neoplasias hematológicas:leucemia mieloide crônica

CONHECIMENTOEM

GOTAS

leucemia é uma doença maligna dos leucócitos (glóbulos brancos).

ela pode ser originada em duas linhagens diferentes:a linhagem linfoide e a linhagem mieloide.

linfócito B

plasmócito

linfócito T

célula nk

basófilo

mastócito

eosinófilo

macrófago

neutrófilo

na leucemia mieloide há o acúmulo, na medula óssea, de precursores anormais da linhagem mielóide.

medula normal medula com poucas células malignas

medula com muitas células malignas

quando a leucemia é causada por células precursoras mais imaturas (blastos), ela tende a evoluir de forma mais rápida, sendo chamada de leucemia aguda.

porém, quando é causada por células precursoras mais bem diferenciadas,

ela evolui mais lentamente, sendo chamada de leucemia crônica.

assim, a leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia maligna de células precursoras

bem diferenciadas da linhagem mieloide.

ela é causada por uma anormalidade genética entre o cromossomo 9 e o cromossomo 22 de

uma célula-tronco hematopoiética da linhagem mieloide

Cromossomo 22

Cromossomo 9

q11,2(BCR)

q14,1(ABL)

Célula-tronco hematopoiética

ocorre um intercâmbio entre as extremidades dos braços q desses cromossomos, o que é chamado de translocação.

Translocação

Cromossomo 9 mutado

Cromossomo 22 mutado(cromossomo Philadelphia)

BCR-ABLq14,1(ABL)

q11,2(BCR)

o cromossomo Philadelphia possui um gene anormal BCR-ABL que produz uma enzima quimérica do tipo tirosinoquinase (bcr-abl), maior do que a enzima abl normal.

Cromossomo Philadelphia

Enzima bcr-abl

BCR-ABL

a bcr-abl, por ser mutada, atua de forma ininterrupta fosforilandoenzimas que atuam no ciclo celular, impedindo a morte das células.

Enzima bcr-abl

P

PP

ATP

P

P

ADP

Proteína

Proteína Fosforilada

desta maneira, a célula que tem essa mutação começa a se proliferar indefinidamente, causando a leucemia.

...por todas essas células terem origem em uma única célula, dizemos que elas são clonais.

a LMC corresponde a 20% das leucemias em adultos, e é mais comum após os 40 anos de idade, mas pode ocorrer em todas as faixas etárias.

a LMC é dividida em três fases (fase crônica, fase acelerada e crise blástica) a partir do

número de leucócitos imaturos presentes no sangue ou na medula óssea.

pacientes na fase crônica possuem menos que 10% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea.

85% dos pacientes são diagnosticados na fase crônica, a melhor para iniciar o tratamento.

essa fase geralmente é assintomática.

pacientes na fase acelerada possuem mais que 10% e menos que 20% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea.

nesta fase, devido à novas mutações, há maior resistência aos medicamentos utilizados no

tratamento.

pacientes em crise blástica possuem mais que 20% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea.

nessa fase os mieloblastos se espalham para tecidos e órgãos além da medula óssea.

A fase acelerada e a crise blásticageralmente são acompanhadas de sintomas como fadiga, febre, perda de peso e dor no

hipocôndrio esquerdo.

dado que a causa da LMC é uma enzima bcr-ablativa ininterruptamente, o tratamento se baseia

em inibir sua atividade.

o tratamento de primeira escolha é feito com o inibidor de tirosino-quinase mesilato de

imatinibe.

Enzima bcr-abl

imatinibe

Ele ocupa o sítio de ligação da enzima bcr-abl, não permitindo a ligação com o ATP.

P

PP

ATP

com isso, ele impede a fosforilação das proteínas e enzimas que induzem a proliferação celular.

entretanto, com o avanço da LMC podem surgir novas mutações que alteram a conformação do sítio de ligação ao ATP.

Enzima bcr-abl com nova mutação

Enzima bcr-abl

Enzima bcr-abl com nova mutação

imatinibe

então dizemos que há resistência ao imatinibe.

e o imatinibe se torna incapaz de inibir a nova enzima bcr-abl mutada.

assim, foram sintetizados os chamados inibidores de tirosino-quinase de segunda e terceira geração (Dasatinibe e Nilotinibe, respectivamente).

Dasatinibe

NilotinibeEnzima bcr-abl com nova mutação

eles se mostraram eficazes em inibir diversas enzimas bcr-ablcom novas mutações, resistentes ao imatinibe

Dasatinibe Nilotinibe

Enzima bcr-abl com nova mutação

Enzima bcr-abl com nova mutação

os inibidores de tirosino-quinase mudaram a história natural da LMC, aumentando a taxa de

sobrevivência, antes de 30%, para mais de 80%.

Imatinibe Dasatinibe

Nilotinibe

Enzima bcr-abl com mutação T315I

entretanto, há ainda uma porcentagem dos pacientes com LMC que possuem mutações, tais como a T315I, que são resistentes tanto aos inibidores de tirosino-quinase de primeira geração, quanto aos de segunda e terceira geração.

Dasatinibe

Nilotinibe

Imatinibe