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IMUNOLOGIA DA GESTAÇÃO Michelon et al. ARTIGO ESPECIAL

Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 50 (2): 145-151, abr.-jun. 2006 145

Imunologia da gestação

Pregnancy immunology

ARTIGO ESPECIAL

TATIANA MICHELON – Médica do La-boratório de Imunologia de Transplantes daSanta Casa de Porto Alegre, doutora em Pa-tologia, pesquisadora PRODOC-CAPES doPrograma de Pós-Graduação em Patologia daFundação Faculdade Federal de CiênciasMédicas de Porto Alegre.JANAÍNA GOMES DA SILVEIRA – Bió-loga do Laboratório de Imunologia de Trans-plantes da Santa Casa de Porto Alegre.MÁRCIA GRAUDENZ – Médica, Douto-ra em Patologia, Coordenadora do Programade Pós-Graduação em Patologia da Funda-ção Faculdade Federal de Ciências Médicasde Porto Alegre.JORGE NEUMANN – Médico, Diretor doLaboratório de Imunologia de Transplantesda Santa Casa de Porto Alegre.

Laboratório de Imunologia de Transplantes– Santa Casa de Porto Alegre. Pós-Gradua-ção em Patologia – Fundação Faculdade Fe-deral de Ciências Médicas de Porto Alegre

Endereço para correspondência:Tatiana MichelonAv. Otto Niemeyer 1025/31091910-001 – Porto Alegre – RS, BrasilFone: (51) 3214 8670

[email protected]

I NTRODUÇÃO

A perda gestacional é a complica-ção mais freqüente da gestação. Oabortamento espontâneo pode ser ob-servado em até 15% das mulheres,ocorrendo principalmente no primeirotrimestre da gestação. A incidência deabortamentos espontâneos é semelhan-te entre as mulheres com gestação na-tural ou obtida através de técnicas demedicina reprodutiva (1).

Casos de abortamentos recorren-tes são vistos em até 5% dos casais,sendo que uma causa específica paraas perdas costuma ser evidenciadaem apenas 50% dos casos (2). Entreas causas mais comumente identifi-

Recebido: 06/03/2006 – Aprovado: 24/03/2006

RESUMO

Do ponto de vista imunológico, a gestação somente é possível porque uma intrincadarede imunorregulatória é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado detolerância materno-fetal e permitir a implantação e manutenção do concepto até que hajacondições de sobrevivência fora da cavidade uterina.

Entre os fatores envolvidos nessa complexa rede imunomodulatória para a tolerânciae regulação do desenvolvimento fetal e formação da placenta, destacam-se: a influênciahormonal sobre o sistema imune materno, o reconhecimento das moléculas do ComplexoPrincipal de Histocompatibilidade paterno (expressas pelo embrião), as citocinas libera-das no meio, o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas e ativida-de das células T regulatórias. A seguir, uma revisão abrangente e atual da literatura discu-te de maneira simplificada tais mecanismos.

UNITERMOS: Imunologia, Gestação, Aloimunotolerância.

ABSTRACT

From the immunological point of view, pregnancy is possible because a complex im-munorregulatory network is triggered in order to develop a feto-maternal tolerance fromthe implantation through the birth.

The most important mechanisms involved in the gestational immunotolerance systemare debated in this paper and include: maternal hormonal influence on the immune sys-tem, the allorecognition of the Human Leukocyte Antigen (HLA) molecules expressed bythe embryo, local cytokines profile, Natural Killer cells cytotoxicity and the role of regu-latory T cells.

KEY WORDS: Pregnancy, Immunology, Alloimmunotolerance.

cadas, estão: as alterações cromos-sômicas (aneuploidias envolvendo oscromossomos 13, 16, 18, 21, 22, x e y),anomalias uterinas (septos, sinéquias,etc.), distúrbios endócrinos (hiperti-reoidismo, diabete melito descom-pensado, infecções, síndrome de ová-rios policísticos) e os estados pró-trombóticos (trombofilias auto-imu-nes e de origem genética) (3).

É curioso observar que existe apossibilidade de uma interação de di-ferentes sistemas que pode estar im-plicada de forma complexa nas per-das gestacionais não explicadas porfatores isolados (4, 5, 6, 7, 8). Doponto de vista imunológico, a gesta-ção somente é possível porque uma

intrincada rede imunorregulatória édisparada com o objetivo único dedesenvolver um estado de tolerânciamaterno-fetal e permitir a implanta-ção e manutenção do concepto atéque haja condições de sobrevivênciafora da cavidade uterina.

Entre os fatores envolvidos nessacomplexa rede imunomodulatória paraa tolerância e regulação do desenvol-vimento fetal e formação da placenta,destacam-se: a influência hormonalsobre o Sistema Imune materno, o re-conhecimento das moléculas do Com-plexo Principal de Histocompatibilida-de paterno (expressas pelo embrião),as citocinas liberadas no meio, o con-trole da citoxicidade direta das célulasNatural Killer uterinas e atividade dascélulas T regulatórias. A seguir, umarevisão abrangente e atual da literatu-ra discute de maneira simplificada taismecanismos.


146 Revista da AMRIGS, Porto Alegre, 50 (2): 145-151, abr.-jun. 2006

I MUNOLOGIA DAGESTAÇÃO

Os avanços do conhecimento emimunologia permitiram que diversossegmentos da Medicina se desenvol-vessem rapidamente. Áreas privilegia-das por esse desenvolvimento foram ostransplantes de órgãos e tecidos e a re-produção humana.

O sistema imune é responsável portoda e qualquer relação entre o orga-nismo do indivíduo e fatores externosou agressores ao seu estado fisiológi-co habitual, tais como vírus, bactérias,fungos, corpo estranho, tumores oureações inflamatórias.

A gestação constitui um fenômenoímpar no organismo humano no que serefere ao comportamento do sistemaimune. Data de 1953 o lançamento dahipótese de Peter Medawar de que oembrião se comporta no organismomaterno como um enxerto semi-alogê-nico, estando, portanto, vulnerável àsteorias de rejeição e tolerância imuno-lógica (9). De fato, o produto gesta-cional contém metade do seu materialgenético de origem materna e a outrametade de origem paterna, sendo, por-tanto, estranho ao sistema imune damãe, que deverá abrigá-lo durante todaa gestação. O excepcional é que de al-guma forma esse embrião é reconheci-do pelo sistema imune materno, sem queseja disparada uma resposta contra a suapermanência e desenvolvimento naque-le ambiente, como ocorreria em qualqueroutra circunstância de exposição ao ma-terial genético proveniente de outro in-divíduo não idêntico (ex.: transplante deórgãos induzindo rejeição).

Outra peculiaridade é que o iníciodo desenvolvimento do produto gesta-cional é fortemente caracterizado pelaintensa proliferação celular (embrião eplacentação), à semelhança do que ocor-re com os tumores. Porém, na vigênciade gestação, o sistema imune maternonão dispara mecanismos visando ao blo-queio dessa proliferação, como seria es-perado em situações patológicas (ex.:tumores). Com isso, garante um am-biente favorável para o desenvolvimen-to do concepto até um estado de matu-

ração com capacidade de vida extra-uterina. Esse fenômeno pode ser desig-nado “tolerância imunológica”.

A ocorrência de um status imuno-lógico próprio do período gestacionalpode ser evidenciada também pela ob-servação de que algumas doenças deorigem auto-imune assumem compor-tamentos típicos de agravamento ou deatenuação durante o período gestacio-nal, na dependência do padrão deresposta imune que caracteriza a doen-ça de base. Dessa forma, caracteristi-camente doenças auto-imunes decor-rentes de exacerbação de respostas in-flamatórias (ex.: artrite reumatóide)são atenuadas ao iniciar-se a homeos-tase gestacional, enquanto doenças ca-racteristicamente dependentes da açãode auto-anticorpos são agravadas deforma importante nessa circunstância(ex.: lúpus eritematoso sistêmico).

Todas essas situações corroborama necessidade do desenvolvimento deum padrão de resposta alo-imune du-rante a gestação destinada à “proteção”do concepto desde o início da sua for-mação até o momento do nascimento.Esse é um padrão único, pelas pecu-liaridades discutidas acima, que diver-ge da resposta imune esperada para si-tuações similares não-gestacionais vi-venciadas pelo indivíduo. Dessa for-ma, desvios da resposta alo-imune aoembrião podem ser causa de complica-ções gestacionais e/ou de infertilidade.

Entre os fatores envolvidos nessaintrincada rede imunomodulatória paraa tolerância e regulação do desenvol-vimento fetal e formação da placenta,destacam-se: a influência hormonalsobre o sistema imune materno, o re-conhecimento das moléculas do Com-plexo Principal de Histocompatibilida-de paterno (expresso pelo embrião), ascitocinas liberadas no meio, o controleda citoxicidade direta das células Natu-ral Killer (NK) uterinas (uNK) e ativi-dade das células T regulatórias (T reg).

1. Influência hormonal sobreo sistema imune materno

Eventos decorrentes da própriaovulação, cópula e fertilização resul-

tam em modificações imuno-inflama-tórias na superfície mucosa do tratoreprodutivo feminino, com implicaçãodireta na implantação do blastocisto.A própria exposição ao sêmen e a ou-tros componentes do esperma contri-buem para um efeito imunossupressorsobre a superfície mucosa do trato re-produtivo feminino (10, 11).

Os hormônios esteróides induzidosdesde o momento da ovulação tambémassumem esse efeito, modulando a ati-vidade das células apresentadoras deantígenos (CAA), tanto da linhagemmielóide como linfóide, com relaçãodireta sobre as respostas imunológicasdaí decorrentes (12, 13). Na decídua,os leucócitos constituem uma popula-ção proeminente de células, incluindocélulas NK, macrófagos e células T(14, 15, 16), e estas células são respon-sáveis por alertar o sistema imune ma-terno para a presença de aloantígenosdurante toda a gestação (11, 17).

De uma forma geral, a progestero-na é o hormônio feminino com ativi-dade mais peculiar sobre o sistemaimune materno e na interface mater-no-fetal. A progesterona por si só écapaz de suprimir a função efetora dascélulas T, exercendo um efeito diretode modulação de canais de potássio damembrana celular e também sobre osíons-cálcio, com efeito direto sobre aexpressão gênica dessas células (18).

Talvez o mais importante efeito imu-norregulatório da progesterona estejarelacionado com a sua ação sobre os lin-fócitos T, cujos receptores de célula T(TCR) são do tipo γδ. Esse tipo de linfó-cito T, sob o estímulo alogênico, passa aexpressar também receptores para a pro-gesterona. A partir disso, sob altas con-centrações desse hormônio, tais linfóci-tos passam a sintetizar uma proteína imu-nomodulatória, chamada de Fator Blo-queador Induzido pela Progesterona(Progesterone Induced Blocking Factor– PIBF) (19, 20, 21, 22). Essa proteínaPIBF inibe a liberação de ácido aracdô-nico, inibe a atividade das células NK emodifica o balanço de citocinas (23).

Comparados a gestações normais,casos patológicos apresentam baixosníveis de PIBF (24). Todavia, apesarde o tratamento com progesterona re-



duzir o risco para abortamento (25), osníveis de PIBF não são diferentes aose comparar pacientes tratadas comesse hormônio que evoluem ou nãocom aborto (26).

Dessa forma, é possível que em al-gumas circunstâncias o semi-aloenxer-to fetal seja incapaz de induzir a ex-pressão de receptores para progestero-na em linfócitos T γδ, de modo queapenas a suplementação com proges-terona seja insuficiente para desenca-dear uma resposta alo-imune adequa-da para a manutenção da gestação (27).

Portanto, a inter-relação imuno-en-dócrina pode constituir papel importan-te na fisiopatologia do abortamento eda falha primária de implantação, semque os níveis hormonais estejam ne-cessariamente alterados.

2. HLA-G e anticorposbloqueadores

A partir da implantação, o princi-pal tecido que confronta o sistema imu-ne materno é constituído pelas célulastrofoblásticas, as quais passam a repre-sentar a interface materno-embrioná-ria. Além da expressão diferenciada demoléculas HLA, responsáveis pelaidentificação do que é “próprio” e“não-próprio” no organismo de cadaindivíduo, estas células têm um poten-cial peculiar de resposta às citocinaspresentes no meio. Essas característi-cas são responsáveis pelo comporta-mento de “tolerância imunológica” aostecidos embrionários, fundamentalpara o desenvolvimento de uma gesta-ção normal.

As células do sinciotrofoblasto, res-ponsáveis pela nutrição do embrião,produção de βhCG e progesterona, sãooriginadas a partir do citotrofoblasto,envolvem praticamente toda a super-fície fetal e não expressam moléculasHLA. Por outro lado, as células cito-trofoblásticas (vilositárias, extravilosi-tárias, endovasculares e intersticiais)expressam pequena quantidade demoléculas HLA de classe I (28).

O citotrofoblasto extraviloso ex-pressa um tipo de molécula HLA declasse I, chamado HLA-G, com expres-

são limitada à placenta e células epite-liais tímicas (29). As células que ex-pressam HLA-G têm um importantepapel imunorregulatório, conferindouma menor suscetibilidade à lise me-diada pelas células NK. Além disso, asmoléculas HLA-G podem confundir ouatrapalhar a função de reconhecimen-to por parte do complexo receptor decélulas T maternas. Considerando-seque nenhuma célula trofoblástica ex-pressa HLA de classe II (30), essascélulas são, portanto, incapazes de es-timular diretamente as células T hel-per para o disparo de reações imuno-lógicas mais complexas (31). Dessaforma, sem qualquer expressão de mo-léculas HLA de classe I e II, as célulastrofoblásticas vilosas não podem fun-cionar como alvo de respostas citotó-xicas mediadas por células T duranteuma gestação normal (29, 32).

No caso de gestação normal, as cé-lulas do sinciotrofoblasto constituemalvo de ligação de anticorpos mater-nos, dirigidos contra as moléculas HLApaternas presentes nos tecidos embrio-nários. Estes anticorpos são conheci-dos como “anticorpos bloqueadores”,uma vez que funcionam como prote-ção à resposta citotóxica materna con-tra o embrião. Eles podem ser detecta-dos desde as primeiras fases da gesta-ção, permanecem por tempo indeter-minado na circulação materna e podemrecrudescer diante de um novo desafioantigênico no caso de nova gestação,especialmente se proveniente do mes-mo pai, como decorrência de memóriaimunológica específica.

Em condições normais, a simplesmodificação do perfil de citocinas ca-racterístico da gestação (Th2) está as-sociada a uma grande produção de an-ticorpos. A peculiaridade neste caso éque estes anticorpos não têm a capaci-dade de ativar complemento localmen-te e por isso não desencadeiam umaresposta imune efetiva no sentido declearance antigênico e fagocitose. Essacaracterística lhe é conferida graças auma glicosilação local de uma das re-giões Fab da molécula do anticorpoIgG, resultando em uma conformaçãoassimétrica. Acredita-se que o objeti-vo final de tais anticorpos é recobrir a

interface materno-fetal via HLA-G ecom isso bloquear a citotoxicidade lo-cal (33).

Quando o casal compartilha dosmesmos antígenos HLA DQα, as mo-léculas HLA-G desenvolvidas nos te-cidos placentários são exatamente asmesmas que um dia a mãe utilizou parao seu próprio desenvolvimento intra-útero. Como resultado, não ocorre aformação de anticorpos bloqueadorese o sistema imune materno reconhecea gestação como um tecido própriocom crescimento anômalo desenfrea-do (34). Portanto, de forma simplifi-cada, podemos inferir que as molécu-las HLA-G representam o estímulopaterno para a produção de anticorposbloqueadores que protegerão o embriãoe permitirão o desenvolvimento dostecidos placentários.

3. Linfócitos T e citocinas

Funcionando como um tecido imu-nológico especializado, a decídua eseus componentes assumem várias fun-ções, entre elas um papel essencial naimplantação e manutenção da gestação(35, 36). Os leucócitos deciduais po-dem contribuir direta e indiretamentepela expressão de receptores que poten-cialmente medeiam o reconhecimentodo trofoblasto fetal, a invasão trofo-blástica e a produção de citocinas queregulam e modulam a resposta imunematerna e a função vascular (37, 38).

Em uma gestação normal, as célu-las trofoblásticas são resistentes à lisepor linfócitos T citotóxicos, citotoxi-cidade direta pelas células NK e cito-toxicidade dependente de anticorpo,esta última também ação das célulasNK locais (32). Nesse contexto, as ci-tocinas assumem um papel complexo,atuando diretamente sobre a modula-ção da resposta imune. Elas atuamcomo mediadores responsáveis pelocomportamento individual e pela inte-ração dos diferentes tipos celulares nainterface materno-fetal. Podem ser pro-duzidas por macrófagos, linfócitos,células NK e pelas próprias células tro-foblásticas e agem através de vias com-plexas de feedback positivo ou negati-



vo, controlando o nível de ativação in-flamatória nesse microambiente.

Diferentes subpopulações de linfó-citos T induzem a produção de um gru-po distinto de citocinas, responsáveispela evolução ou pela interrupção dagestação. Dessa forma, linfócitos Thelper tipo 1 (Th1) produzem IL-2,interferon gama (INFg) e fator de ne-crose tumoral beta (TNFb), que são ca-racteristicamente indutoras da imunida-de celular e de abortamento. LinfócitosT helper tipo 2 (Th2), todavia, produ-zem IL-3, IL-4 e IL-10, as quais promo-vem a produção de anticorpos bloquea-dores da atividade citotóxica, mantêm ascélulas NK deciduais inibidas e têm po-tencial antiinflamatório (4, 39, 40, 41).

Macrófagos estimulados liberamTNFa, que é capaz de induzir as célu-las NK a liberar IFNg. Este último ain-da promove um feedback positivo paraa ativação continuada de macrófagos eoutras células produtoras de TNFa nainterface materno-fetal, fortalecendoum ambiente citotóxico. Os linfócitosT do tipo Th1 são também importantefonte dessas citocinas pró-inflamató-rias, especialmente pela ação da IL-2,que é potente estimuladora da ativaçãoNK-macrofágica na interface materno-fetal. É interessante observar que partedo mecanismo pró-inflamatório promo-vido pelo IFNg é resultante da induçãoda expressão de moléculas HLA declasse I e II, as quais constituirão alvopara uma “alo-rejeição” materno-fetal,cujo reconhecimento pelas células Tmaternas será facilitado pela presençade TNF no meio (39, 42, 43).

Ao contrário, células Th2 têm opotencial de suprimir essa ativação de-letéria à gestação (4, 42, 43), especial-mente pela ação de IL-4 e IL-10, ini-bindo a ativação de células NK uteri-nas (4, 44). Além disso, as células tro-foblásticas liberam as interleucinas IL-4 e IL-7, que, à semelhança das citoci-nas produzidas pelos linfócitos Th2,promovem um feedback negativo paraas citocinas pró-inflamatórias Th1(TNFa, IL-2, IFNg e IL-18). A Figura 1demonstra esquematicamente essamudança do perfil de citocinas e o des-balanço pró-Th2 necessário para a

manutenção do microambiente gesta-cional e a alo-imunotolerância aos te-cidos feto-placentários.

4. Células NK

As células NK são células do siste-ma imune inato, são reconhecidas pelasua atividade citotóxica direta in vitroe possuem antígenos de superfície queas caracterizam: CD16 e CD56. CD16é um receptor de baixa afinidade paraIgG, está presente na maioria das célu-las NK e é responsável pela função decitotoxicidade celular dependente deanticorpo. Conforme a intensidade daexpressão do CD56, essas células po-dem ainda ser diferenciadas em duaspopulações: CD56dim e CD56bright. Ascélulas CD56dim são altamente citotó-xicas, enquanto as células CD56bright

são pouco citotóxicas, porém são tam-bém produtoras de citocinas imunor-regulatórias com perfil pró-inflamató-rio, como IFNg e TNFa (45).

A regulação da sua função depen-de da ativação dos seus diferentes re-ceptores. Elas possuem receptores deativação (KAR – Killer ActivatingReceptors) e de inibição (KIR – KillerInhibitory Receptors) do seu potencialcitotóxico. Na gestação normal, as cé-lulas trofoblásticas produzem IL-4 eIL-7, que induzem uma estimulação delinfócitos Th2 e um aumento do nú-mero de receptores inibidores nas cé-lulas NK deciduais, mantendo as célu-las NK com fenótipo não-ativado, ouseja, CD56+CD16–. Essas células sãochamadas de células NK uterinas, sãocapazes de reconhecer o HLA-G fetale ainda são produtoras de fatores su-pressores da citotoxicidade (37, 46).

As citocinas Th1 são ditas induto-ras de abortamento devido à sua capa-cidade de induzir na interface mater-no-fetal a diferenciação fenotípica dascélulas NK em células ativadas, ou seja,CD56+CD16+. Células NK com essefenótipo perpetuam o ambiente rico emIL-2, TNF e IFNg, com perfil Th1 pró-

Figura 1 – Representação esquemática do desbalanço pró-Th2, fundamental paraa manutenção da alo-imunotolerância característica da gestação normal.

Tecidos feto-placentários

Sistema imune materno

Resposta Th2 Resposta Th1

IL-4, IL-10IFN γ, TNF β, IL-2

NK

IL-3, IL-4, IL7, IL-10

Gravidez normal Gravidez interrompida



inflamatório e pró-trombótico, devidoà ativação subseqüente das células en-doteliais (39, 40, 41, 47).

Por fim, acredita-se que durante agestação ocorra no território decidual,à semelhança do que ocorre no timo,um processo de maturação linfocitária,o qual é crucial para o bom desenvol-vimento da gestação. Dessa forma, abase para a fisiopatologia do aborta-mento espontâneo de repetição estariacentrada na ativação de células NKatravés de citocinas, ou seja, transfor-mando-as de células CD56+CD16-

(produtoras de fatores supressores, pró-Th2) em células CD56+CD16+ (cito-tóxicas e pró-inflamatórias) (44), ou,de outra forma, a não transformaçãodo fenótipo das células NK para umpadrão não-citolítico. Além da defi-ciência de células NK uterinas comfenótipo CD56+CD16-, pacientes queapresentam abortamentos espontâneosde repetição também possuem um nú-mero aumentado de células NK ativa-das (CD56+CD16+) na decídua e nosangue periférico (29, 32).

Análises com a técnica de microar-ray mais citometria de fluxo e RT-PCRdemonstram que o fenótipo das célu-las NK uterinas (CD16-CD56bright) édiferente das células NK de sangueperiférico (CD16+CD56dim) e que asprimeiras dispõem de um potencial im-munorregulatório não demonstrado emcélulas NK de sangue periférico (48).Essas observações sugerem que as cé-lulas NK uterinas representam umasubpopulação distinta das células NKcirculantes ou ainda que sofram umadiferenciação tecido-específica que ascaracterizam de forma tão peculiar.Todavia, além do que se conhece comrelação às citocinas locais, ainda sãodesconhecidos os eventuais fatores res-ponsáveis pelo controle do influxo,proliferação e diferenciação endome-trial das células NK.

Apesar da grande discussão na li-teratura e da grande necessidade de ummarcador periférico para tais diagnós-ticos, ainda se considera que a quanti-ficação de células NK de sangue peri-férico é incapaz de refletir o que de fatoacontece na interface materno-fetal(49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56). Dessa

forma, também não apresenta correla-ção com o número de perdas gestacio-nais prévias e é incapaz também depredizer o sucesso após procedimentode fertilização in vitro (45, 57).

A valorização clínica da quantifi-cação de células NK no endométrio éainda a mais fidedigna, porém com cut-offs de normalidade ainda discutíveis,dificultando a avaliação do seu valorprognóstico nos casos de abortamentorecorrente (58).

5. Células T regulatórias

O mecanismo primário responsávelpela tolerância aos auto-antígenos é adeleção clonal dos linfócitos T auto-reativos que ocorre no timo. Todavia,algumas células T auto-reativas esca-pam a esse processo e reconhecem an-tígenos teciduais periféricos. Dessa for-ma, células T auto-reativas estão nor-malmente presentes em todos os indi-víduos. Todavia, a ocorrência de doen-ças auto-imunes é relativamente rara.Isso indica que um mecanismo de to-lerância periférica aos auto-antígenosdeve estar continuamente funcionante,para evitar doenças auto-imunes (59).

Existe o consenso de que a popula-ção de células T CD4+CD25high é a res-ponsável por essa atividade imuno-re-gulatória antígeno-específica. Essascélulas estão envolvidas com os me-canismos de tolerância periférica, to-lerância aos transplantes e tolerânciamaterno-fetal, sendo, portanto, chama-das células “T regulatórias” (Treg)(60). Podem ser encontradas em san-gue periférico, timo, linfonodos e san-gue de cordão umbilical (61, 62).

As células CD4+CD25high expres-sam um gene chamado FoxP3. A trans-dução desse gene indica a expressãode CD25+, fortemente associado à fun-ção regulatória das células T. Um pro-blema encontrado é que a expressão deCD25 na membrana também indica aexpressão do receptor para IL2, umacitocina Th1. Portanto, em tecidos ati-vados, como, por exemplo, a decídua,o melhor indicador de função imuno-modulatória, ou seja, células Treg, é adetecção de FoxP3 em linfócito T.

Quando FoxP3 é expresso em célulasT CD4+CD25–, ocorre uma diferencia-ção dessas células em linfócitos TCD4+CD25+ com capacidade imuno-regulatória (63, 64).

Essas células inibem a imunoesti-mulação convencional das células Tatravés de contato célula-a-célula ouatravés de citocinas imunossupresso-ras, como IL10 e TGFb. Outros meca-nismos ainda têm sido propostos, comoa estimulação da indoleaminadioxina-genase (IDO) nesses linfócitos, enzi-ma importante no metabolismo do trip-tofano e essencial para a ativação lin-focitária em geral (60).

Na gestação, essa atividade é espe-cificamente dirigida aos aloantígenospaternos, regulando toda a intrincadarede de atividade imune relacionada aoalorreconhecimento, implantação, pla-centação e desenvolvimento fetal (60).Apesar de os mecanismos específicosde sua ação imunomodulatória na ges-tação ainda estarem sendo estudados,a proporção de células Treg na decí-dua e no sangue periférico aumenta nafase de gestação precoce (65, 66). Alémdisso, a ausência de células Treg levaà perda gestacional devido a uma re-jeição imunológica ao feto (67).

Essas observações reforçam o pa-pel fundamental dessas células no me-canismo de tolerância materno-fetal,especialmente após a demonstração deque essas células sofrem um aumentono sangue periférico no período pre-coce gestacional, com pico no segun-do trimestre, declinando no períodopós-parto (68).

C ONCLUSÃO

Para a ocorrência de uma gestaçãonormal, o sistema imune materno ne-cessita reconhecer os tecidos feto-pla-centários e disparar uma complexaresposta imunorregulatória que, a prio-ri, pode ser vista no organismo huma-no apenas nessa situação. Mecanismosenvolvendo uma intrincada rede de co-municação através de citocinas, molé-culas e receptores de diferentes tiposcelulares que compõem o sistema imu-ne local, ou seja, decidual, são respon-



9. MEDAWAR, P.B. Some immunologicaland endocrinological problems raised byevolution of viviparity in vertebrates.Symp Soc Exp Biol 7:320-328, 1953.

10. MIAO, D.; SKIBINSKI, G.; JAMES, K.The effects of human semminal plasmaand PGE2 on mitogen induced prolife-ration and cytokine production of humansplenic lymphocytes and peripheral mo-nonuclear cells. Am J Reprod Immunol30:97-114, 1996.

11. OLDING, L.B.; PAPADOGIANNAKIS,N.; BARBIERI, B.; MURGITA, R.A. Su-ppressive cellular and molecular activi-ties in materno fetal immune interactions;supressor cell activity, prostaglandins,and alphafetoproteins. Curr top Mirobi-ol Immunol 222:159-187, 1997.

12. PROBHALA, R.H.; WIRA, C.R. Sexhormones and IL-6-regulation of antigenpresentation in the female reproductivetract mucosal tissues. J Immunol 155:5566-5573, 1995.

13. PICCINI, M.P.; GIIDIZI, M.G.; BIAGI-OTTI, R.; BELONI, L.; GIANNARINI,L.; SAMPOGNARO, S.; PARRONCHI,P.; MANETI, R.; ANNUNZIATO, F.;LIVI, C. et al: Progesterone favors thedevelopment of human T helper cells pro-ducing Th2-type cytokines and promo-tes both IL4 production and membraneCD30 expression is established Th1 cellclones. J Immunol 155: 128-133, 1995.

14. BULMER, J.N.; LUNNY, D.P.; HAGIN,S.V. Immunohistochemical characteriza-tion of stromal leukocytes in non-preg-nant human endometrium. Am J ReprodImmunol Microbiol 17: 83-90, 1988.

15. KING, A.; WELLING, V.; GARDNER,L.; LOKE, Y.W. Immunohistochemicalcharacterization of the unusual large gra-nular lymphocytes in human endome-trium throughout the menstrual cycle.Hum Immunol 24:195-205, 1989.

16. SALAMONSEN, L.A.; LATHBURY,L.J. Endometrial leukocytes and mens-truation. Human Reprod, Update 6, pp16-27, 2000.

17. BONNEY, E.A.; MATZINGER, P. Thematernal immune system’s interactionswith circulating fetal cells. J Immunol158:40-47, 1997.

18. EHRING, G.R.; KERSCHBAUM, H.H.;EDER, C.; NEBEN, A.L.; FANGER,C.M.; KHOURY, R.M.; NEGULESCU,P.A.; CAHALAN, M.D. A nongenomicmechanism for progesterone-mediatedimmunossupression: inhibition of K+

channels, Ca+2 signaling, and gene ex-pression in T lymphocytes. J Exped Med188:1593-1601, 1998.

19. SZEKERES-BARTHO, J.; KILAR, F.;FALKAY, G.; CSERNUS, V.; TOROK,A.; PACSA, A.S. Progesterone-treatedlymphocytes of healthy pregnant wo-men release a factor inhibiting cytoto-xicity and prostglandin synthesis. Am

J Reprod Immunol Microbiol 9:15-18,1985.

20. SZEKERES-BARTHO, J.; AUTRAN,B.; DEBRE, P.; ANDREU, G.; DENVER,L.; CHAOUAT, G. Immunoegulatoryeffects of a suppressor factor from heal-thy pregnant women’s lymphocytes af-ter progesterone induction. Cell Immu-nol 122:281-294, 1989a.

21. SZEKERES-BARTHO, J.; CSERNUS,V.; HADNAGY, J. The blocking effectof progesterone on lymphocyte respon-siveness in receptor-mediated. Biol Im-munol Reprod 15:36, 1989b.

22. SZEKERES-BARTHO, J.; FAUST, Z.S.;VARGA, P.; SZEREDAY, L.; KELE-MEN, K. The immunological pregnancyprotective effect of progesterone is mani-fested via controlling cytokine production.Am J Reprod Immunol 35:348-351, 1996.

23. SZEKERES-BARTHO, J.; POLGAR,B.; KOZMA, N.; MIKO, E.; PAR, G.;SZEREDAY, L.; BARAKONUI, A.;PALKOVICS, T.; PAPP, O.; VARGA, P.Progesterone-dependent Immunomodu-lation In Markert U: Immunology of Pre-ganancy. Chem Immunol Allergy. Basel,Karger, vol 89: 118-125, 2005.

24. SZEKERES-BARTHO, J.; FAUST, Z.S.;VARGA, P. The expression of a proges-terone induced immunomodulatory pro-tein in pregnancy lymphocytes. Am JReprod Immunol 34:342-348, 1995.

25. CHECK, J.H.; CHASE, J.S.; NOWROO-ZI, K.; WU, C.H.; ADELSON, H.G. Pro-gesterone therapy to decrease first-tri-mester spontaneous abortions in previousaborters. Int J Fertil 32:192-199, 1987.

26. CHECK, J.H.; OSTRZENSKI, A.; KLI-MEK, R. Expression of an immunomo-dulatory protein known as progesteroneinduced blocking factor (PIBF) does notcorrelate with first trimester spontaneousabortions in progesterone supplementedwomen. Am J Reprod Immunol 37:330-334, 1997a.

27. CHECK, J.H.; ARWITZ, M.; GROSS, J.;PEYMER, M.; SZEKERES-BARTHO,J. Lymphocyte immunotherapy (LI) in-creases serum levels of progesterone in-duced blocking factor (PIBF). Am J Re-prod Immunol 37:17-20, 1997b.

28. CRISA, L.; McMASTER, M.T.; ISHII,J.K.; FISHER, S.J.; SALOMON, D.R.Identification of thymic epithelial cellsubset sharing expression of the class IbHLA-G molecule ith fetal trophoblasts.J Exp Med 186(2):289-298, 1997.

29. HAMMER, A.; HUTTER, H.; BLAS-CHITZ, A. et al: Amnion epithelial cells,in contrast to trophoblast cells, expressall classical HLA class I molecules toge-ther with HLA-G. Am J Reprod Immu-nol 37(2):161-171, 1997.

30. MATTSSON, R. The non-expression ofMHC class II in trophoblast cells. Am JReprod Immunol 40:383-384, 1998.

sáveis pela manutenção do microam-biente e alorreconhecimento dos teci-dos feto-placentários. Nesse contexto,respostas imunes inadequadas podemestar envolvidas com falhas no proces-so de implantação embrionária, causade abortamentos espontâneos de repe-tição e outras patologias, tais comoretardo de crescimento intra-uterino,síndrome HELLP, trabalho de partoprematuro e pré-eclâmpsia.

Na atualidade, a imunologia da re-produção constitui um capítulo adju-vante na compreensão e resolução decasos obstétricos complexos, podendooferecer investigação, diagnóstico e te-rapia específicos, que, em última análi-se, complementam a rotina reprodutiva.

R EFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS

1. SCHIEVE, L.A.; TAYHAM, L.; PETER-SON, H.B.; TONER, J.; JENG, G. Spon-taneous abortion among pregnancies con-ceived using assisted reproductive tech-nology in the United States. Obstet Gy-necol 101(5):959-967, 2003.

2. HERTZ-PICCIOTTO; SAMUELS, S.J.Incidence of early loss of pregnancy (let-ter). N Engl J Med 319:1483-1484, 1988.

3. BALASCH, J. Antiphospholipid antibo-dies: a major advance in the manegementof recurrent abortion. Autoimmunity Re-views 3:228-233, 2004.

4. CLARK, D.A.; ARCH, P.C.; JALALI, R.et al: Psycho-neuro-cytokine/endocrinepathways in immunoregulation duringpregnancy. Am J Reprod Immunol35:330-337, 1996.

5. KAPLAN, H.B. Social psychology of theimmune system: a conceptual frameworkand review of the literature. Soc Sci Med33:909-923, 1991.

6. BERLE, B.B.; JAVERT, C.T. Stress andhabitual abortion: their relationship andthe effect of therapy. Obstet Gynecol3:298-306, 1954.

7. NEUGEBAUER, R.; KLINE, J.;SHROUT, P.; SKODOL, A.;O‘CONNOR, P.; GELLER, P.A.; STEIN,Z.; SUSSER, M. Major depressive disor-der in the 6 months after miscarriage.JAMA 227:383-388, 1995.

8. SUGIURA-OGASAWARA, M.; FU-RUKAWA, T.A.; NAKANO, Y.; HORI,S.; AOKI, K.; KITAMURA, T. Depres-sion as a potential causal factor in sub-sequent miscarriage in recurrent sponta-neous aborters. Hum Reprod 17(10):2580-2584, 2002.



31. GOUD, D.S.; AUCHINCLOSS, H.J.R.Direct and indirect recognition: the roleof MHC antigens in graft rejection. Im-munol Today 20:77-82, 1999.

32. KING, A.; HIBY, S.E.; GARDNER, L.et al: Recognition of trophoblast HLAclass I molecules by decidual NK cell re-ceptors – a review. Placenta 21(supplA):S81-S85, 2000.

33. GUTIERREZ, G.; GENTILE, T.; MI-RANDA, S.; MARGNI, R.A. Asymme-tric antibodies: a protective arm in preg-nancy. In Markert U: Immunology ofPregnancy. Chem Immunol Allergy. Ba-sel, Karger, vol 89: 158-168, 2005.

34. BEER, A. Reproductive Medicine Pro-gram, http://repro-med.net/info/cat1.htlm,acessado em julho de 2004.

35. LOKE, I.W.; KING, A.; BURROWS,T.D. Decídua in human implantation.Hum Reprod 2 (10 suppl):14-21, 1995.

36. CUNNINGHAM, F.G.; GRANT, N.F.;LEVENO K.J.; GILSTRAP, L.C.; HAR-TH, J.C.; WENSTROM, K.D. WilliamsObstetrics, 21st ed. McGraw-Hill Profes-sional, New York, USA, pp 65-83, 2001.

37. MOFFETT-KING, A. Natural Killer cellsand pregnancy. Nat Rev Immunol 2:656-663, 2002.

38. CHAOUAT, G.; ZOURBAS, S.; OSTO-JIC, S.; LAPPREE-DELAGE, G.; DU-BANCHET, S.; LEDEE, N.; MARTAL,J. A brief review of recent data on somecytokine expressions at the materno-fo-etal interface wich might challenge theclassical Th1/Th2 dichotomy. J ReprodImmunol 53:241-256, 2002.

39. NAIMAN, B.M.; BLUMERMAN, S.;ALT, D. et al: Evaluation of type 1 im-mune response in naive and vaccinatedanimals following challange with Leptos-pira borgpetersenii serovar Hardjo: invol-vement of WC1(+)gammadelta and CD4T cells. Infect Immun 70(11):6147-6157,2002.

40. PLEVYAK, M.; HANNA, N.; MAYER,S. et al: Deficiency of decidual IL-10 infirst trimester missed abortion: a lack ofcorrelation with the decidual immune cellprofile. Am J Reprod Immunol 47(4):242-250, 2002.

41. MOSSMAN, T.R.; SAD, S. The expan-ding universe of T cell subsets- Th1, Th2and more. Immunol Today 14:138-146,1996.

42. RAGHUPATHY, R.; MAKSHEED, M.;AZIZIEH, F.; AL-AZEMI, M.M.K.;HASSAN, N.A.; BANDAR, A. Th1 andTh2 cytokine profiles in successful preg-nancy and unexplained recurrent aborti-ons. In: Gupta SK, editor. ReproductiveImmunology. Delhi: Kluwer AcademicPublisher, Norsa Publishing House: 149-166, 2000.

43. NG, S.C; GILMAN-SACHS, A.;THAKER, P.; BEAMAN, K.D.; BEER,A.E.; KWAK-KIM, J. Expression of in-

tracellular Th1 and Th2 cytokines in wo-men with recurrent spontaneous aborti-on, implantation failures after IVF/ET ornormal pregnancy. Am J Reprod Immu-nol 48(2):77-86, 2002.

44. BUBANOVIC, I. Crossroads of extrathy-mic lymphocyte maturation pathways.Med Hypoth 61(2):235-239, 2003.

45. RAI, R.; SACKS, G.; TREW, G. NaturalKiller cells and reproductive failure –theory, practice and prejudice. HumanReprod 20(5):1123-1126, 2005.

46. ROUAS-FREISS, N.; GONÇALVES,R.M.; MENIER, C.; DAUSSET, J.; CA-ROSSELLA, E.D. Direct evidence to su-pport the role of HLA-G in protecting thefetus from maternal uterine natural kil-ler cytolisis. Proc Natl Acad Sci USA94:11520-11525, 1997.

47. BEAMAN, K.; ANGKACHATCHAI, V.;GILMAN-SACHS, A. TJ6: The pregnan-cy associated cytokine. Am J ReprodImmunol 35:338-341, 1996.

48. KOOPMAN, L.A.; KOPCOW, H.D.;RYBALOV, B.; BOYSON, J.E.; ORAN-GE, J.S.; SCHATZ, F.; MASCH, R.;LOCKWOOD, C.J.; SCHACHTER,A.D.; PARK, P.J. et al: Human decidualnatural killer cells are a unique NK cellsubset with immunomodulatory potenti-al. J Exp Med 198:1201-1212, 2003.

49. YAMAMOTO, T.; TAKAHASHIY,KASE, N.; MORI, H. Proportion ofCD56+3+ T cells in decidual and peri-pheral lymphocytes of normal pregnan-cy and spontaneous abortion with andwithout history of recurrent abortion. AmJ Reprod Immunol 42: 355-360, 1999.

50. YAMADA, H.; KATO, E.H.; KO-BASHI, G.; EBINA, Y.; SHIMADA, S.;MORIKAWA, M.; SAKURAGI, N.;FUJIMOTO, S. High NK cell activity inearly pregnancy correlates with subse-quent abortion with normal chromosso-mes in women with recurrent abortion.Am J Reprod Immunol 46: 132-136,2001.

51. YAMADA, H.; MORIKAWA, M.;KATO, E.H.; SHIMADA, S.; KOBASHI,G.; MINAKAMI, H. Pré-conceptional na-tural killer cell activity and percentage aspredictors of biochemical pregnancy andspontaneus abortion with normal chro-mossome kariotype. Am J Reprod Immu-nol 50: 351-354, 2003.

52. COULAM, C.B. Immunotherapy for re-current spontaneous abortion. Early Preg-nancy 1(1):13-26, 1995.

53. BEER, A.E.; KWAK, J.Y.H.; RUIZ, J.E.Immunophenotypic profiles of peripheralblood lymphocytes in women with recur-rent pregnancy losses and infertile womenwith multiple in vitro fertilisation cycles.Am J Reprod Immunol 35: 376-382, 1996.

54. EIDUKAITE, A.; SIAURYS, A.; TA-MOSIUNAS, V. Differential expressionof KIR/NKAT2 and CD94 molecules on

decidual and peripheral blood CD56 brig-ht and CD56dim natural killer cell sub-sets. Fertil Steril 81, Suppl1: 863-868,2004.

55. COOPER, M.A.; FEHNIGER, T.A.;CALIGIURI, M.A. The biology of hu-man natural killer cells subsets. TrendsImmunol 22: 633-640, 2001.

56. THUM, M.Y.; BHSKARAN, S.; AB-DALLA, H.I.; FORD, B.; SUMAR, N.;SHEHATA, H.; BANSAL, A.S. An in-crease in the absolute count of CD56 di-mCD16+ CD69+ NK cells in the peri-pheral blood is associated with a poorerIVF treatment and pregnancy outcome.Hum Reprod 19: 2395-2400, 2004.

57. THUM, M.Y.; BHASKARAN, S.; BAN-SAL, A.S.; SHEHATA, H.; FORD, B.;SUMAR, N.; ABDALLA, H.I. Simpleenumeration of peripheral blood naturalkiller (CD56+ NK), B cells and T cellshave no predictive value in IVF treatmentoutcome. Hum Reprod 20(5): 1272-1276,2005.

58. MICHIMATA, T.; OGASAWARA, M.S.;TSUDA, H.; SUZUMORI, K.; AOKI, K.;SAKAI, M.; FUJIMURA, M.; NAGA-TA, K.; SAITO, S. Distribution of endo-metrial NK cells, B cells, T cells, andTh2/Tc2 cells fail to predict pregnancyoutcome following recurrent abortion.Am J Reprod Immunol 47: 196-202,2002.

59. ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PO-BER, J.S. Cells and tissues of the immu-ne system – introduction to immunologyIn Abbas AK, Lichtman AH & Pober JS:Cellular and molecular immunology, 4th

ed, WB Saunders Co, Toronto, CA, p17-38, 1991.

60. SAITO, S.; SASAKI, Y.; SAKAI, M.CD4+CD25high regulatory T cells in hu-man pregnancy. J Reprod Immunol 65:111-120, 2005.

61. BEACHER-ALLAN, C.; BROWN, J.A.;FREEMAN, G.J.; HAFLER, D.A. CD4+

CD25high regulatory cells in human peri-pheral blood. J Immunol 167: 1245-1253,2001.

62. BEACHER-ALLAN, C.; VIGLIETTA,V.; HAFLER, D.A. CD4+CD25+ regula-tory T cells. Semin Immunol 16: 89-98,2004.

63. HORI, S.; NOMURA, T.; SAKAGU-CHI, S. Control of regulatory T cell de-velopment by the transcription factorFoxP3. Science 299: 1057-1061, 2003.

64. FONTENOT, J.D.; GAVIN, M.A.; RU-DENSKY, A.Y. FoxP3 programs the de-velopment and function of CD4+CD25+

regulatory T cells. Nat Immunol 4: 330-336, 2003.

65. SAITO, S.; NISHIKAWA, K.; MORII,T.; NARITA, N.; ENOMOTO, M.; ICHI-JO, M. Expression of activation antigensCD69, HLA-DR, interleukine 2 receptoralpha (IL2Rα).

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