RELATÓRIO TÉCNICO

DESEMPENHO DA LINHA DE EXCIPIENTES CELULOMAX PARA

CÁPSULAS DURAS

1

1. Introdução e objetivo

A cápsula gelatinosa dura é a forma farmacêutica sólida oral de eleição na

farmácia magistral. A opção pela cápsula é devida principalmente à sua

versatilidade. As cápsulas permitem a veiculação de misturas de pós, líquidos

anidros, massas semissólidas e até mesmo de outras formas farmacêuticas de

menor volume. Além disso, é possível preparar cápsulas de liberação

modificada tais como, de liberação entérica e liberação lenta (Allen Jr., 2002). A

mistura de pós pode ser veiculada diretamente na cápsula sem envolver um

processo de granulação ou compressão prévio. Essa facilidade no preparo

aliada à possibilidade de se preparar um pequeno número de unidades por lote

faz com que a cápsula seja a forma farmacêutica de escolha para o preparo de

fórmulas individualizadas na farmácia e em estudos clínicos iniciais (Orelli &

Leuenberger, 2004).

Embora as cápsulas duras sejam relacionadas como uma forma

farmacêutica simples, o desenvolvimento de formulações para cápsulas pode

representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por

exemplo, a seleção dos excipientes (agentes molhantes, lubrificantes,

desintegrantes etc) necessários para o preeenchimento da cápsula; problemas

tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos pós e

homogeneidade; fluidez dos pós e lubrificação são frequentemente observados

e precisam ser levados em consideração durante o desenvolvimento das

formulações. A habilidade para medir com acurácia volumes precisos de um pó

ou granulado e a habilidade de transferir tais sólidos para os invólucros das

cápsulas são fatores determinantes na variação de peso e para o grau de

uniformidade de conteúdo (Guo et al., 2002). A complexa relação entre os

parâmetros de formulação (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de

cápsulas, etc), medidas de desempenho (ex. uniformidade de conteúdo e perfil

e taxa de dissolução), natureza do ingrediente ativo veiculado (ex. classificação

biofarmacêutica, higroscopia, compatibilidade física e química com outros

ingredientes da formulação etc) determina a necessidade da avaliação

laboratorial da formulação para fins de padronização.

Um ponto chave em comum na formulação de cápsulas e comprimidos é a

taxa de dissolução in vitro do fármaco veiculado. Antes de ser absorvido pela

mucosa do trato gastrintestinal, o fármaco deve ser primeiro liberado e

2

dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste de dissolução é o primeiro

importante passo para se determinar a qualidade de certas preparações e para

orientar o desenvolvimento de novas formulações sólidas de uso oral (Orelli &

Leuenberger, 2004).

Em 1995, Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de

classificação biofarmacêutica (SCB) para classificar os fármacos baseados nas

suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal.

As substâncias farmacêuticas foram divididas em quatro classes,

conforme relacionado no Quadro 1. A via oral é a via de escolha para a

administração de medicamentos. Esta via, no entanto, apresenta limitações de

absorção e, por conseguinte, de biodisponibilidade. O fármaco presente na

forma farmacêutica é liberado no fluido gastrintestinal para formar uma solução.

Esse processo é limitado pela solubilidade. Uma vez que o fármaco se

encontra na forma de solução, atravessa as membranas das células que

revestem o trato gastrintestinal. Esse processo é limitado pela permeabilidade.

Posteriormente, o fármaco absorvido atinge a circulação sistêmica. Em resumo

a absorção oral e a biodisponibilidade são determinadas pela extensão e

permeabilidade do fármaco.

Quadro 1 : SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) Classe Solubilidade Permeabilidade Correlação

in Vivo / in Vitro

( IV/IV) I - Anfifílico Alta Alta Haverá correlação IV/IV se a

velocidade de dissolução for menor que a velocidade de esvaziamento gástrico; de outro modo não haverá correlação ou ela será limitada.

II - Lipofílico Baixa Alta Haverá correlação IV/IV se a velocidade de dissolução in vitro for similar à velocidade de dissolução in vivo; exceto se dose for muito alta.

III - Hidrofílico Alta Baixa Correlação IV/IV da absorção (permeabilidade) com a velocidade de dissolução limitada ou ausente.

IV - Hidrofóbico Baixa Baixa Correlação IV/IV limitada ou ausente.

Fonte: (Amidon et al., 1995; Lonenderg, Amidon, 2000)

3

Os fármacos encapsulados raramente são administrados isoladamente,

pois normalmente vêm acompanhados de excipientes. Estas substâncias são

produtos auxiliares diretamente envolvidas na composição das diversas

formulações farmacêuticas.

Embora historicamente os excipientes tenham sido considerados inertes,

já que não exercem ação terapêutica ou biológica, hoje são vistos como

capazes de influenciar a velocidade e/ou a extensão da absorção de um

fármaco (Ferreira, 2011).

As cápsulas de liberação lenta constituem um exemplo notório e ilustrativo

da influência exercida pelo excipiente na cinética de liberação do fármaco a

partir desta forma farmacêutica. Nessas cápsulas, a liberação lenta do fármaco

é devido a presença de um ou mais excipientes formadores de matriz hidrofílica

como, a hidroxipropilmetilcelulose(HPMC), carbômeros ou o alginato de sódio

(USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2008). Cápsulas e comprimidos com matriz

hidrofílica têm sido usados por vários anos e é eficiente na redução de

inconsistências devido uma rápida liberação e em grande quantidade de um

determinado fármaco. A redução da velocidade de liberação do fármaco

promovida pela matriz hidrofílica minimiza efeitos adversos associados aos

altos picos de concentração plasmática promovidos por alguns fármacos, bem

como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC,

1999). Cápsulas de liberação lenta são relativamente de fácil preparação e

produzem resultados clínicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo geral, a

velocidade de liberação é retardada conforme a proporção do polímero

matricial é aumentada em relação aos ingredientes hidrossolúveis que podem

estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2008).

Contudo, é difícil predizer o exato perfil de liberação para um fármaco à partir

destas cápsula de liberação modificada. Condição que torna ainda mais

importante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cápsulas,

incluindo a realização de avaliações laboratoriais com a determinação do perfil

de dissolução da formulação e monitoramento contínuo da resposta clínica do

paciente (USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2008).

O estudo de dissolução é uma ferramenta indispensável nas várias

etapas dos processos de desenvolvimento do fármaco, identificação de

variáveis críticas na produção, formulação, controle de qualidade e no

4

estabelecimento de correlações in vitro/in vivo.Os ensaios de dissolução in vitro

constituem importante meio de caracterização da qualidade biofarmacêutica de

uma forma farmacêutica sólida oral, possibilitando o controle da qualidade da

formulação em estudo. (Ferreira, 2011).

A adesão dos pós no equipamento de encapsulação é um outro

problema sério e de difícil solução, podendo causar uma maior variabilidade de

peso entre as cápsulas. As principais razões para a adesão da formulação no

equipamento são as grandes forças de adesão ocasionadas por partículas

muito finas de pós, um baixo ponto de fusão do pó (< 100oC) e a tendência de

determinados pós em absorver umidade (ex. pós higroscópicos) (Podzeck &

Jones, 2004). A umidade representa um papel destacadamente negativo em

preparações farmacêuticas, particularmente em formas farmacêuticas sólidas e

excepcionalmente em cápsulas duras de gelatina, reconhecidamente sensíveis

à sua presença. Tanto a estabilidade química como a estabilidade física de

alguns ingredientes farmacêuticos ativos e do próprio invólucro da cápsula

podem ser afetados pela presença de umidade (Islam et al., 2008). A natureza

higroscópica de excipientes e ingredientes ativos deve ser considerada no

desenvolvimento da formulação. A utilização de uma quantidade suficiente de

excipiente apropriado na formulação pode prevenir problemas com substâncias

de baixo ponto de fusão (Gohil, 2002). Pós higroscópicos ou deliquescentes ou

que apresentem tendência a absorver umidade não devem ser misturados com

excipientes que contêm grande quantidade de água como amido. Excipientes

absorventes ou então, excipientes que apresentem baixa captação da umidade

tal como, a celulose microcristalina e o manitol devem ser preferidos nessa

situação (Podzeck & Jones, 2004; Islam et al., 2008). Os excipientes

absorventes diminuem a tendência dos pós em absorver a umidade

proveniente de susbtâncias higroscópicas e deliquescentes, minimizando o

contato de partículas de pós, reduzindo desta forma a tendência à liquefação

de misturas eutéticas (USP Pharmacist’s Pharmacopeia, 2008). Para uma

maior eficiência, é conveniente que a quantidade de excipiente empregada na

manipulação de cápsulas com misturas eutéticas, substâncias deliquescentes

ou higroscópicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulação (Gohil,

2002).

5

Excipientes farmacêuticos constituem elementos de elevado destaque

na formulação dos medicamentos, uma vez que exercem efetivo papel na

garantia de obtenção da forma farmacêutica estável, adequada ao uso e ao

efeito terapêutico desejado, regendo e influenciando de maneira significativa a

cedência do ingrediente ativo contido no medicamento (Aulton, 2005). Portanto,

o desenvolvimento de uma formulação eficiente na forma de cápsulas

necessita levar em consideração aspectos farmacotécnicos e biofarmacêuticos,

contemplando assim uma escolha criteriosa dos excipientes a serem utilizados.

A linha de excipientes Celulomax foi desenvolvida com o intuito de

viabilizar para a farmácia magistral, excipientes com funcionalidade e qualidade

avaliadas através de estudos laboratoriais, incluindo a adequação dos mesmos

em função das características físicas, químicas dos ingredientes farmacêuticos

veiculados. Foram considerados aspectos biofarmacêuticos, farmacotécnicos e

de estabilidade física, química e microbiológica adotados como requisitos de

qualidade de medicamentos na forma de cápsulas duras.

Os estudos relacionados a seguir tiveram como objetivo a avaliação de

desempenho do excipiente Celulomax® E

em cápsulas duras contendo sua

mistura com ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) pouco solúveis; do

Celulomax SL® em cápsulas duras contendo sua mistura com IFAs solúveis;

do Celulomax® HG em cápsulas duras contendo sua mistura com IFAs

higroscópicos.

6

2. Materiais e métodos

O desempenho do excipiente Celulomax E®

foi avaliado através do

controle de qualidade e perfil de dissolução, adotando o sistema de

classificação biofarmacêutica como critério de escolha dos IFAs de baixa

solubilidade (classe II e classe IV) avaliados.

As formulações foram preparadas exclusivamente com o IFA e o excipiente

Celulomax E®

utilizado em quantidade suficiente para o preenchimento total

do volume da cápsula. As formulações foram preparadas por um manipulador

previamente treinado no laboratório de Pesquisa e Desenvolvimento da

empresa Ortofarma, sob condições de temperatura e umidade controladas.

As formulações avaliadas são listadas a seguir com as suas respectivas

classificações biofarmacêuticas:

• Cápsulas com Acetato de medroxiprogesterona 5mg e Celulomax E

qsp cápsula dura de gelatina número 2 – classe biofarmacêutica II;

• Cápsulas com Carbamazepina 200mg e Celulomax E qsp cápsula

dura de gelatina número 0– classe biofarmacêutica II;

• Cápsulas com Furosemida 40mg e Celulomax E qsp cápsula dura

de gelatina número 1 – classe biofarmacêutica II e IV.

O desempenho do excipiente Celulomax®

SL foi avaliado através do

controle de qualidade e perfil de dissolução, adotando o sistema de

classificação biofarmacêutica como critério de escolha dos IFAs solúveis

(Classe I e III) avaliados.

As formulações foram preparadas exclusivamente com o IFA e o excipiente

Celulomax® SL utilizado em quantidade suficiente para o preenchimento total

do volume da cápsula.

As formulações avaliadas são listadas a seguir com as suas respectivas

classificações biofarmacêuticas:

• Cápsulas com Fluoxetina (como cloridrato) 20mg e Celulomax® SL

qsp cápsula dura de gelatina número 2 branca/branca– classe

biofarmacêutica I;

7

• Cápsulas com Doxazosina (como mesilato) 4mg e Celulomax® SL

qsp cápsula dura de gelatina número 2 branca/branca– classe

biofarmacêutica I;

• Cápsulas com Anlodipino (como besilato) 5mg e Celulomax® SL

qsp cápsula dura de gelatina número 2 branca/branca – classe

biofarmacêutica I e III.

Métodos analíticos empregados:

Inicialmente os ingredientes farmacêuticos ativos foram submetidos ao

controle de qualidade físico-químico sendo realizados os seguintes ensaios:

- Descrição;

- Solubilidade;

- Identificação;

- Perda por dessecação;

- Teor médio.

Em seguida, foi realizado o controle de qualidade da forma farmacêutica de

acordo com os seguintes ensaios:

-Cápsulas com Furosemida: Farmacopeia Brasileira IV Edição

Identificação(por espectrofotômetro UV);Doseamento(por espectrofotômetro

UV); Uniformidade de conteúdo (por espectrofotômetro UV);Perfil de

dissolução (por espectrofotômetro UV).

-Cápsulas com Carbamazepina: Farmacopeia Brasileira IV Edição

Identificação (Infravermelho); Doseamento (por espectrofotômetro UV) ;

Água por Karl Fischer ;Uniformidade de conteúdo; Perfil de dissolução (por

espectrofotômetro UV);

-Cápsulas com Acetato de Medroxiprogesterona: Protocolo de Validação

RVCM FQ-23, Farmacopeia Brasileira IV Edição, USP 34

Identificação (Infravermelho);Doseamento (por HPLC) ; Uniformidade de

conteúdo (por HPLC) ; Perfil de dissolução (por HPLC);

-Cápsulas com Anlodipino (como besilato): Relatório de Validação de

Metodologia Analítica - RVMA-FQ-02 – Por espectrofotometria de absorção

no ultravioleta.

8

Identificação (por espectrofotômetro UV), Uniformidade de Doses Unitárias

(Uniformidade de conteúdo), Doseamento (por espectrofotômetro UV);

Teste de dissolução (por espectrofotômetro UV).

-Cápsulas com Doxazosina (como mesilato): Relatório de Validação de

Metodologia Analítica - RVMA-FQ-10 – Por espectrofotometria de absorção

no ultravioleta.

Identificação (por espectrofotômetro UV), Uniformidade de Doses Unitárias

(Uniformidade de conteúdo), Doseamento (por espectrofotômetro UV);

Teste de dissolução (por espectrofotômetro UV).

- Cápsulas com Fluoxetina (como cloridrato): Farmacopeia Brasileira 5ª

edição. – Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta.

Identificação (por espectrofotômetro UV), Uniformidade de Doses Unitárias

(Uniformidade de conteúdo), Doseamento (por espectrofotômetro UV);

Teste de dissolução (por espectrofotômetro UV).

No estudo dos perfis de dissolução das formulações com Celulomax® E e

Celulomax® SL foram avaliadas as taxas de dissolução nos seguintes nos

tempos de 8 minutos, 16 minutos, 24 minutos, 30 minutos e 60 minutos.

O desempenho do excipiente Celulomax® HG

foi avaliado através de

estudo comparativo da captação de umidade pelo cloridrato de ranitidina e

misturas 1:1 do cloridrato de ranitidina com Celulomax® HG acondicionados na

forma de pó em uma placa de Petri e submetida a um ambiente de umidade e

temperatura controladas. O ambiente de umidade controlada a 75% de UR

(umidade relativa), foi produzido pelo uso de dessecador contendo solução

saturada de cloreto de sódio mantido a 25º C e controlado com o uso de

termohigrômetro, conforme método descrito por Islan e colaboradores. O

percentual de umidade captado em intervalos de tempo de 10, 20, 30, 60, 90,

120, 150 e 180 minutos foram calculados à partir do aumento do peso devido a

absorção da umidade determinados em balança eletrônica de precisão

analítica (ISLAM et al., 2008). Para fim exclusivo de uma observação visual da

estabilidade física, cápsulas duras de gelatina contendo Levocarnitina e

misturas 1:1 de Levocarnitina com lactose monoidratada, amido de milho,

celulose microcristalina e cápsulas contendo a mistura 1:1 de Levocarnitina e

9

Celulomax® HG foram acondicionadas diretamente em uma placa de Petri e

submetidas a um ambiente de umidade controlada de 75%UR a 25º C, durante

um período de 24 horas. Adicionalmente, foi observado a estabilidade física de

uma formulação de cápsulas preparada com a mistura 1:1 de Levocarnitina e

Celulomax® HG mantida em condição ambiental média de 50 +/- 5% UR e

21ºC +/- 2ºC de temperatura após o período de 6 (seis) meses. As amostras

após exposição às condições anteriormente relacionadas foram fotografadas

para geração das evidências.

Equipamentos:

- Dissolutor da marca Nova Ética, modelo 299 com aparato de dissolução 2

(pás) e uso de sinker para imersão das cápsulas no meio de dissolução.

- Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiência Young Lin.

- Espectrofotômetro UV/Vis da marca Varian modelo Care 50 Probe.

- Balança analítica de precisão marca GEHAKA, mod. AG 200.

- Termohigrômetro da marca Instrutherm, modelo HT200.

- Dessecadores de vidro.

3. Resultados Controle da qualidade dos ingredientes farmacêuticos ativos:

Os relatórios de ensaio correspondentes ao controle de qualidade dos

ingredientes farmacêuticos ativos demonstram que estes atendem ás

especificações dos ensaios aos quais foram submetidos, garantindo desta

forma o atendimento a requisitos qualitativos e quantitativos da qualidade para

as formulações estudadas.

Controle da qualidade das formulações:

Os resultados do controle de qualidade das formulações avaliadas para

o Celulomax® E e o Celulomax® SL apresentaram resultados satisfatórios e de

acordo com as especificações preconizadas, como pode ser evidenciado nos

relatórios de ensaios nº. 8994/11 – Cápsulas com Furosemida ; nº.8992/11 –

10

Cápsulas com Carbamazepina ; nº. 8996/11 – Cápsulas com Acetato de

medroxiprogesterona; nº.13717/12Cápsulas com Fluoxetina;

nº.13718/12Cápsulas com Doxazosina; nº 13904/12 e Cápsulas com anlodipino

e nº10954/12.

Estudo do perfil de dissolução das formulações utilizando o excipiente

Celulomax E®

Os resultados do estudo de perfil de dissolução das formulações

testadas atendem as especificações preconizadas como pode ser

evidenciado nos relatórios de ensaio nº. 8994/11 – Cápsulas com Furosemida;

8992/11 – Cápsulas com Carbamazepina; 8996/11 – Cápsulas com Acetato de

medroxiprogesterona

Os perfis de dissolução destas podem ser vistos abaixo:

Perfil de dissoluçãoCápsulas de Furosemida 40 mg

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

Tempo (min)

Lib

eraç

ão (

%)

Especificação: Não menos que 80% (T) da quantidade declarada de furosemida se dissolvem em 60 minutos

11

Perfil de dissoluçãoCápsulas de Carbamazepina 200 mg

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70

Tempo (min)

Lib

eraç

ão (

%)

Especificação: Não menos que 75% da quantidade declarada de carbamazepina se dissolvem em 60 minutos

Perfil de dissoluçãoCápsulas de Medroxiprogesterona (acetato) 5 mg

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50

Tempo (min)

Lib

eraç

ão (

%)

Especificação: Não menos que 50% (Q) do valor rotulado de acetato de medroxiprogesterona se dissolvem em 45 minutos

12

Estudo do perfil de dissolução das formulações utilizando o excipiente

Celulomax®

SL

Os resultados do estudo de perfil de dissolução das formulações

testadas atendem as especificações preconizadas como pode ser

evidenciado nos relatórios de ensaio nº13717/12 – Cápsulas com Fluoxetina;

nº13718/12 – Cápsulas com Doxazosina ; nº13904/12– Cápsulas com

Anlodipino.

Os perfis de dissolução destas podem ser vistos abaixo:

Especificação (Farmacopeia Brasileira, 5ª Edição, p. 831, 2010): Não menos que 70% (+5%) da quantidade declarada de fluoxetina (C12H18F3NO) se dissolvem em 45 minutos.

Especificação (USP 35, p. 2977, 2012) : Não menos que 70% (+5%) da quantidade declarada de mesilato de doxazosina (C23H25N5O5.CH4SO3) se dissolvem em 30 minutos.

13

Especificação(USP 35, p. 2187, 2012): Não menos que 75% (+5%) da quantidade declarada de anlodipina (C20H25N2O5Cl) se dissolvem em 30 minutos.

Estudo da captação da umidade, utilizando o excipiente Celulomax®

HG

O resultado do estudo de captação de umidade demonstrou uma nítida

redução da captação da umidade pelo cloridrato de ranitidina quando misturado

ao Celulomax® HG, conforme pode ser observado no gráfico abaixo:

Avaliação organoléptica da estabilidade física de cápsulas preenchidas com Levocarnitina e misturas 1:1 de Levocarnitina com lactose, amido, celulose microcristalina e Celulomax HG

14

As fotos a seguir mostram as características das cápsulas preenchidas

com a Levocarnitina e com misturas 1:1 da Levocarnitina com os excipientes

avaliados após a exposição direta a uma condição de umidade relativa de 75%

a 25º C:

Foto 1: Cápsula preenchida exclusivamente com Levocarnitina após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C.

Foto 2: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + lactose monoidratada após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C.

15

Foto 3: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + amido de milho após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C.

Foto 4: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + celulose microcristalina (Avicel® PH 101) após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C.

Foto 5: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + Celulomax® HG após 24h de exposição direta a ambiente com 75% UR a 25º C.

As cápsulas contendo a mistura 1:1 de levocarnitina e Celulomax® HG

mantiveram-se íntegras mesmo nesta condição ambiental extrema, enquanto

16

as demais cápsulas preparadas com levocarnitina e com a mistura de

levocarnitina e os outros excipientes investigados apresentaram deformação,

rachaduras ou sinais de deliquescência.

Avaliação organoléptica da estabilidade física de cápsulas preenchidas com mistura 1:1 de Levocarnitina e Celulomax® HG em condições ambientais de temperatura e umidade após 6 meses de armazenamento As cápsulas preenchidas com a mistura 1:1 de Levocarnitina e

Celulomax® HG, embaladas em frasco plástico de polietileno de alta densidade

com o uso de algodão para o preenchimento do espaço vazio; apresentaram

mínimo sinal de alteração física. Os invólucros das tampas e corpos das

cápsulas mantiveram-se íntegros e sem sinais de deformação ou rachadura. O

conteúdo de pó encapsulado apresentou sinais mínimos de captação de

umidade, constatada pela presença de alguns grumos. Considerando que a

Levocarnitina é um ingrediente ativo muito higroscópico e deliquescente, as

propriedades absorventes e a baixa captação de umidade conferidas pelo

Celulomax® HG foram evidentes na manutenção da estabilidade física desta

preparação durante este período de armazenamento.

Foto 5: Cápsula preenchida com mistura 1:1 de Levocarnitina + Celulomax® HG embalada em pote de polietileno de alta densidade, após 6 meses em ambiente com média de 50% +/- 5% de UR e temperatura média de 21ºC +/- 2ºC.

17

4. Discussão e Conclusão Na prática farmacêutica magistral a cápsula parece ser a escolha mais

adequada para o atendimento de formulações individualizadas. Contudo, a

diversidade da natureza dos ingredientes ativos veiculados nesta forma

farmacêutica implica em uma série de variáveis que devem ser consideradas

na escolha de excipientes para cápsulas. A necessidade prática de

padronização neste processo de escolha, envolve uma conciliação complexa

de considerações técnicas e por conseguinte, abre oportunidade para o

desenvolvimento de excipientes funcionalmente avaliados.

O Celulomax® E

é um excipiente composto por celulose microcristalina

modificada com a presença croscarmelose sódica como superdesintegrante,

um lubrificante e um agente deslizante e dessecante. É alegado pelo fabricante

que esta composição confere propriedades de fluxo, compactação e

estabilidade apropriadas e com baixo potencial de incompatibilidade. A

presença da croscarmelose sódica poderia melhorar potencialmente as

características de desintegração e consequente dissolução de fármacos pouco

solúveis, podendo resultar em uma maior biodisponibilidade. Neste estudo o

excipiente Celulomax E® foi avaliado na manipulação de cápsulas com

fármacos pouco solúveis, classificados como Classe II e Classe IV de acordo

com o Sistema de classificação biofarmacêutica (SCB). Os resultados obtidos

permitiram concluir o potencial de aplicação do Celulomax E® como excipiente

para cápsulas contendo fármacos pouco solúveis. Os ensaios de dissolução

resultaram em taxas de dissolução que atenderam as especificações

farmacopeicas para os medicamentos avaliados. Os medicamentos avaliados

continham fármacos de baixa solubilidade e alta permeabilidade (Classe II) e

de baixa solubilidade e baixa permeabilidade (Classe IV) e apresentaram

resultados de controle de qualidade em conformidade para as especificações

de cápsulas de Furosemida, Carbamazepina e Acetato de

Medroxiprogesterona. Adicionalmente, os parâmetros de peso médio e

uniformidade de doses unitárias conformes podem ter sido favorecidos pela

18

boa propriedade de fluxo do Celulomax E®que influencia no preenchimento

uniforme de cápsulas.

O Celulomax® SL é um excipiente composto por celulose microcristalina

de tamanho médio de partícula na ordem de 180 Microns, amido pré-

gelatinizado e dióxido de silício coloidal como agente deslizante e dessecante.

Esta composição melhora propriedades de fluxo, compactação, reduzindo

problemas relacionados à variação de peso. Apresenta estabilidade apropriada,

baixo potencial de incompatibilidade, com pouca interferência na taxa de

dissolução. É recomendado pelo fabricante para fármacos solúveis e/ou com

pobres características de fluxo. Neste estudo o excipiente Celulomax® SL foi

avaliado na manipulação de cápsulas com fármacos solúveis, classificados

como Classe I e Classe III de acordo com o Sistema de classificação

biofarmacêutica (SCB). Os resultados obtidos permitiram concluir o potencial

de aplicação do Celulomax® SL como excipiente para cápsulas contendo

ingredientes farmacêuticos ativos solúveis. Os ensaios de dissolução

resultaram em taxas de dissolução que atenderam as especificações

farmacopeicas para os medicamentos avaliados. Os medicamentos avaliados

continham fármacos solúveis e de alta permeabilidade (Classe I) e solúveis de

baixa permeabilidade (Classe III). Os medicamentos apresentaram resultados

de controle de qualidade em conformidade com as especificações de cápsulas

com Fluoxetina, Doxazosina e anlodipino. Adicionalmente, os parâmetros de

peso médio e uniformidade de doses unitárias conformes podem ter sido

favorecidos pela notável propriedade de fluxo do Celulomax SL®que influencia

no preenchimento uniforme de cápsulas.

O Celulomax® HG

é um excipiente composto por celulose

microcristalina de tamanho médio de partícula na ordem de 100 Microns,

estearato de magnésio como lubrificante, silicato de magnésio como

absorvente e dióxido de silício coloidal como agente deslizante e absorvente.

Esta composição confere, segundo o fabricante, uma baixa captação de

umidade aliada a uma ação absorvente, boas características de fluxo e

19

compatibilidade; reduzindo problemas relacionados à higroscopia e

deliquescência, sem impactação negativa na desintegração da forma

farmacêutica e na posterior dissolução do ingrediente ativo. É recomendado

pelo fabricante para o preparo de cápsulas duras contendo ingredientes

farmacêuticos ativos de moderada a alta higroscopicidade, deliquescentes;

incluindo também extratos secos fitoterápicos e aminoácidos. Neste estudo, o

excipiente Celulomax® HG foi avaliado em relação a sua influência na

captação da umidade ambiental quando misturado a um fármaco

reconhecidamente higroscópico como o cloridrato de ranitidina. Os resultados

obtidos permitiram observar uma significativa redução da captação da umidade

pela mistura do Celulomax® HG com a ranitidina quando comparada à

captação da umidade pela ranitidina somente. O potencial de aplicação do

Celulomax® HG como excipiente para cápsulas contendo ingredientes

farmacêuticos ativos higroscópicos e deliquescentes também foi evidenciada

com a observação da estabilidade física de cápsulas duras preparadas com

levocarnitina, ingrediente ativo notoriamente reconhecido como muito

higroscópico, expostas a condições desafiadoras de um ambiente de alta

umidade relativa. As cápsulas contendo a mistura levocarnitina com

Celulomax® HG obtiveram um melhor desempenho quando comparadas às

cápsulas preenchidas somente com levocarnitina ou com as misturas de

levocarnitina e os demais excipientes avaliados. O bom desempenho do

Celulomax® HG também foi confirmado no teste de prateleira onde as

propriedades absorventes e a baixa captação de umidade conferidas pelo

Celulomax® HG foram evidentes na manutenção da estabilidade física desta

preparação durante este período de armazenamento.

A preparação da forma farmacêutica cápsula na farmácia representa um

desafio ao profissional farmacêutico, devendo o mesmo estabelecer critérios

definidos para escolha de excipientes apropriados que atendam aos requisitos

regulatórios e aos requisitos técnicos de qualidade e desempenho, incluindo

aspectos biofarmacêuticos, farmacotécnicos e de conveniência terapêutica. A

linha de excipientes Celulomax® é abrangente no atendimento dos diversos

aspectos envolvidos no desenvolvimento desta forma farmacêutica e pode

20

representar uma importante ferramenta para a padronização de excipientes na

farmácia magistral.

Referências: 1. Allen Jr., L. V. The Art, Science and Technology of Pharmaceutical

Compounding. 2nd ed. Washington:AphA, 2002. p.133-159.

2. Allen Jr., L..V.; Popovich, N.G.; Ansel, H.C. Anse’ls Pharmaceutical Dosage

Forms and Drug Delivery Systems. 8th edition. Baltimore: Lippincott Williams &

Wilkins, 2005. Chapter 7, p.204- 226.

3. Amidon, G.L., H. Lennernäs, V.P. Shah, and J. R. Crison, "A theoretical basis

for a biopharmaceutics Drug Classification: The correlation of in vitro drug

product dissolution and in vivo bioavailability." Pharmaceutical Research 12 (3,

March), 413-420, 1995.

4.Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2a edição. Porto

Alegre: Artmed Editora. P.453-465.

5.Guo, M.; Kaira,G.; Wilson, W.; Peng, Y.; Augsburger, L.L. A Prototype

Intelilligent Hybrid System for Hard Gelatin Capsule Formulation Development.

Pharmaceutical Technology, 2002. p.44-60.

6.Lobenberg, R.L. & Amidon, G.L. Modern bioavailability, bioequivalence and

biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to

international regulatory standards.European Journal of Pharmaceutics and

Biopharmaceutics 50 (2000) 3-12.

7. Orelli, J.V. & Leuenberger, H. Search for Technological reasons to develop a

capsule or a tablet formulation with respect to wettability and dissolution.

International Journal of Pharmaceutics 287 (2004) 135-145.

21

8. Farmacopeia Brasileira, 5ª edição, 2010.

9. USP34-NF29-United States Pharmacopeia, 34TH ed., 2011.

10. Ferreira, A.O. Guia Prático da Farmácia Magistral. 4ª Ed. Vol.1. São Paulo:

Pharmabooks, 2011.

11. USP Pharmacists’ Pharmacopeia. 2nd ed. Washington: The United States

Pharmacopeial Convention, 2008.

12. IJPC–International Journal of Pharmaceutical Compounding,

September/October1999 pg 401.

13. Podzeck, F.; Jones, B.E. Pharmaceutical Capsules. 2nd ed. London:

Pharmaceutical Press, 2004. p.101-117.

14.Islam, S.M.A. et al. Study of Moisture Absorption by Ranitidine

Hydrochloride: Effect of % RH, Excipients, Dosage Forms and Packing

Materials. J. Pharm. Sci. 7(1): 59-64, 2008.

15. Gohil, U.C. Investigations into the Filling Properties of Powder Mixtures into

Hard Shell Capsules. PhD Thesis, University of London, 2002. 184:202-212.

16. USP35-NF30-United States Pharmacopeia, 35TH ed., 2012.