n s i d e r a m o s q u e c a d a t i p oapresenta uma par t icular idade. Por outro lado, ointuito foi organizar amostragem com caracter s -t i ca homog nea . Alguns pesqu i sadores t amb mestudaram somente carcinomas do t ipo ductal in-vas ivo 5 , 6 , 1 5 , 2 3 . O u t r o s p e s q u i s a r a m c a r c i n o m ad u c t a l in s itu 19,22,24 . Contu do, ou tros au tores inclu- ram mais de um t ipo h is to l gico em seus t raba-lhos, chegando por m , mesma conc lus o quan-to presen a da p53 es ta r a s s ociada a o grau h i s -tol gico. Foram inclu das na amos t ragem carc i -nomas ductais invasivos, lobulares invasivos, me-dulares e outros 11,26,27 .

Q u a n t o a n l ise do grau histol gico, u tili-zamos o sistem a descrito por Bloom e Richa rds one atualizado por Elston e Ellis que impor tan tem todo para o diagn stico histopatol gico 17 . A ab or-dagem morfol gica d o grau de d iferencia o, ape-sa r de resu l t a r em uma in fo rma o progn stica til no c ncer de mam a, apresen ta p rob lemas de -vido falta de reprodutibilidade entre os patolo-gistas 28 . essen cial ter u m protocolo definido comos crit rios de avalia o e que seja aderido pelosobservadores pa ra m elhorar a reprodu t ibi lidade 1 7 .

Neste es tudo re lacionamos a express o d aprote na p53 com o grau de diferencia o. Em n ossaamostragem, os graus his tol gicos apresentaram-se r elaciona dos superexpress o da prote n a p 5 3 ,seguindo o que encontrado na l i tera tura 6,11,19,23 .Por m, dentre os e lementos que comp em o grau

histol gico, o grau nuclear vem ganhando desta-que, pois outro m todo que tam b m u tilizad o pa raa g r a d u a o dos ca rc inomas de mama aqueleno qual apenas o pleomorf ismo nuclear avalia-do 2 8 . Par t indo desta observa o e sabendo que agradua o histol gica depen de dos escores do graunuclear, resolvemos aval iar cada um desses as-pectos em rela o presen a da p53 e , de cer taforma, tes tando sua sensibi l idade.

Em nossa pesquisa ver i f icamos que, dentreos carcinomas que expressaram a prote n a p 5 3 ,obtivemos a m aior porcenta gem (54,2 %) com grauhis tol gico III, e quanto ao grau nuclear observa-

mos de forma coincidente (54, 2%) grau 3. Anali-sando es tes resul tados, percebemos que o maiorpredom nio da su perexpress o da p5 3 foi verifica-do em carcinomas com a lto grau his tol gico e tam -b m com a l to g rau nuc lea r. En t re tan to , quandoapl icamos o tes te es ta t stico, com a finalidade decomprovar a hip tese da pes qu isa, obtivemos comoresu l t ado uma re la o significativa entre o grauhis tol gico e a presen a da p 53. Por m, no tocan-te ao g rau nuc lea r, n o se observou associa osignificante, mas observamos tend ncia para ta l .Diante desses resul tados podemos af i rmar que aavalia o da presen a da p ro te na p53 n o ca rcino-ma de mama duc ta l invas ivo de valor quandorelacionada ao grau his tol gico. Todavia, n o s edisp e a inda, na l i tera tura , de muitos t rabalhosreferentes associa o da express o da prote n ap53 com grau nuclear somente , e os resul tadoss o cont roversos. Assim, a lgu ns pesqu isadores n oobservaram assoc ia o significativa entre a ex-press o da p53 e o grau nu clear e nem com o grauhistol gico 19 , contrar iando, em rela o ao segun-do i tem, a maior par te dos pesquisadores e tam-b m a n ossa pesqu i sa .

Por ou tro lado, outros au tores 21,24 , verifica-ram associa o significativa ent re a express o d ap53 e o grau nuclear. Tal discord ncia em r ela oaos n ossos resu ltados pode dever-se ao fato, de queem um dos es tudos 24 , apesar de , como n s, teremuti l izado ant icorpos monoclonais , inclu r a m e msu a amos t ragem, apenas ca rcinomas duc ta is insitu , ao contr r io da nossa casu s t ica na qual es-tudamos ca rc inomas duc ta i s invas ivos . Por suavez , em ou t ra pesqu i sa 21 ut i l i za ram an t i corpospoliclona is diversos d os n ossos, a l m de inclu remn a a m o s t r a g e m c a r c i n o m a s i n t r a d u c t a i s einvasivos ao mesmo tempo.

Conclu mos que a p ro te n a p 5 3 a p r e s e n t aassocia o significativa com o grau histol gico emcarcinomas ductais invasivos . Sabe-se que, parau t i lizar qua lquer par metro progn s t ico na pr t i-ca cl nica, necess r io embasamento em pesqui-sa de l i tera tura . A associa o en t re p53 e g rau

histol gico vem s end o com provada p or v r ias pes-quisas , por m relacionado ao grau nu clear n o s etem a inda uma def in i o, sendo necess rios ou-t ros es tudos para melhor esclarecimento.

Referncias

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associação entre a presença de proteína p53 e o grau de diferenciação em carcinomas ductais...

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