Análise do artigo

RENATO ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

...Há alguns anos, 5 nosso grupo de pesquisa obtidos eletrônico

descritores de cálculos de orbitais moleculares AM1, como

bem como registrar os descritores empíricos P e P, a fim

para compreender melhor a relação estrutura-actividade quantitativa

relações (QSAR) para vários derivatives. ftalimida

Para os derivados sem o fenilo N-substituição, 6

nosso grupo descobriu que a energia orbital LUMO eo

grupo carbonila polaridade são parâmetros importantes para

explicando a dependência da actividade hipolipidêmico em

estrutura molecular. Do mesmo modo, o grupo com sucesso

explicou esta dependência em N-phenylphthalimide

derivatives.7 modelos quantitativos baseados em múltiplos

regressão linear e na regressão por mínimos quadrados parciais

permitiu-nos a sugerir novos derivados que são esperados

ser agentes hipolipidémicos mais potentes do que aqueles

empregue na fase de construção do modelo. Por exemplo, a

orto-NO-phenylphthalimide era esperado para ser o mais

efectiva dos novos compostos...

OBJETIVO:

...Na tentativa de descobrir quais modificações estruturais

contribuem para as farmacológicos, foi

analisou um conjunto de dezesseis 2- (fenil substituído) indan-

1,3-dionas, em busca de uma relação entre as atividades hipolipemiantes determinadas experimentalmente e parâmetros eletrônicos

obtido a partir de cálculos de orbitais moleculares AM1. estes

os cálculos foram realizados com ou sem considerar

o efeito do solvente. Neste estudo, foi também incluído o registo

P e P parâmetros empíricos...

Metodologia

...Para obter as propriedades eletrônicas dos compostos

considerado neste trabalho, cálculos quantum-químicas

foram realizados em AM1 nível semi-empírico, utilizando o

Gaussian program.12 A geometria molecular de cada

composto foi totalmente otimizado e nenhuma freqüência imaginária

foi observada. De função de onda, assim obtido,

Extraiu-se as energias orbitais de fronteira, Mulliken net

cargas atômicas e momentos de dipolo molecular. estes

variáveis, em conjunto com o log P (o coeficiente de partição) e

p (parâmetro de Hansch) parâmetros empíricos, formam um conjunto

de 12 descritores para cada 2- (fenil substituído) indan-

1,3-diona. Os valores do coeficiente de partição octanol-água

foram estimadas usando a versão 1.67 Kowwin program.13

Actividade hipolipemiante é expressa em termos de

pC16 e pT16, que são os logaritmos da redução

nos níveis de colesterol e triglicérides observados após

período de dezasseis dias de administração da droga em CF1 machos

ratinhos, respectivamente. Assim, quanto maior o PC16 e PT16

valores, o mais activo é o composto em termos do

redução dos níveis de colesterol e triglicérides, respectivamente.

A Tabela 1 mostra dezasseis 2- (fenil substituído) indan-

1,3-dionas estudados neste trabalho com o correspondente

números para redução dos níveis de colesterol e triglicérides

observados em CF1 camundongos machos após a administração da droga

período. A partir desses compostos dezesseis, três foram excluídos

do conjunto de treino para servir como um conjunto de teste para a validação de

os modelos matemáticos aqui obtidos.

Relação quantitativa estrutura-atividade (QSAR)

modelos relacionando esses valores de atividade ao molecular

descritores foram investigados por meio de dois multivariada

técnicas de regressão linear múltipla: tradicional (MLR) e

Análise de Componentes Principais (PCA) .14 Este último foi utilizado

porque alguns dos doze descritores eletrônicos têm

um elevado grau de correlação entre ambos, o que poderia causar

instabilidade estatística na regressão múltipla ordinária

equações, como um resultado de multicollinearity. Portanto, era

realizada pela primeira vez uma análise de componentes principais sobre eles, e

regrediu a variável dependente, atividade hipolipemiante,

sobre os escores obtidos a partir do PCA, mais do que na

descritores si. Em uma análise de componentes principais, os dados originais

matriz é projetada sobre um subespaço definido por linear

combinações das variáveis originais com variação máxima (ou seja, o máximo de informação) e ortogonal

a cada other.14 A primeira componente principal (PC1) é

o eixo descrevendo a variância máxima possível na

espaço multidimensional original; o segundo componente é

ortogonal ao PC1 e descreve a variação máxima

não já descrito por PC1, e assim por diante. a ortogonalidade

entre os diferentes eixos de PC elimina a regressão

problema da multicolinearidade. Cada PC é caracterizada pela

três entidades matemáticas: (i) a percentagem de explicado

variância; (ii) um vector de carga, cujos elementos são o

cossenos dos ângulos que as formas de eixo PC com o

eixos variáveis originais; e (iii) um vector de pontuação, contendo

as coordenadas de localização dos compostos individuais na

Eixo PC. Uma regressão sobre os escores de um PCA é chamado de

diretor regression.15 componente

A fim de obter os descritores electrónicos simulando

o efeito do solvente, utilizou-se o rastreio condutor semelhante

modelo (COSMO) 16 em MOPAC 09. Este dielétrica

model17 contínuo foi utilizado aqui para simular a solvatação

fenómeno usando água como solvente...

RESULTADO 1: Comparação dos valores teóricos AM1 e ab initio para certificar os valores obtidos pelos autores do trabalho.

... A análise conformacional realizada no pai

composto (I, Esquema 1), revela que o ângulo diedro C8C13C17C18 é de 7,5 ° para a sua estrutura mais estável (Figura 1a), correspondendo a uma conformação desajeitado. em

a estrutura de energia máxima que é mesmo ângulo diedro

52,5 ° para uma conformação ortogonal (Figura 1b)....

... A fim de testar estes valores AM1, foi realizada

B3LYP / 6-31G (d, p) calculations.18 orbital molecular

Os C8C13C17C18 ângulos diedros obtidos a partir destes

cálculos para a energia mínima e máxima

estruturas foram de 7,1 ° e 57,1 °, respectivamente. Ambos, portanto,

concorda muito bem com os ângulos AM1...

RESULTADO 2: Tabela com a matriz de dados

...A Tabela 2 apresenta os valores para o mais significativo

descritores, que têm os maiores coeficientes de correlação

com PC16 e PT16. A inclusão do efeito do solvente em

os cálculos AM1, utilizando o método não faz Cosmo

alterar significativamente esses descritores. Estes últimos são dadas em

parênteses...

Table 2. Hypolipidemic activities and most significant descriptors for the thirteen 2-

(substituted phenyl)indan-1,3-diones studied in this work. Values of the electronic descriptors

obtained from AM1/COSMO calculations are given in parentheses.

DOUGLAS ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

RESULTADO 3: Tabela com a matriz dos coeficientes de correlação

...A Tabela 3 mostra a matriz de coeficientes de correlação

para ambas as situações, ou seja, compostos isolados e solvatados

de 2- (fenil substituído) indano-1,3-dionas. esta matriz

mostra que não existe uma correlação linear entre

hipocolesterémicos e actividade hipotrigliceridêmico, como

o coeficiente de correlação é de apenas 0,34. As atividades são

portanto, tratadas separadamente...

Table 3. Matrix of the correlation coefficients of the experimental hypolipidemic activities and

most significant descriptors. Correlation coefficients for the AM1/COSMO electronic

descriptors are given in parentheses.

RESULTADO 4: atividade hipocolesterêmico.

... A Tabela 3 mostra que a carga atómica de hidrogénio ligado

para o carbono sp3 do grupo indano (Esquema 1) é a melhor

descritor para a atividade hipocolesterêmico estrutura-

em relação 2- (fenil substituído) indano-1,3-dionas.

Os coeficientes de correlação são -0,73 e -0,71 para

os compostos isolados e solvatadas, respectivamente. este

implica que os compostos com um átomo de hidrogénio menos positiva

carga (qH14) tenderá a ser mais hipocolesterêmico.

A equação de regressão é mostrado a seguir o isolado

molécula modelo:

pC16 = 2.24(± 0.48) – 11.02(± 3.11) qH14

n = 13, R = − 0.73, R2 = 0.53, F = 12.57, s = 0.072 and p = 0.0046.

Figure 2. Plot of the AM1 predicted hypocholesteremic activities using equation 1 against their

corresponding experimental values.

...Os valores entre parênteses são o desvio padrão

As estimativas dos coeficientes de regressão. Embora o valor de R2

não é muito impressionante, ambos os coeficientes são estatisticamente

significativa ao nível de confiança de 95%. Figura 2 terrenos os

PC16 valores experimentais contra aqueles previstos através

Equação 1. Pode-se observar que são maiores desvios lineares

encontrado para a p-COOH e o-OCH 3 substituintes...

refinamento do modelo:

Uma vez que a taxa de hidrogénio é influenciada pela

efeito conformacional, valores "ótimos" para este descritor

foram analisados como uma função do diedro C8C13C17C18

ângulo para ambos os substituintes. análise conformacional

revela que esses valores ótimos são 0,159 e 0,160 efor

o p-COOH e o-OCH 3 substituintes, respectivamente.

Estes valores foram utilizados para obter o seguinte regressão

equação:

pC16 = 4.71(± 0.67) – 20.66(± 4.37) qH14

n = 13, R = − 0.82, R2 = 0.67, F = 22.38, s = 0.060 and

p = 0.00062.

...A Tabela 4 mostra a percentagem de redução

níveis de actividade obtidos a partir hipocolesterémicos

equação 2 e a partir de resultados experimentais. Em geral,

é possível verificar que há um acordo muito bom

entre o previsto e as atividades experimentais

em considerar ambos os conjuntos de treinamento e teste, com exceção de

2- (3,4-diclorofenil) indan-1,3-diona...

Resultado com as moléculas solvatadas:

Para as moléculas solvatadas, a equação de regressão é

semelhante à equação 1 obtida para as moléculas isoladas usando a conformação mais estável

para cada composto, tal como

visto a partir da seguinte equação:

pC16 = 4.68(± 0.94) – 17.04(± 5.07) qH14 (3)

with n = 13, R = − 0.71, R2 = 0.51, F = 11.28, s = 0.074 and

p = 0.0064.

...Mais uma vez, os valores entre parênteses são a norma

As estimativas de erro para os coeficientes de regressão. embora

o valor de R2 não é muito impressionante, ambos os coeficientes são

estatisticamente significativa a um nível de confiança de 95%...

RENATO

Resultado análise PCA

...Tabela 3 mostra que qC17, log P e P também são razoavelmente

bem correlacionada com PC16. No entanto, eles também são

razoavelmente bem correlacionada com qH14. estes descritores

poderia, assim, causar instabilidade estatística no ordinário

equação de regressão múltipla, como resultado de multicolinearidade.

Para resolver esta questão, o principal componente

análise foi realizada, e a variável dependente (PC16)

regrediu nas pontuações obtidas a partir do PCA, ao invés de

os próprios descritores. A PCA com base na correlação

matriz dos quatro descritores (qH14, qC17, faça o login e P p)

foi realizada, utilizando os valores obtidos a partir do AM1

a maioria das conformações estáveis para as moléculas isoladas. o

parcela de carga para os dois primeiros componentes (PC1 e PC2),

que juntos respondem por 90% do total das informações, é mostrado na Figura 5a. PC1 retém

69% destas informações

Considerando que PC2 retém 21%. Atividade é hipocolesterémicos

também projetou nesta trama, mas não foi utilizado no PCA

cálculos...

Figure 5. Results of the principal component analysis performed on the

qH14, qC17, log P and p descriptors: (a) loading plot and (b) score plot.

The percent information reproduced by each component is given in the

respective axis title.

... Este gráfico mostra que a actividade hipocolesterêmico é no mesmo lado que o p

descritores com cargas negativas e log P, enquanto que qH14 e qC17 mostram cargas positivas

em PC1. Isto significa que os compostos que são mais activos

na redução dos níveis de colesterol são esperados para ser associado

com altos valores de log P e P e com baixo qH14 e qC17

valores. Vale a pena notar que qH14 é o mais importante

descritor para a actividade, uma vez que hipocolesterêmico

praticamente coincide com o lado positivo da PC1

eixo e é exatamente o oposto do PC16. o correspondente

trama pontuação é mostrado na Figura 5b...

... Em geral, os compostos mais activos têm mais

pontuações negativas sobre PC1. O composto ativo menos 8

com o substituinte O-COOH tem o PC1 mais positiva

pontuação, enquanto que o mais ativo é composto 5 com o

o-Cl substituinte, que tem a pontuação mais negativo PC1.

A pontuação no primeiro componente pode, portanto, ser interpretado

como uma medida teórico composto de hipocolesterémicos

actividade...

DOUGLAS

Outro resultado: regressão com score da PC1

... A regressão dos valores PC16 sobre os rendimentos pontuações PC1

equação 4:

pC16 = 1.52(± 0.02) – 0.04(± 0.01) t1

with n = 13, R = −0.78, R2 = 0.61, F = 17.44, s = 0.065 and

p = 0.0016

... onde t1 representa a pontuação no eixo PC1. este

equação pode explicar 61% da variância a uma actividade de 95%

nível de confiança. A Tabela 5 mostra a percentagem de redução

hipocolesterémicos níveis de actividade obtidos a partir da equação

4 e os valores experimentais. Em geral, é possível

verifique se existe uma boa concordância entre eles,

especialmente para as moléculas utilizadas para o treinamento

definido. Novamente, verificou-se uma grande discrepância entre o

Os valores para o ácido 2- (3,4-diclorofenil) indan-1,3-diona utilizada

no conjunto de testes. Além disso, é importante salientar

que o acordo para a 2- (3,4-diclorofenil) indan-

1,3-diona não é tão bom como o verificado acima, utilizando o

equação 2...

Resultado 5: atividade hipotrigliceridêmico

... A Tabela 3 mostra que o momento de dipolo (m) é a melhor

descritor (R = -0,64) para a estrutura-hipotrigliceridêmico

actividade em relação 2- (fenil substituído) indan-

1,3-dionas. O segundo melhor descritor é a energia LUMO

(R = 0,58). Infelizmente, estes não podem ser descritores

usados juntos em uma equação de regressão múltipla clássico

uma vez que eles são altamente correlacionadas com R = -0,95. o melhor

equação de regressão para descrever PT16 é assim:

pT16 = 2.10(± 0.20) – 0.20(± 0.07) µ

with n = 13; R = − 0.64, R2 = 0.41, F = 7.74, s = 0.23 and

p = 0.018.

... Os valores entre parênteses são as estimativas de erro padrão para os coeficientes de

regressão. Embora o valor de R2 não é muito impressionante, ambos os coeficientes

são estatisticamente significativos a um nível de confiança de 95%.

De acordo com esta equação de regressão, 2- (substituído

fenil) indano-1,3-dionas possuindo inferior dipolo

momentos devem apresentar melhor hipotrigliceridêmico

actividade. Também foi avaliado, e como este descritor é

influenciado pelo efeito conformacional, como foi feito

para PC16, embora neste caso não houvesse estatisticamente

resultados significativos...

... The use of AM1 descriptors considering the solvent

effect simulated by the COSMO method only slightly

altered the correlation matrix with respect to the matrix

obtained for isolated molecules, as shown in Table 3.

As a consequence, the regression equation is similar to

equation 5, which was obtained for the isolated molecules

using the most stable conformation for each compound.

As can be seen below, the correlation coefficient is slightly

increased to 0.66:

pT16 = 2.31(± 0.26) – 0.19(± 0.06) µ

with n = 13; R = − 0.66, R2 = 0.44; F = 8.66, s = 0.23 and

p = 0.013.

...A Tabela 6 mostra a percentagem de redução

nos níveis de actividade obtidos a partir hipotrigliceridêmico

equação 6 e os valores experimentais para o conjunto de teste...

...Em geral, não é um bom ajuste entre eles. Por outro

lado, também é possível notar que o acordo para a

Derivado de 3,4-dicloro não é tão bom.

Além disso o momento de dipolo e LUMO energia, ela

foi usada outras três descritores (qC17, faça o login e P HOMO

energia) para executar um PCA para PT16. No entanto, não houve

melhoria significativa nos resultados comparados com aqueles

obtido a partir de equações 5 e 6...

Resultado 6: Um novo agente hipolipidêmico

...Os nossos resultados revelam que os compostos mais activos

a redução dos níveis de colesterol são esperados para ser associado

com altos valores de log P e P e com baixo qH14 e qC17

valores, especialmente a carga atómica de hidrogénio ligado ao

carbono sp3 do grupo indano, como mostrado pelas equações 1 a 3.

Os nossos resultados também revelam que as moléculas com menor dipolo

momentos devem ser melhor na redução de triglicérides séricos

níveis. Verificou-se que o grupo hidroxilo na posição orto

posição em que o grupo fenilo possua tais características.

Foi assim realizados cálculos AM1 em 2- (o-hidroxifenil)

indan-1,3-diona, a fim de obter a sua qH14, e qC17

valores μ. Os valores calculados são 0,143 | e- |, -0,085 e e-

1.828 D, respectivamente, para a molécula isolada. era

também obtidos os valores de log P (3,01) e p (-0,67) para

da molécula...

... A Tabela 7 mostra os valores de PC16 para 2- (o-hidroxifenil)

indan-1,3-diona utilizando equações 2 e 4, bem

como seu valor PT16 usando a equação 5. A tabela também lista o

valores experimentais e PC16 calculado e PT16 para o

composto progenitor, 2-fenilindan-1,3-diona (I). composto

I reduz os níveis de colesterol e triglicérides em 35 e 40%,

enquanto os valores correspondentes para a redução de 2- (o-hidroxifenil)

indan-1,3-diona são 57 e 54%. Por isso, é

concluíram que a 2- (o-hidroxi-fenil) indan-1,3-diona

deve ser considerada para nova triagem experimental

estudos sobre compostos que reduzem o colesterol sérico e

os níveis de triglicérides...

Table 7. Reduction percents of hypolipidemic activity levels for both

2-(o-hydroxy-phenyl)indan-1,3-dione and 2-phenylindan-1,3-dione using

equations 2 and 4 for hypocholesteremic activities and equations 5 and

6 for hypotriglyceridemic activities. Experimental values of 2-phenylindan-

1,3-dione are also given in bracketsa

Conclusão:

...AM1 descritores eletrônicos nos permitiu construir molecular

modelos, a fim de obter relações estrutura-actividade em

um grupo de dezasseis 2- (fenil substituído) indano-1,3-dionas

possuindo atividades hipolipemiantes. Dois linear diferente

modelos foram construídos, um para descrever o hipocolesterémicos

actividade e o outro a descrever o hipotrigliceridêmico

actividade, uma vez que não existe uma correlação linear entre

eles. Assim, a actividade hipocolesterémicos de 2- (substituído

fenil) indan-1,3-dionas linear mostrou uma razoável

correlação com a carga atómica hidrogénio ligado

o átomo de carbono do anel de indano, ao passo que o dipolo

momento foi o descritor mais significativa para explicar

mudanças de actividade hipotrigliceridêmico. A análise estatística

apoiar essas relações foi realizada, considerando-se

o ambiente molecular e com efeito sem solvente.

Embora os valores de R2 não foram muito impressionante, a

coeficientes lineares foram estatisticamente significativos a 95%

nível de confiança. Além disso, a análise de resíduos também

suportado esse comportamento.

A partir destes modelos, foi proposto novos compostos

que pode ser mais activo do que qualquer das moléculas

empregados nos conjuntos de treinamento e teste. Como consequência,

tais compostos podem ser considerados como candidatos potenciais

para novos estudos de triagem experimentais. De um teórico

ponto de vista, seria interessante agora a empregar

Cálculos de orbitais moleculares utilizando uma densidade funcional

como B3LYP com um conjunto de base alargada, incluindo tanto

polarização e funções difusas, a fim de testar a nossa AM1

modelação molecular...