Márcio de Figueiredo FernandesMedicina Interna/Doenças Infecto-Parasitárias

Instituto de Atenção à Saúde São Francisco de Assis – HESFA/UFRJInstituto Estadual de Infectologia São Sebastião – SESDEC/RJ

ONCOHIV - Serviços Médicos Especializados

CASO CLÍNICO

Declaração sobre Conflito de Interesses

De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 daAgência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), declaro que:

• Recebi ou recebo patrocínio dos seguintes laboratórios farmacêuticos: Abbott, Bristol, Gilead - UnitedMedical, GlaxoSmithKline, Pfizer e Merck Sharp Dohme.

• Pesquisa Clínica: participei de estudos patrocinados pelos laboratório Abbott, Bristol, Gilead, Pfizer, MerckSharp Dohme, Boehringer Ingelheim e Janssen-Cilag.

• Sou Médico de Referência em Genotipagem (MRG), certificado pelo Deptº de HIV-AIDS/IST/Hepatites Viraisdo Ministério da Saúde.

• Sou Membro do Comitê de HIV-AIDS/Resistência Viral da Sociedade Brasileira de Infectologia.

Márcio de F. Fernandes

Mulher jovem, 36 anos, previamente hígida.

- Nov/2016: febre, adenomegalia cervical, cefaleia, náuseas.Relação sexual desprotegida nos últimos 30 dias, após reatar namoro.

Anti HIV+ (29/Nov/2016)

CD4+ 1.830 cel/mm³ (47%); Relação CD4/CD8 2.02Carga Viral (RT-PCR) com 2.573.564 cópias/mL (6.41 log10)

Ur 27 mg/dL e Cr 0.8 mg/dL (pré-TARV)

- Demais sorologias: • Marcadores de hepatites A, B e C negativos• IgG + para CMV, VZV, HSV, EBV, Rubéola• anti-HTLV 1 e 2 negativo

HD: Síndrome Retroviral Aguda

→ Iniciou TDF + 3TC + EFV em 07/Dez/2016(esquema de 1ª linha recomendado na ocasião).

Não realizou genotipagem pré-tratamento!

(1º atendimento realizado na Rede Pública → namorado nãosabia estar infectado pelo HIV e, portanto, não estava em usode TARV).

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticaspara Manejo da Infecção pelo HIV em Adultos

Ministério da Saúde/Brasil – 2018Disponível em www.aids.gov.br

* Coinfecção TB-HIV (virgens de TARV), de forma a orientar o esquema terapêutico, se houvernecessidade da mudança deste.

Rede Nacional de Isolamento e Caracterizaçãodo HIV (RENIC)Out/2013- Jan/2015

• Prevalência Global de TDR → 9,5%

– Nordeste : ± 9,5%

– Sudeste: ± 11%

– Centro-oeste: ± 7%

– Norte: ± 10%

– Sul: ± 9%

• Prevalência de resistência (Brasil):

– ITRN: ± 3,5%

– ITRNN: ± 6%

– ITRN/ITRNN: ± 8,5%

– IP: 1,5%Arruda M. B et al JIAS, submetido

Evoluiu nas primeiras 4 semanas de TARV com astenia progressiva, náuseas/hiporexia e sensação de “gosto de amônia na boca”.

Em 06/Jan/2017 (+/- 1 mês de TARV): Ur 182 mg/dL e Cr 17.3 mg/dLHospitalizada de urgência para início de terapia dialítica.EAS da admissão (paciente não estava anúrica) com presença de proteinúria.

HD:- IRA pelo HIV? (Infecção Aguda)- IRA pelo TDF?- IRA por imunocomplexos?

Na consulta médica pré-hospitalização, o médico assistente suspendeu o TDF eIniciou AZT + 3TC (sol. oral) + EFV (doses ajustadas para ClCr < 10 mL/min),com programação de substituir posteriormente para DRV-r + DTG (+/- 3TC),durante a internação da paciente e após autorização da Câmara Técnica.

Solicitada biópsia renal com objetivo diagnóstico, realizada em 18/Jan/2017.

Biópsia Renal (18/Jan/2017)

(Vírus BK)

Em 15/Jan/2017 (D10 IH), a CV já mostrava redução importante, porém com queda acentuada na contagem de células CD4+:

CV 5.150 cp/mL (3.71 log10) CD4+ 261 cel/mm³ (17.5%)

Pergunta 1:

Neste momento você:

1. Manteria o esquema ARV (AZT/3TC/EFZ) e aguardaria a evolução da paciente;

2. Mudaria o esquema ARV.

O médico assistente substituiu o esquema por DRV-r + RAL, posto que:• DRV-r possui elevada barreira genética (>> EFZ);• DRV e RAL não necessitam de ajuste na insuficiência renal;• RAL promove uma supressão viral mais rápida (H.D. de IRA pelo HIV);• O DTG ainda não estava disponível nessa ocasião pelo Programa Nacional (→Março-Abril/2017).

Last Updated: March 27, 2018; Last Reviewed: October 17, 2017

Patients, nRaltegravir + Darunavir/RTV

(n = 401)TDF/FTC + Darunavir/RTV

(n = 404)Protocol-defined virologic failure

66 52

Met criterion for genotype resistance testing*

33 9

Genotype done, n 2 1Major resistance mutations, n 5 0•NRTI 1 (K65R) 0•PI 0 0•INSTI 5 (N155H)

†--

Dos pacientes com F.V. e genotipagem disponível → 5 no braço do RAL versus 0 no braço comparador desenvolveram mutações de resistência.

•*HIV-1 RNA > 500 copies/mL at or after Week 32.

†Additional patient with T97A.

✓ A paciente evoluiu com melhora clínica e sem necessidade de hemodiálise a partir de 23/Jan/2017.

✓ Alta hospitalar em 02/Fev/2017, com Ur 131 mg/dL e Cr 2.6 mg/dL. Repetiu

exames em 01/Mar/2017, com Ur 57 mg/dL e Cr 1.14 mg/dL (Cockroft-Gault:

57.08 mL/min; MDRD: 58 mL/min/1.73m²; CKD-EPI: 67 mL/min/1.73m²).

✓ DRV-r + RAL (esquema seguro e potente).

No entanto, a partir do 27º dia pós-alta, apresentou

tumoração cervical dolorosa bilateral (Dir > Esq).

HD: Tuberculose Ganglionar (SIRI?)

PPD prévio não reator (sic), realizado em Dez/2016

(data do diagnóstico do HIV), quando ainda

apresentava uma contagem de CD4+ 1.830 cel/mm³

(47%).

USG cervical + Doppler: linfonodomegalia cervical

anterior bilateral, mais evidente à direita, com

degeneração cística/necrótica associada a processo

inflamatório e/ou infeccioso em atividade.

TC tórax/Mediastino (02/Mar/2017):

Raros micronódulos pulmonares não calcificados

esparsos, medindo até 0,3cm, inespecíficos;

Pequeno nódulo em “vidro fosco” no ápice do

pulmão esquerdo, medindo 4mm;

Ausência de focos de consolidação ou infiltrado

pulmonar. Ausência de derrame pleural. Ausência

de adenomegalias mediastinais.

TC abdome e pelve sem contraste (02/Mar/2017):

sem alterações.

Bx ganglionar cervical (09/Mar/2017):

Glândula salivar com tecido ao redor com processo agudo

supurativo e crônico granulomatoso, com necrose tipo caseosa.

A pesquisa para fungos pelo método do PAS e Prata resultou

negativa.

Cultura para Fungos: NEGATIVA

Cultura para Micobactérias (meios MGIT e L.J.): NEGATIVA

Gene Xpert MTB/RIF (fragmento de biópsia): NÃO DETECTADO

Exame NEGATIVO para malignidade

Sorologias complementares:

Toxo IgM e IgG neg Caxumba IgM e IgG+

Exames (Mar/2016→ 3 meses em uso de TARV; há 2 meses em uso de 3TC + DRV-r + RAL):

CD4+ 294 cel/mm³ (19,8%) CD4/CD8 0,33

CV (RT-PCR) 272 cp/mL (2,43 log)

Pergunta 2:

1. Você consideraria o quadro atual como Caxumba e apenas acompanharia o caso

evolutivamente?

HD:

Tuberculose Disseminada (pulmonar + extrapulmonar)

→ Decidido iniciar o tratamento para TB em 30/Mar/2017

(Rifab/H/Z/E), com boa tolerância.

RIFABUTINA

Inibe a síntese de RNA

(inibição da RNA polimerase

DNA dependente)

Metabolizada no fígado

(via CYP3A4), mas

NÃO induz o citocromo

P450 CYP3A4

RFB

IPRFB

IP

RIFABUTINA

→ Início do tratamento presuntivo para TB em 30/Mar/2017 com

Rifab/H/Z/E + Piridoxina (Vit. B6).

→Mai/2017 (2º mês de tto.): fase manutenção Rifabutina 150 mg/dia +

+ Isoniazida 300 mg/dia + Piridoxina.

• Junho/2017 → queixas de redução na sensibilidade + hipoestesia de

membros inferiores, simétrica e de caráter progressivo e ascendente,

atingindo coxas e região pudenda. Não havia diminuição de força,

apenas alterações sensitivas e de equilíbrio.

HD: Neuropatia periféria relacionada a INH?

Modificado tratamento para Rifabutina 150 mg/dia +

+ Levofloxacina 1.000 mg/dia + Piridoxina

Não houve nenhuma melhora do quadro neurológico.

Nível sensitivo incluindo períneo e sinal de Babinski, sugerindo

comprometimento nas porções terminais da medula torácica

ou no cone medular.

Exame de LCR:

HIV-RNA no LCR foi < 40 cp/mL.

Demais resultados dentro da normalidade.

Eletroneuromiografia lombossacral + plexo pudendo:

neuropatia dos fibulares, padrão axonal, sem desmielinização

associada.

O achado compatível com toxicidade medicamentosa.

Foi prescrita Vit. B12 IM pela Neurologista, com a ressalva de que a

melhora clínica relacionada a esta conduta terapêutica poderia levar

até 6 meses para aparecer.

→Em 14/Jul/2017, realizou pesquisa de HLA B*5701, que foi negativa.

→ Em 20/Jul/2017, realizou Genotipagem de DNA pró-viral (C.V. 80

cp/mL – 7º mês de TARV):

- Subtipo F nos genes pol e env;

- TR: ausência de mutações principais detectadas;

- PR: I13V, K20R, E35D, M36I, R41K, R57K, K70E (polimorfismos)

- Integrase: não amplificada (dificuldades metodológicas)

- Genotropismo: CXCR4 (vírus X4)

• 07/Set/2017→ a neutropenia Grau 4 relacionada ao uso da

Rifabutina (1.080 leucócitos/mm³, com 430 neutrófilos/mm³).

O tratamento da TB foi brevemente interrompido. A nova proposta

terapêutica seria de iniciar Rifampicina (600 mg/dia) + Moxifloxacina

(400 mg/dia), o que demandaria também ajuste na TARV, dada a

interação medicamentosa desfavorável entre Rifampicina e DRV-r.

Assim, a TARV foi modificada em 16/Set/2017 para

Zidovudina/Lamivudina + Abacavir + Raltegravir (800 mg de 12/12h)

→ Comentários...

RIFABUTINA

Reações adversas

Coloração laranja da urina, lágrimas e

suor (30%)

Exantema (4%)

Neutropenia (2%)

Mialgia e artralgia

Uveíte (dose dependente)

◼ Olho vermelho e doloroso

◼ Turvação visual

◼ Fotofobia

Inibidores da Integrase e Terapia Anti-TB

RifamicinaCoadministrada

Raltegravir Dolutegravir Elvitegravir/c Bictegravir

Rifampicina↓RAL AUC 40%

Considerar o dobro da dose

↓DTG AUC 54%Dobrar a dose DTG

(+ 2 ITRN), na ausência de

resistência na integrase

Contraindicado

Contraindicado (atenção para

interação também com TAF)

RifabutinaSem necessidade de

ajuste de doseSem necessidade de

ajuste de doseNão recomendado Não recomendado

Adaptado de:Genvoya SmPC 03/18;

Tivicay SmPC 03/18;Isentress SmPC 02/18

Bictarvy PI 02/18www.hiv-druginteractions.org

INSPIRING: DTG 2x dia + 2 ITRN para pacientes

virgens de TARV recebendo tratamento para TB

baseado em Rifampicina.▪ Análise iinterina de estudo aberto, randomizado, não comparativo, controle ativo, fase IIIb.

– Endpoint primário: Sem 48 RNA HIV-1 < 50 c/mL (instantâneo modificado do FDA, ITT-E)

– Pc da África do Sul, Brasil, Peru, México, Rússia, Argentina, and Tailandia

Dooley KE, et al. CROI 2018. Abstract 33.

Adaptadp de Slide credit: clinicaloptions.com

Pac Virgens ARV com RNA

HIV-1 ≥ 1000 c/mL e cél

CD4+ ≥ 50 cel/mm3 e

coinfecção TB sensível a RMP

(N = 113)EFV 600 mg QD + 2 NRTIs

(n = 44)

Sem

48

DTG 50 mg BID + 2 NRTIs

(n = 69)

*tratamento de TB contendo RMP pode ser inciado 8 semanas antes da randomização e não depois do screening (28 a 14 dias antes

da randomização). † DTG – mudança da dose ocorreu 2 semanas após o tratamento da TB ter se completado.

Sem

24†

DTG 50 mg QD + 2 NRTIs

(n = 69)

RHZE (2

meses)*RH (4 meses)tratamento TB (todos pac)

Randomização

INSPIRING: Resultados de eficácia e farmacocinética

Slide credit: clinicaloptions.com

Resultados

Virológicos

na Sem 24, n

(%)

DTG +

2 ITRN

(n = 69)

EFV +

2 ITRN

(n = 69)

RNA HIV-1

< 50 copies/mL56 (81) 39 (89)

RNA HIV-1

≥ 50 copies/mL7 (10) 3 (7)

Sem dados

virológicos6 (9) 2 (5)

Dooley KE, et al. CROI 2018. Abstract 33.

Sem nConcentração DTG ( Média

Geometrica ), ng/mL (90% IC, %CV)

DTG 50 mg 2 x dia + RMP (Fase tratamento TB)

8 41 852 (208-2340, 118)

24 22 942 (19-3380, 276)

DTG 50 mg 1 x dia (Pós fase tratamento TB)

36 16 1143 (80-4370, 151)

48 12 591 (19-3310, 359)

n = 153 (51 em cada braço)

TC Tórax/Mediastino evolutiva (06/Mar/2018):

- Menos evidente o nódulo em ápice do pulmão esquerdo descrito em exame prévio.

- Raros micronódulos não calcificados esparsos em ambos os pulmões, também sem

relevância clínica. Restante sem alterações.

O tratamento para TB foi finalizado em Junho/2018 (total: 15 meses), após o qual a

terapia antirretroviral foi substituída para DRV-r (1200/100mg QD) + DTG.

Data Esquema TB Esquema ARV CD4+ CV

Jul/2017 Rifabut + Levo DRV-r/RAL 159/mm³ (20.7%) 86 cp/mL

Out/2017 Rifamp + Moxi AZT/3TC/ABC/RAL (800 mg bd) 277/mm³ (17.8%) < 40 cp/mL

Dez/2017 Rifamp + Moxi AZT/3TC/ABC/RAL (800 mg bd) 278/mm³ (18.2%) < 40 cp/mL

Mar/2018 Rifamp + Moxi AZT/3TC/ABC/RAL (800 mg bd) 455/mm³ (21.1%) 62 cp/mL

Jul/2018---

(término Jun/2018)DRV-r (1200/100mg qd) + DTG 454/mm³ (25%) < 40 cp/mL

Ago/2018 ---DRV-r (1200/100mg qd) + DTG

--- < 40 cp/mL

Obrigado !

marcioff72@uol.com.br

• 26% de F.V. na semana 48 (ITT);

• F.V. associada à C.V. > 100.000 cp/mL nobaseline, bem como à baixa contagem decélulas CD4+;

• Todos os 5 participantes com mutação de resistência na integrase possuíam C.V. > 100.000 cp/mL no baseline.

ACTG A5262

n=112

n=401n=404

Diferença absoluta ajustada de 3,7%

P = .09

P = .02