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DOENÇAS METABÓLICAS

Défice de Lipase Ácida

• Doença de armazenamento esteres de colesterol

• Autossómica recessiva

• Mutações no gene LIPA

• Prevalência estimada

– 1:50,000 a 1:130,000

• Fenótipos ligeiros poderão estar subdiagnosticados


Gene LIPA

– 10q23.2-q23.3

– 10 exões, 36 kb

– Grande variedade de alelos patogénicos

– c.894G>A – mutação patogénica mais comum


Doença de Wolman

Doença de Armazenamento

Esters de Colesterol


Doença de Wolman – Apresentação precoce

– ADEP

– ADPM

– Distensão abdominal

– Vómitos/Esteatorreia/malabsorção

– Hepatoesplenomegalia

– Esteatose insuficiência hepática

– Calcificações SR

– Morte < 1 ano (média 3,7 meses)


Doença de Armazenamento Esters de Colesterol

– Crianças e adultos

– Disfunção hepatica

• Hepatomegalia, AST, ALT

• Esteatose microvesicular

• Fibrose/cirrose

– Aterosclerose prematura

• EAM, AVC, morte

• LDL, HDL


135 doentes – M: 45%

– Caucasiana/europa 65%

– Idade de início

– Manifestações: • Hepatomegalia 99%

• Esplenomegalia 74%

• AST/ALT 100%

• LDL 79%

– Morte: 11 • insuficiência hepatica 73%

0

20

40

60

Bernstein D, 2013


Diagnóstico Diferencial


Diagnóstico

– Actividade enzimática leucocitos

– Sequenciação do gene LIPA

– Biópsia hepatica

• estadiamento

• avaliação de evolução


Opções de Tratamento

- Suporte

- Dieta pobre em lípidos

- Correção de alterações hidroeletrolíticas

- Transfusão CE ou plaquetas

- Corticoides se insuf. SR

- Estatinas - Podem melhorar dislipidémia mas agravar doença hepatica



– Transplante células hematopoiéticas

• 10 casos: 70% faleceram < 9M idade; 100% < 4A

– Transplante hepático

• 9 casos 5-14 anos; 2 casos adultos

• Complicações relacionadas com transplante e a doença

Bernstein D, 2013



– Sebelipase alfa (Kanuma TM)

• Enzima recombinante da lipase ácida humana

• Reduz acumulação de substrato nos lisossomas

• Aprovado pela EMA para o tratamento de doentes com deficiência LAL, em todas as idades


N Engl J Med 2015;373:1010-20. DOI: 10.1056/NEJMoa1501365

Copyright © 2015 Massachusetts Medical Society.


• Estudo multicêntrico randomizado, duplamente cego, controlado com placebo, período de extensão aberto

• Total 66 doentes

– Idade > 4 anos

– Excluidos: doentes transplante hepatico ou disfunção hepatica grave (classe C - Child-Pugh)

• Avaliação de efectividade e segurança

• Sebelipase ácida 1mg/kg ev 2/2 sem

Burton BK , 2015


• Total 66 doentes, randomização:

N= 36, sebelipase alfa 1mg/kg, 2/2S

N= 30, placebo ev , 2/2S N= 66, sebelipase alfa 1mg/kg, 2/2S

Duplamente cego, 20 S Aberto, 16S

Burton BK , 2015


Burton BK , 2015


Comentários

– É uma doença rara, provavelmente subdiagnosticada

– Faz diagnóstico diferencial com situações frequentes como hipercolesterolémia familiar, cirrose criptogénica e esteatohepatite não alcoólica

– Tem uma elevada mortalidade e morbilidade

– Tratamento enzimático de substituição disponível

• Seguro e bem tolerado

• Eficaz na redução de transaminases e perfil lipídico e redução do risco de progressão para fibrose e cirrose


Bibliografia • Balwani M et al. Clinical Effect and Safety Profyle of Recombinant Human Lysosomal Acid

Lipase in Patients with Cholesteryl Ester Storage Disease. Hepathology. 2013 Sep;58(3):950-7. doi: 10.1002/hep.26289. Epub 2013 Mar 28

• Berstein DL, et al. Chloesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013;58:1230-43. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014.

• Burton et al. Clinical Features of Lysosomal Acid Lipase Deficiency - a Longitudinal Assessment of 48 Children and Adults. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 August 6. doi: 10.1097/MPG.0000000000000935

• Hoffman EP, et al. Lysosomal Acid Lipase Deficiency. In: Pagon RA, et al editors. GeneReviews®[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. 2015 Jul 30.

• Reiner Z, et al. Lysosomal acid lipase deficiency – an under-recognized cause of dyslipidemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014;235:21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.

• Lisossomal Acid Lipase Deficiency. Presentation, Diagnosis and Treatment. Medscape Education.

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