I. Tipos de Ação dos Fármacos1. Estrutura e atividade

Estruturalmente inespecíficos Ação biológica do fármaco não depende diretamente da sua estrutura química Depende das propriedades físico-químicas do fármaco: solubilidade, pKa, poder oxi-redutor Motivos que comprovam esta teoria:

o Ação biológica diretamente relacionada à sua atividade termodinâmica atuam em doses elevadas

o Estruturas diferentes produzem efeitos semelhanteso Alterações pequenas na estrutura química não produzem alterações acentuadas na ação

biológica

o Estruturalmente específicos Ação biológica do fármaco decorre essencialmente de sua estrutura química. Estrutura química do fármaco adapta-se à estrutura 3D dos receptores = complexo fármaco-receptor Fatores determinantes: reatividade química, forma, tamanho, disposição estereoquímica da molécula e

distribuição dos grupos funcionais, ressonância, efeitos indutivos, distribuição eletrônica e ligações com receptores.

Motivos que comprovam esta teoria:o Ação biológica do fármaco não depende apenas da atividade termodinâmica são eficientes em concentrações menoreso Características estruturais em comum produzem efeitos semelhanteso Pequenas variações na estrutura química resultam em efeitos significativos na ação biológica agonistas e antagonistas

II. Propriedades Físico-químicas x Atividade farmacológica 1. Parâmetros de solubilidade

o Solubilidade

o Coeficiente de partiçãoo Tensoatividade

o Grupos polares e apolares em equilíbrio (anfifílicos)o tensão superficialo Usados como detergentes, umectantes, dispersantes, espumantes e emulsificanteso Desorganizam as membranas celulares, causam hemólise e são adsorvidos por ptn´s: contra-indicado o uso internoo Não-iônicos

Em preparações farmacêuticas orais: como solubilizanteso Catiônicos

Uso tópico: desinfetante da pele esterilizante de instrumentoso Aniônicoso Anfóteros: grupo hidrofílico catiônico e aniônico

2. Parâmetros eletrônicos empíricos Relacionados à introdução de grupos substituintes Medem os efeitos eletrônicos na interação fármaco-receptor Grau de dissociação pKa

o Equação de Henderson-Hasselbalch

o Ácidos fracos = pKa altoo Bases fracas = pKa baixoo pH desempenha papel importante da atividade biológica: ácidos mais ativos em pH baixo e bases

em pH mais alto

Ionizaçãoo Fármacos ionizados: do grau de ionização promove da atividade biológica

pKa = pH + log [RCOOH] [RCOO-]

pKb = pH + log [RNH3+ ]

[RNH2]

o Fármacos não-ionizados: grau de ionização promove da atividade biológicao grau de ionização: hidrossolubilidade e lipossolubilidade ( absorção e [ ] tecidos ricos em

gorduras)o Em geral: atravessam na forma não-dissociada e agem na forma ionizadao Motivos:

Membranas celulares são ionizadas Hidratação dos íons aumenta seus volumes: poros

3. Parâmetros eletrônicos semi-empíricos Parâmetros energéticos que representam capacidade de doar ou de receber elétrons Parâmetros energéticos que representam a reatividade de uma porção especial da molécula Parâmetros estruturais como carga eletrônica e momento dipolo da molécula4. Parâmetros estéricos Forma e tamanho do substituinte introduzido na molécula : efeito intramolecular

III. Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos

Introdução de grupos nas moléculas de fármacos produzem dois efeitos: estéricos e eletrônicos Alteram a reatividade química e disposição espacial da molécula do fármaco e; modificam a

intensidade da ação biológica Atividade biológica requer reatividade química e propriedades físico-químicas ótimas Grupos quimiofuncionais e biofuncionais

IV. Aspectos estereoquímicos dos fármacos1. Complementaridade entre fármaco e receptor Receptor de natureza protéica: estrutura rígida

Necessidade de possuir conformação complementar à do receptor > complementaridade: > especificidade e atividade Alterações na molécula: alterações na estabilidade do complexo fármaco-receptor Interação depende:

o Distribuição de carga eletrônica no fármaco e no receptoro Conformação do fármaco e do receptor

Atividade depende:o Estereoquímica da moléculao Distância entre átomos e gruposo Distribuição e configuração eletrônica

2. Estereoquímica dos fármacos Diferenças na distribuição de isômeros no organismo Diferenças nas propriedades da interação fármaco-receptor Diferenças na adsorção dos isômeros à superfície do receptor

3. Distâncias interatômicas4. Distribuição eletrônica

V. Receptores de fármacos1. Conceito Características

o Alta potência: atuam em [ ] baixaso Especificidade químicao Especificidade biológica: diferenças na ação em diferentes locais do organismo

VI. Interações fármaco-receptor1. Tipos de ligação

o Ligações fracas: iônicas, polares, ligações de H, hidrofóbicas e Van der Waals efeitos reversíveis (tempo limitado)

o Ligação covalente efeitos irreversíveis ou prolongados

VII. Teoria da ação dos fármacos

1. Teoria da ocupação Efeito farmacológico diretamente proporcional ao numero de receptores ocupados pelo fármaco Depende da [ ] fármaco e do nº de receptores Efeito máximo: ocupação de todos os receptores Compreende 2 etapas: ligação e produção do efeito Para produzir o efeito o fármaco tem que possuir afinidade e atividade intrínseca (eficácia) Capacidade do fármaco de produzir um efeito Agonistas e antagonistas: possuem afinidade Antagonistas: não possuem atividade intrínseca Principal deficiência: não explica o mecanismo de ação dos fármacos em nível molecular (porque

um fármaco age como agonista e outro como antagonista no mesmo receptor)

2. Teoria da charneira Agonista desloca o antagonista do sítio receptor segundo a lei da ação das massas 2 centros no receptor: específico (crítico) e inespecífico (não-crítico) Fixação do agonista e do antagonista com o centro específico através de ligações fracas + antagonista

liga-se por interações hidrofóbicas e forças de Van der Waals ao centro inespecífico Competição no centro específico

Especificidade estérica também ajuda

3. Teoria da velocidade Ativação dos receptores é proporcional ao número total de encontros do fármaco com o receptor por

unidade de tempo Não exige a formação de um complexo estável Atividade farmacológica depende da velocidade de associação-dissociação Cada associação fornece um quantum de estímulo para produção do efeito biológico Agonistas: Va e Vd rápidas (Vd > Va) Antagonistas: Va é rápida. Vd é lenta Base experimental: antagonista antes de causar bloqueio produz um breve efeito estimulante Agonistas (Vd alta), agonistas parciais (Vd intermediária) e antagonistas (Vd baixa) Teoria da dissociação: alternativa Vd depende da capacidade do fármaco de perturbar a estrutura protéica secundária do receptor

4. Teoria do encaixe induzido O substrato induz alterações conformacionais em enzimas: o centro ativo da enzima é flexível (elástico) Efeito biológico decorre da ativação/desativação de enzimas através de mudanças na estrutura

terciária Acomodação topográfica e eletrônica dinâmica A ligação da primeira molécula acelera a ligação das demais

5. Teoria da perturbação macromolecular Aplicação da teoria do encaixe induzido a algumas classes de fármacos As interações fármaco-receptor obedecem à lei da ação das massas Formação do complexo fármaco-receptor é acompanhada de variação da energia livre

Complexação se deve a modificações químicas no receptor por força das energias vibracional e eletrônica

As alterações conformacionais ativam o receptor Dois tipos de perturbação podem ocorrer durante a complexação:

o Perturbação conformacional específica: adsorção de moléculas relacionadas ao substrato (agonistas)

o Perturbação conformacional inespecífica: adsorção de outras moléculas (antagonistas)o Agonista e antagonista parcial: dois tipos

Explica fenômenos moleculares

VIII. Mecanismo de ação dos fármacos1. Ação sobre enzimas Ativação ou inibição de enzimas

o Inibição reversível ou irreversívelo Inibição competitiva (centro catalítico) e não-competitiva (sítio diferente)

Inibição alostérica: semelhança estrutural do antimetabólito com o metabólito (substrato)o Dissociação do complexo enzima-substratoo Enzimas alostéricas: centro alostérico inibidores com estruturas não semelhantes alteração

conformacional afinidade do substrato com o centro catalítico

Enzima AMetabólito A Metabólito B

Enzima B

Metabólito D Metabólito C Enzima C

2. Ação sobre a função gênica Atuar sobre a síntese de ácidos nucléicos: precursores (MTX) ou na polimerização dos nt´s (cloroquina) Atuar sobre a síntese protéica: cloranfenicol, estrpetomicina, neomicina, tetraciclinas

3. Ação sobre o metabolismo Antagonismo químico

o Interação do antagonista com o agonistao Complexo inerte ou com atividade

Antagonismo funcionalo Entre dois agonistaso Atuam sobre o mesmo sistema enzimático produzindo funções diferentes

Antagonismo fisiológicoo entre dois agonistaso atuam em sistemas diferenteso Ex: insulina e glucagon, Ach e adrenalina

Antagonismo metabólicoo Semelhança estrutural entre metabólito e antagonistao Afinidade pelo mesmo receptoro Produz efeitos diferenteso Ex: antimetabólitos (MTX, fluoruracil, alopurinol)

4. Agentes quelantes Formação de quelatos Destruição de microorganismos Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar seus efeitos biológicos

Retirada de metais indesejadoso Ex: intoxicaçãoo Quelantes: ácido salicílico, ácido edético, oxina, epinefrina, histamina, isoniazida, NE,

tetraciclinas, tiouracil, dimercaprol e penicilamida

5. Ação sobre membranas celulares Anti-sépticos (clorexidina) e antibióticos poliênicos (anfotericina B e nistatina) Ação sobre os sistemas de transporte