HIV e TuberculoseO impacto da tuberculose na escolha

do tratamento

Beatriz Grinsztejn, MD,PhD

Instituto Nacional de Infectologia Evandro

Chagas

Fiocruz

Rio de Janeiro, Brasil

Caso Clinico

Jose tem 32 anos, é zelador e foi diagnosticado com infecção pelo HIV

em 2010 após um diagnóstico de sífilis.

Nasceu na Bahia, vive no Rio de Janeiro nos últimos 15 anos, nunca

viajou para o exterior.

É tabagista desde os 15 anos, 20 cigarros ao dia, mora sozinho, não

usa alcohol or qualquer droga recreacional, tem 2 cães

É solteiro, homossexual e não tem parceiro fixo.

Resultados de exames laboratoriais iniciais

• Contagem de linfócitos CD4:205 cells/mm3

• RNA HIV = 73,500 cópias/mL

• HbsAg neg, anti-HCV neg

• Clearance creatinina >90

• IGg Toxo reagente

• PPD não reator RX tórax normal

• VDRL 1:1 FTAabs positivo

• Orientado a iniciar TARV, não aceitou de imediato.

• Iniciado profilac=xia PCP com SMZ+TMP

Evolução Clinica

José não retorna ao seu médico por um ano, reaparece com uma

massa cervical a esquerda, que a palpação tem consistencia

aumentada, sinais inflamatórios (++/4+).

Refere febre diária há 20 dias, sudorese noturna, nega tosse;relata

perda ponderal de aproximadamente 10 kg em 3 meses. Sem

outras adenopatias periféricas;hepatosplenomegalia.

RX tórax normal. CD4 51células/mm3, RNA HIV->750 000, clearence

creatinina normal

Hepatograma mostra aumento discreto de transaminases, fosfatase

alcalina 5x normal,LDH normal.

Hto 34,PCR 20

BAAR no escarro induzido negativo, Xpert negativo

Realizada punção massa cervical

Qual o diagnóstico mais provável?

Qual o diagnóstico mais provável?

1.Linfoma

2.Tuberculose

3.Histoplasmose

4.Bartonellose

5.MAC

Relatório da OMS 2013Controle global de tuberculose

No mundo todo, 9,6 milhões de novos casos incidentes de TB em 2013; 1,5 milhão de óbitos por TB

~1,13 milhão (13%) Casos de HIV+TB;400.000 mortes por HIV+TB a cada anoA TB é a principal causa de morte entre PVHIV, respondendo por um em cada cinco óbitos relacionados ao HIV

HIV-TB

• Um terço das 35 milhões de pessoas que vivem com

HIV em todo o mundo estão infectadas com TB latente.

• Pessoas coinfectadas com TB e HIV tem 30 vezes mais

probabilidade de desenvolverem doença ativa por TB

quando comparados aos individuos não infectados pelo

HIV.

• A TB é a principal causa de morte entre pessoas

vivendo com HIV, respondendo por um em cada cinco

óbitos por AIDS

• TARV altamente eficaz em prevenir TB

• TB extrapulmonar é responsável por 10%-42% dos casos de tuberculose (TB), com % maiores entre crianças e individuoscoinfectados com HIV

Havlir, Getahun et al. 2008 JAMA 300(4):423-430

O declínio no nível de CD4 está associado ao aumento

do risco de morbidade e mortalidade: Incidência de TB

"Zona de morte da TB"

Slide adaptado por Dr. Abhishek Sharma

Diagnóstico TB

• Retardo diagnósticoaumentamortalidade

• Globalmentesomente 65% dos casos de TB sãodiagnosticados e tratados

Como suspeitar e diagnosticar TB mais precocemente em pessoas com

HIV/AIDS?Confirmação diagnóstica pode ser dificil, sendo um desafio a coleta de tecidos, principalmente quandoprofundos

Doença tipicamente paucibacilar• Cultura (meio liquido ou solido)é o padrão ouro para

diagnóstico.• Estrutura laboratorial limitada e tempo de

processamento e retorno prolongados limita a utilidade da cultura na pratica clinica

• Histologia pode ser util

Xpert MTB/RIF deve ser usado em vez de microscopia convencional, cultura etestes de susceptibilidade a medicamento como o teste diagnóstico inicial emadultos e crianças com suspeita de TB associada ao HIV (pulmonar e alguns tiposde TB extrapulmonar)

Precisamos diagnosticar e tratar rapidamente a TB nas PVHIV

Teste molecular de 2 horas para diagnóstico de MTB e resistência à rifampicinaOutros testes de drogas estão por vir

Mais sensíveis do que baciloscopia BAARUso em crianças e TB extrapulmonar

XPERT MTB/RIF:

Como suspeitar e diagnosticar TB mais precocemente em pessoas com

HIV/AIDS?• O Xpert MTB/RIF (Xpert) assay (Cepheid Inc., Sunnyvale, CA, USA) é uma

metodologia molecular semi-automatizada que permite o rápido diagnóstico da TB através da detecçãodo DNA do Mycobacterium tuberculosis e a identificação simultanea das mutações que conferemresistencia a rifampicina (altamente preditora de TB multirresistente

• Evidencia sólida para diagnóstico de TB pulmonar emlocais com alta e baixa carga de TB com estimativas de sensibilidade quando utilizado para testar amostras de escarro BAAR + e BAAR – de 98% (95% CI,97 – 99%) e 68% (95% CI, 59 – 75%), respectivamente, e especificidade de 98% (95% CI, 97 – 99%).

Steingart KR, Sohn H, Schiller I, Kloda LA, Boehme CC, PaiM, Dendukuri N: Xpert(R) MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance inadults (Review). Cochrane database of systematic reviews

2013,

Como suspeitar e diagnosticar TB mais precocemente em pessoas com HIV/AIDS?

• O Xpert MTB/RIF trouxe um importante avanço no diagnosticos da TB extrapulmonar, principalmente liquor, linfonodos e tecidos e foi incluido para esse

• Utilidade em diferenciar micobacterium Tb e não tuberculosis em qualquer amstraBAAR+

• Dois estudos na Africa do Sul usando amostras de linfonodos obtidas por agulhafina reportaram alta sensibilidade (0.93 Ligthelm et al.)(0.97 van Rie et al) sendoque a maioria dos pacientes incluidos nesses estudos eram infectados pelo HIV

• Sensibilidade inversamente proporcional ao grau da imunodeficiencia (van Rie A et al 2013).

• Sensibilidade não se mostrou inferior em pacientes infectados pelo HIV cm TB ganglionar (Denkinger et al) [44].

• Xpert MTB/RIF may be used as a replacement test for usual practice (including conventional microscopy, culture or histopathology) for testing specific nonrespiratory specimens (lymph nodes and other tissues) from patients suspected of having extrapulmonary TB Xpert MTB/RIF implementation manual: technical and operational ‘how-to’; practical considerations 2014

Van Rie A, Page-Shipp L, Mellet K, Scott L, Mkhwnazi M, Jong E, Omar T,

Beylis N, Stevens W, Sanne I, Menezes CN: Diagnostic accuracy and

effectiveness of the Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis ofHIV-associated lymph node tuberculosis. European Journal of

ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases 2013, 32:1409-1415.

Expansão do Xpert

Stevens TB2016

LAM: Teste de urina de beira do leito (Point of Care) para pessoas gravemente doentes que vivem com HIV

LF-LAM pode ser usado para auxiliar no diagnóstico de TBativa em adultos HIV positivos e com TB presumida que:

1) tenham contagem de linfócitos CD4 ≤ 100 ou2) estejam gravemente doentes, independentemente

da contagem de CD43) Benefício relativo à mortalidade

Lawn 2013, Wood TB2016

Urine Lipoarabinomannan (LAM)

sensitivity specificity

HIV- 18% 90%

HIV+ 56% 95%

CD4<50outptinpt

67%85%

100%NA

CD4 50-100outptinpt

35%71%

100%NA

CD4>100outptinpt

4%53%

100%NA

• ELISA, newer Lateral flow point of care assay (like a pregnancy test)

• LAMis a 17.5kd glycolipid protein found in cell wall of MTB released from active or degrading MTB cells in urine

• Sensitivity highest in HIV+ with advanced immunosuppression

• “Niche clinical utility” rapid TB screening tool for HIV+ with low CD4, starting ART in high TB/HIV burden settings

Dheda PLOS 2010; Shah JAIDS 2009; Lawn AIDS 2009;

Lawn Lancet ID 2011; Minion Eur Resp J 2011

5

1. Molecular detection

State of

science

NAAT platforms with the potential to be deployed at TB microscopy

centers

Mixing

for 2 min TB LAMP

• Development of fast follower platforms slower than expected.

• Promising amplification & detection technologies, but no proof-of-principle for point-of-care.

Key approaches to fill TB diagnostics gaps

New generation NAAT

platforms

From macrofluidics to microfluidics

Lab-on-a-chip

Isothermal amplification & solving problem of sample volume

Strategic

approach

Beyond Xpert – next generation molecular tools

Q-POC, QuantuMDx TrueLab, Molbio GeneDrive, Epistem

Enigma, UK Gentura Dx, USGreat Basin Scientific, US

45,8% dos casos de TB não são diagnosticados antes do óbito

Prevalência de TB post-mortem em pacientes HIV-positivos

Lancet HIV 2015 online august 12 2015

Encontrando casos de TB - muito poucos, tarde demais

TARV e Tuberculose

TARV precisa ser iniciada para esse paciente.É indicado

fazer teste de resistência pré TARV? Qual o melhor de

iniciar TARV?

1. Após completar o tratamento para TB?

2. Após 4 semanas de tratamento para TB

3. Após 8 semanas de tratamento para TB

4. Em até 2 semanas apos inicio do tratamento para TB

CAMELIA (Camboja) SAPIT (África do

Sul)

STRIDE (multicontinentes)

Estratégia de tratamento de terapia imediata de TB + TARV precoce (2 vs 8 semanas) que salva vidas e reduz complicações do HIV

Características-chave dos estudos sobre quando

iniciar TARV durante o tratamento de TB

Estudo Situação

Início de

TARV

Critérios-

chave

para

inclusão

Mediana de

CD4

(IQR)

Desfecho

primário

CAMELI

A(Blanc, ANRS)

Camboja

2

seman

as vs.

8

seman

as

BAAR+,

CD4 < 200

25

(10 – 56)Óbito

STRIDE(Havlir, ACTG)

Multinacio

nal

2

seman

as vs.

8-12

seman

as

TB clínica,

CD4 < 250

77

(36 – 145)

AIDS ou

óbito

1as 4

AIDS 2010 abstract THLBB106, CROI 2011 abstract 38, CROI 2011 abstract 39LB

Abdool Karim NEJM 2010; Blanc NEJM 2011; Havlir NEJM 2011

Efeito do momento de início da TARV sobre

óbitos (CAMELIA) ou morte/AIDS (STRIDE,

SAPIT)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

CAMELI A STRI DE SAPI T

I mmediate Early

34% ↓ p=0,004

19% ↓

p=0,45

11% ↓

p=0,73

0

5

10

15

20

25

30

CAMELI A STRI DE SAPI T

I mmediate Early

34% ↓ p

= 0,004

42% ↓

p=0,02

68% ↓

p =

0,06

CD4 < 50Geral

Abdool Karim NEJM 2010; Blanc NEJM 2011; Havlir NEJM 2011

Supressão viral - nenhum efeito do momento de início da TARV sobre a supressão ao final do

tratamento de TB

Trocas de TARV – mais altas no braço de tratamento imediato no SAPIT

Momento de início de TARV em pacientes

com TB

• AIDS avançada (CD4 <50): TARV imediata (em 2 semanas) melhora a sobrevida

– Risco aumentado de IRIS, incluindo IRIS fatal

– Benefício global de sobrevida apesar disso

• CD4 >50: TARV precoce (~ 2 meses) proporciona um bom equilíbrio de riscos concorrentes de morte/AIDS vs. IRIS

• Ressalvas

– Envolvimento do SNC - nenhum benefício para terapia imediata, e pode haver maior risco (Torok, CID, 2011)

Rifabutina + IPs com booster - alguns problemas

• Interações medicamentosas bidirecionais– RBT é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, então

é preciso diminuir a dose quando administrada com inibidores de CYP3A4, como ritonavir, para evitar toxicidades

• Caro, não amplamente disponível• Dados de eficácia são escassos

– Estudos clínicos que compararam RBT a RIF foram conduzidos em grande parte com pacientes que não tomavam ARV

Não sabemos qual dose de RBT dar quando RBT é administrada com um IP.

TARV em pacientes com TB-HIV

Você decidiu começar TARV. Qual o a base do

esquema de tratamento preferencial?

1. Nevirapina

2. Lopinavir/r

3. Efavirenz

4. Raltegravir

5. Atazanavir

O que começar - Opções de cotratamento para

HIV/TB

▪ TARV baseada em efavirenz- preferencial– Guideline brasileiro e da WHO: efavirenz (EFV)-based regimen :opção preferencial para TARV em

indivíduos coinfectados com HIV-TB

– Limitações potenciais ao uso do EFV

• Efeitos adversos : rash, toxicidade SNC

• Resistência Transmitida aos NNRTIs

▪ TARV baseada em Raltegravir

▪ TARV baseada em Inibidor da protease+rifabutina

• Você inicia tratamento com tenofovir+lamivudina+efavirenz mas após uma semana recebe o resultado do teste de resistência que mostra resistência primaria NNRTI (K103N).

ANRS 12 180 Desenho do estudo

Phase II open label randomized multicenter trial

W0 W 24 W48

1:1:1

+ RAL 800 mg bid

TDF245 mg qd + 3TC 300mg qd + EFV 600 mg qd

TDF245mg qd + 3TC 300mg qd + RAL 400 mg bid

+ RAL 400 mg bid

ANRS 12 180

Primary endpoint

HIV RNA<50copies/mL

TB drugs RHZE 2mo followed by RH 4mo

• HIV RNA>1000 cp/mL

• ART naïve

• Confirmed or probable TB

• RIF containing regimen

Sample size : 50 patients/arm, 80% power to show ≥70% success at W24

TDF245 mg qd + 3TC 300 mg qd

▪ Nesse estudo de fase II, uma alta taxa de sucessovirológico foi alcançada na Sem 48 com RAL 400 mg BID emcombinação with TDF + 3TC

▪ No contexto da coinfecção por HIV e TB, RAL (400 mg bidou 800 mg bid) tem um bom perfil de segurança

▪ Os dados do sub-estudo de PK também respaldam o uso deraltegravir em combinação com rifampicina

▪ RAL, na dose de 400 mg de bid, parece ser uma alternativaadequada a EFV para pacientes coinfectados com HIV-1-e TBe deve ser considerado para avaliação adicional em umensaio de fase III

ConclusãoANRS 12 180REFLATE TB

• Grande variabilidade interparticipantes na PK de RAL

• Os resultados em pacientes infectados pelo HIV com TB diferem dos resultados em participantes saudáveis

• O GMR com RAL 400 bid permanece dentro da faixa aceita para “interação medicamentosa não significativa” com rifampicina

• Neste estudo, as interações entre RAL e rifampicina com esquema de base de INH, PZA, EMB e TDF/FTC podem explicar as diferenças

• RAL 800 compensa totalmente a indução de rifampicina

Resumo do sub-estudo de PK

Rifabutina + IPs com booster - alguns problemas

• Interações medicamentosas bidirecionais

– RBT é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP) 3A4, então é preciso diminuir a dose quando administrada com inibidores de CYP3A4, como ritonavir, para evitar toxicidades

Dolutegravir para pacientes coinfectados com HIV/TB

• DTG é um substrato de UGT1A1 e CYP3A, ambas as enzimas são

induzidas por RIF.

• Dar DTG duas vezes ao dia com RIF resultou em concentrações de

DTG semelhantes ou superiores às obtidas com DTG administrado

sozinho uma vez por dia.

• A combinação de múltiplas doses de RIF e DTG também foi bem

tolerada.

• Resultados encorajadores que fornecem dados farmacocinéticos e

de segurança para respaldar a avaliação de TARV baseada em

DTG e tratamento para TB contendo RIF em pacientes coinfectados

com HIV e TB.

• Ensaio clínico em andamento

Evolução Clinica

O paciente inicialmente apresenta melhora dos sintomas mas após 6 semanasde tratamento apresenta recorrencia da febre e da sudorese noturna

Apresenta também linfadenopatia cervical bilateral, com sinais inflamatóriosexuberantes, drenando secreção amarelada a direita.

Sem febre, sem hepatoesplenomegalia

Teve ganho ponderal de 8kgRX torax normalRNA HIV indetectávelCD4 215Clearence Cr normalHepatograma normalPCR 50

Qual o diagnóstico provável?

1.Infecção Bacteriana

2.Linfoma

3.IRIS

4.Bartonelose

Clinical Case

• Co-amoxiclavulanate x 5days

• Ibuprofen

• A week later he was still symptomatic and have a fever of 38,4˚

• Given prednisone x 3 weeks

• Symptoms resolved within 15 days

• No need to stop ARV regimen

36

Combination ART

Viral suppression

CD4 rise

Restoration of pathogen-specific immunity

Regression or prevention of opportunistic infections

Inflammatory reactions daysto months after starting ART

+ -

37

Paradoxical-TB IRIS

• Recurrent, new or worsening TB symptoms, signs and/or radiological findings

• Incidence 8-45%

• Typically 1-4 weeks after ART initiation

• Usually TB culture negative

38

Schematic representation showing the different forms of tuberculosis-associated IRIS and ART-associated tuberculosis

(Lancet Infect Dis Aug 2008)

Tuberculosis treatment status Outcome Case definition

Tuberculosis diagnosedand treatment startedbefore ART initiation

Not on tuberculosistreatment when ART

is initiated

ART initiated

Paradoxical reactionwithin 3 months

Active tuberculosisdiagnosed on ART

Paradoxicaltuberculosis-associated

IRIS

ART-associated tuberculosis(a subset of these patients

could have unmaskingtuberculosis-associated IRIS)

IRIS rates on Integrase treatment

Will there be and increased rate as the fall in HIV RNA is so rapid?

Is there a the problem in LMICs in dealing with IRIS consequences?

Will steroids prevent IRIS?

– -waiting for the Pred-ART trial results

But ........

What is the background rate with EFV based regimens?

ACTG A5221 STRIDE: An international randomizedtrial of immediate vs early antiretroviral therapy

(ART) in HIV+ patients treated for tuberculosis

IRIS

Median CD4 =70 (34-146)

42

Two arms of ART initiation after tuberculosis treatment onset:

‘‘early’’ (at 2 weeks) vs. ‘‘late’’ (at 8 weeks)

High frequency (26%) of paradoxical TB-IRIS in HIV-infected patients withadvanced immunodeficiency

Double the risk of developing TB-IRIS (HR 2.23) when ART was initiated at 2 weeks

Median time of TB-IRIS occurrence: 2 weeks, irrespective of early or lateART initiation

Low mortality directly related to TB-IRIS: 6/155 (3.9%) in accordance withpublished data

Median CD4 cell count: 26 cells/µL (12–62)

N PR/IRI

S

Follow-up

time*

Incidence** (95%

CI)

p

Early arm 332 110 2 728.5 4.03 (3.34 – 4.86)<0.0001

Late arm 329 48 3 333.5 1.44 (1.09 – 1.91)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

TB

-re

latd

PR

/IR

IS p

roba

bili

ty (

%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Time aftre TB treatment initiation (weeks)

Early arm Late arm

CameliaIRIS significantly more frequent in the early arm

ANRS 1295/12160 - CIPRA KH001/10425

study

* expressed in person-months

** per 100 person-months

Time after TB treatment initiation (weeks)

Severity of immune reconstitution inflammatory syndrome

Study arm

Early-

integrated am

N=214

Late-integrated

arm

N=215

Sequential

arm

N=213

p-

value

Number of patients

with IRIS43 18 19

Patients hospitalized

for IRIS, %(n)41.9 (18) 22.2 (4) 5.3(1) 0.01

Patients who received

steroids for IRIS,% (n)9.3 (4) 5.6 (1) 15.8 (3) 0.69

IRIS associated

deaths, % (n)4.7(2) 0 0 1.00

IRIS-SAPiT Study

*Median CD4 was 150(77-254) in Integrated arm

REFLATE: IRIS

EFV RAL 400 RAL 800

n = 51 n = 51 n = 51

Grade 3 or 4 clinical AE, n (%) 13 (25%) 11 (22%) 12 (22%)

Grade 3 or 4 IRIS week 24 n 1 1 3

Any Iris event at week 48 n (%) 7 (14%) 4 (8%) 7 (14%)

ANRS 12 180

ATHENA cohort study

2.7 times higher risk of IRIS for Integrase Inhibitors vs other classes

Two reports of myocarditis – Israel, plus death from myocarditis in FLAMINGO study

IRIS in UK

Anecdotal – increased in last 18 months

Ongoing audit of IRIS rates as Raltegravir 800 bdhas become standard treatment

IRIS in Botswana

Anecdotal reports from recent admissions in patients on DTG

Paradoxical IRIS

Crypto IRIS

Unmasking TB IRIS

But no crypto screening or prophylaxis at initiation

IRIS in randomised trials of Integrase versus other classes

Most trials of DTG excluded people with active OIs or CDC C stage disease (e.g. ARIA, SINGLE, FLAMINGO)

Most trials had high median CD4 counts, recruiting mainly White men with a low risk of TB

Detailed analyses of IRIS generally not available from published papers

IRIS in randomised trials of first-line integrase versus other classes

__________________________________________________________Trial n IRIS INT IRIS Control__________________________________________________________STARTMRK (RAL) n=563 21 15ARDENT (RAL) n=1809 1 0NEAT (RAL) n=805 1 0

SINGLE (DTG) n=833 1 2FLAMINGO (DTG) n=484 no details publishedARIA (DTG) n=595 no details published

WAVES (ELV) n=595 no details publishedGS0102 (ELV) n=707 no details publishedGS0103 (ELV) n=708 no details published__________________________________________________________Potential to evaluate associated symptoms: lymphadenopathy, tachycardia

New randomised trials

_________________________________________________Trial Country (n) 48 wk results_________________________________________________ViiV TB study International (n=130) 2018?

Reflate-TB International (n=400) 2018?

NAMSAL Cameroun (n=606) 4Q2018

ADVANCE South Africa (n=900) 1Q2019_________________________________________________

Obrigada!