UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE FARMÁCIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS APLICADAS A

PRODUTOS PARA SAÚDE

“Infecção urinária por Escherichia coli resistente a

ciprofloxacino em pacientes com câncer ginecológico”

Fernanda Miranda de Araujo

Niterói, Brasil

2011

Infecção urinária por Escherichia coli resistente a

ciprofloxacino em pacientes com câncer ginecológico

Fernanda Miranda de Araujo

Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de

Farmácia da Universidade Federal Fluminense como parte

dos requisitos necessários à obtenção do titulo de Mestre em

Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde.

Orientadoras: Dra. Lenise Arneiro Teixeira

Dra. Ianick Souto Martins

Niterói, Brasil

2011

A663 Araujo, Fernanda Miranda de

Infecção urinária por Escherichia coli resistente a ciprofloxacino em pacientes com câncer ginecológico / Fernanda Miranda de Araujo; orientadoras: Lenise Arneiro Teixeira, Ianick Souto Martins – Niterói, 2011.

58 f. Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal Fluminense, 2011. 1. Neoplasia ginecológica 2. Escherichia coli 3. Ciprofloxacino 4.

Infecção urinária I. Teixeira, Lenise Arneiro II. Martins, Ianick Souto III. Infecção urinária por Escherichia coli resistente a ciprofloxacino em pacientes com câncer ginecológico.

CDD 616.99466

ii

Infecção urinária por Escherichia coli resistente a

ciprofloxacino em pacientes com câncer ginecológico

Fernanda Miranda de Araujo

Orientadoras: Dra. Lenise Arneiro Teixeira

Dra. Ianick Souto Martins

Dissertação submetida ao corpo docente do Programa de Pós-Graduação em Ciências

Aplicadas a Produtos para Saúde da Universidade Federal Fluminense como parte dos

requisitos necessários à obtenção do titulo de Mestre.

Aprovada em 31 de agosto de 2011

Banca Examinadora:

Profa. Dra. Lenise Arneiro Teixeira - Orientadora

Universidade Federal Fluminense - UFF

Profa. Dra. Solange Artimos de Oliveira - Membro Titular

Universidade Federal Fluminense - UFF

Profa. Dra. Denise Vantil Marangoni - Membro Titular

Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ

Profa. Dra. Selma Rodrigues de Castilho – Revisora e Membro Suplente

Universidade Federal Fluminense - UFF

Dra. Márcia Garnica - Membro Suplente

Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ

Niterói, Brasil 2011

iii

AGRADECIMENTOS

Com todo o meu amor, ao meu filho Miguel,

simplesmente por ele existir.

Ao meu marido, Bruno, pelo seu amor, dedicação e compreensão.

Obrigada pelo carinho e apoio permanente.

Aos meus pais e ao meu irmão, que além de morar no meu coração,

sempre me mostraram que é possível realizar qualquer desejo.

Aos meus familiares, por sua incrível capacidade de, às vezes

mesmo sem saber, dar-me incentivo e de não me deixar desistir nunca!

À Deus, por me dar forças para cumprir mais essa jornada.

iv

À orientadora Lenise Arneiro Teixeira pela dedicação, carinho, presteza

e confiança durante todo este período.

À orientadora Ianick Souto Martins, primeiro pelo carinho, amizade e dedicação,

em seguida pelo incentivo e pela orientação sempre presentes.

Ao Professor Geraldo Renato pela paciência e sabedoria, sempre disposto a me ajudar na realização deste trabalho.

Aos amigos Maria Emilia, Lívia e Wilmar do Laboratório de Controle

Microbiológico, pela amizade e auxílio sempre que precisei.

À Muniqui pelo carinho e ajuda imprescindíveis para que este estudo prosseguisse.

Às amigas Débora, Juliana e Patrícia da CCIH do HCII/INCA,

pela amizade, apoio e colaboração.

Às amigas Vera, Rosana, Gloria e Verônica do Laboratório de Patologia Clínica do

HCII/INCA, pelo companheirismo e boa vontade.

À Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a

Produtos para Saúde da Faculdade de Farmácia – UFF.

A todos os amigos que, de forma direta ou indireta,

colaboraram para a realização deste trabalho.

v

SUMÁRIO

RESUMO...............................................................................................................................VII

ABSTRACT ........................................................................................................................ VIII

1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA.............................................................................1

2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ........................................................................................2

3. OBJETIVOS ...................................................................................................................10

4. MÉTODOS......................................................................................................................11

4.1. DESENHO DE ESTUDO.........................................................................................11 4.2. POPULAÇÃO E PERÍODO DE ESTUDO ..............................................................11 4.3. AMBIENTE DO ESTUDO ......................................................................................11 4.4. DETECÇÃO DOS CASOS ......................................................................................12 4.5. COLETA DOS DADOS...........................................................................................12 4.6. LISTA DE DEFINIÇÕES.........................................................................................13 4.7. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ..................................................................................14 4.8. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO .................................................................................14 4.9. ANÁLISES ESTATISTICAS ..................................................................................14 4.10. COLETA DAS AMOSTRAS...................................................................................15 4.11. ANÁLISE MICROBIOLÓGICA .............................................................................16

5. ASPECTOS ÉTICOS.....................................................................................................19

6. RESULTADOS...............................................................................................................20

7. DISCUSSÃO ...................................................................................................................38

8. CONCLUSÕES...............................................................................................................43

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .........................................................................44

10. ANEXOS .....................................................................................................................50

vi

LISTA DE FIGURAS E TABELAS

FIGURAS

Figura 1. Episódios de infecção do trato urinário por E. coli avaliados para elegibilidade e inclusão no estudo. ...................................................................................................................21 Figura 2. Prevalência de resistência aos antimicrobianos nas 275 amostras de E. coli isoladas dos casos de infecção urinária. .................................................................................................28 Figura 3. Distribuição das 221 amostras de E. coli resistentes ao ciprofloxacino conforme a concentração mínima inibitória ao longo do período de estudo...............................................31 Figura 4. Distribuição temporal e espacial das admissões dos 11 pacientes com amostras de E. coli com concentração mínima inibitória (CMI) igual a 64µg/mL......................................32 Figura 5. Distribuição temporal e espacial das admissões dos 23 pacientes com amostras de E. coli com concentração mínima inibitória (CMI) igual a 128µg/mL....................................33 Figura 6. Distribuição geográfica e prevalência das amostras de E. coli resistentes a ciprofloxacino...........................................................................................................................34

TABELAS

Tabela 1. Frequência de microrganismos isolados em 545 episódios de infecção do trato urinário detectados em 382 pacientes.......................................................................................20 Tabela 2. Descrição de características demográficas das 275 pacientes com infecção do trato urinário por E. coli....................................................................................................................22 Tabela 3. Descrição de características clínicas das 275 pacientes com infecção do trato urinário por E. coli....................................................................................................................23 Tabela 4. Descrição de características clínicas nos três meses anteriores à infecção do trato urinário por E. coli nas 275 pacientes.......................................................................................24 Tabela 5. Frequência de microrganismos detectados em 19 casos de infecção polimicrobiana do trato urinário por E. coli. .....................................................................................................25 Tabela 6. Frequência de antimicrobianos usados para o tratamento de 202 pacientes com infecção do trato urinário por E. coli........................................................................................26 Tabela 7. Distribuição por motivo de admissão dos 66 casos de infecção urinária (ITU) diagnosticados no momento da admissão ou durante a internação. .........................................27 Tabela 8. Prevalência de resistência aos antimicrobianos nas amostras de E. coli uropatogênicas, estratificada por período da coleta da urina....................................................29 Tabela 9. Frequência da concentração mínima inibitória (CMI) para o ciprofloxacino das 221 amostras de E. coli uropatogênicas. .........................................................................................30 Tabela 10. Análise univariada para variáveis associadas à resistência a ciprofloxacino em infecção urinária por E. coli nos 275 pacientes. .......................................................................36 Tabela 11. Modelo final da análise multivariada das variáveis associadas à infecção do trato urinário por E. coli resistente a ciprofloxacino.........................................................................37

vii

RESUMO

Infecção urinária por Escherichia coli resistente a ciprofloxacino em pacientes com

câncer ginecológico

Fernanda Miranda de Araujo

Orientadoras: Dra. Lenise Arneiro Teixeira e Dra. Ianick Souto Martins

Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências

Aplicadas a Produtos para Saúde, Faculdade de Farmácia da Universidade Federal

Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do titulo de Mestre.

Objetivo. Descrever a prevalência de resistência a ciprofloxacino e analisar as variáveis potencialmente associadas a esta resistência em amostras de Escherichia coli isoladas de pacientes com câncer ginecológico e infecção do trato urinário (ITU). Métodos. Trata-se de uma série de casos de pacientes com ITU por E. coli assistidas no Hospital do Câncer II do Instituto Nacional do Câncer (INCA/HCII) de março de 2009 a fevereiro de 2010. Os casos foram detectados através de vigilância microbiológica no laboratório de bacteriologia clínica do INCA/HCII. As análises microbiológicas foram realizadas conforme recomendado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Os dados clínicos e epidemiológicos foram coletados através de revisão de prontuários. Para a avaliação das variáveis potencialmente associadas à resistência a ciprofloxacino foi feita análise multivariada por regressão logística. Resultados. Entre os 275 casos de ITU por E. coli em pacientes com câncer ginecológico incluídas no estudo, a prevalência de resistência das amostras a ciprofloxacino foi 31%. A prevalência de resistência das amostras a outros antimicrobianos como cefazolina, ceftazidima, fosfomicina, gentamicina e nitrofurantoína aumentou significativamente (p≤0,05) ao longo do período. Não foi detectada resistência a amicacina e carbapenemas. Duas amostras foram produtoras de β-lactamases de espectro ampliado (ESBL). As variáveis independentemente associadas à resistência a ciprofloxacino entre as amostras de E. coli foram: presença de nefrostomia (OR: 4,83; IC95%: 1,15-20,23; p: 0,031), internação (OR: 4,00; IC95%: 1,35-11,85; p: 0,012) e uso de fluoroquinolona (OR: 3,02; IC95%: 1,28-7,91; p: 0,015) nos 3 meses anteriores ao episódio de ITU. Conclusão. A resistência ao ciprofloxacino foi elevada. Os fatores de risco para esta resistência foram aqueles relacionados à manipulação de vias urinárias, sugerindo a possibilidade de transmissão cruzada de amostras resistentes a ciprofloxacino, e o uso prévio de fluoroquinolonas.

Palavras-chave: Escherichia coli, infecção do trato urinário, câncer ginecológico, resistência aos antimicrobianos, ciprofloxacino, fatores de risco.

viii

ABSTRACT

Urinary infections caused by Escherichia coli resistant to ciprofloxacin in gynecological

cancer patients

Fernanda Miranda de Araujo

Orientadoras: Dra. Lenise Arneiro Teixeira e Dra. Ianick Souto Martins

Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências

Aplicadas a Produtos para Saúde, Faculdade de Farmácia da Universidade Federal

Fluminense, como parte dos requisitos necessários à obtenção do titulo de Mestre.

Objective. To describe the prevalence of resistance to ciprofloxacin and analyze variables potentially associated with this resistance in samples of Escherichia coli isolated from patients with gynecological cancer and urinary tract infection (UTI). Methods. A case-series was conducted between March 2009 and February 2010 at the Cancer Hospital II part of the National Cancer Institute (INCA/HCII) with patients aged over 18 years with gynecological cancer presenting UTI caused by E. coli. Cases were detected through microbiological surveillance in the laboratory of clinical bacteriology in INCA/HCII. Microbiological analyses were performed as recommended by Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Clinical and epidemiological data were collected through charts review. For the evaluation of variables potentially associated with resistance to ciprofloxacin the multivariate analysis were performed by logistic regression. Results. Among 275 cases of UTI caused by E. coli in patients with gynecological cancer included in the study, the prevalence of samples resistant to ciprofloxacin was 31%. The prevalence of samples resistant to other antimicrobials such as cefazolin, ceftazidima, fosfomycin, gentamicin and nitrofurantoína increased significantly (p≤0,05) during the period. It was not detected resistance to amikacin and carbapenems. Two samples were producers of extended spectrum β-lactamase (ESBL). The variables independently associated with resistance to ciprofloxacin between samples of E. coli were: undergone nephrostomy (OR: 4.83; IC95%: 1.15-20.23; p: 0.031), hospitalization (OR: 4.00; IC95%: 1.35-11.85; p: 0.012) and use of fluoroquinolone (OR: 3.02; IC95%: 1.28-7.91; p: 0.015) in the 3 months preceding the episode of UTI. Conclusion. Resistance to ciprofloxacin was high. Risk factors for this resistance were those related to urinary tract manipulation suggesting the possibility of cross transmission of samples resistant to ciprofloxacin, and previous use of fluoroquinolones. Keywords: Escherichia coli, urinary tract infection, gynecological cancer, antimicrobial resistance, risk factors.

1

1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA

As infecções do trato urinário (ITU) são morbidades frequentes nas pacientes com

câncer ginecológico. Estas pacientes são particularmente susceptíveis às ITU, pois

frequentemente apresentam alterações anatômicas das vias urinárias por invasão tumoral ou

devido à radioterapia. Além disto, a elevada frequência de uso de dispositivos invasivos como

cateter de nefrostomia e duplo J para o tratamento de obstrução tumoral das vias urinárias

aumenta o risco das ITU relacionadas à assistência em saúde nesta população.

Escherichia coli é o principal agente etiológico de ITU na população em geral. Em

2008, o sistema de vigilância da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital do

Câncer II do Instituto Nacional do Câncer detectou 383 culturas de urina consecutivas com

crescimento bacteriano maior que 105 UFC/mL em pacientes com câncer ginecológico. E. coli

foi o patógeno mais frequentemente isolado (n: 230; 60%) nestes espécimes clínicos,

sugerindo que este é um importante agente etiológico de ITU também nesta população.

As fluoroquinolonas são frequentemente utilizadas para o tratamento das ITU. O

conhecimento da ocorrência e dos fatores determinantes de resistência a estes antimicrobianos

em E. coli uropatogênicas é fundamental para a otimização da terapia das ITU e da prevenção

de resistência. Contudo, estudos epidemiológicos que avaliem ITU em pacientes com câncer

ginecológico são escassos. Neste contexto, duas perguntas epidemiológicas motivaram o

presente estudo: i) Qual a prevalência de resistência a ciprofloxacino em amostras de E. coli

uropatogênicas isoladas de pacientes com câncer ginecológico? ii) Quais as variáveis

potencialmente associadas a resistência ao ciprofloxacino em amostras de E. coli

uropatogênicas isoladas de pacientes com câncer ginecológico?

2

2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

O câncer é a terceira causa de morte no mundo (WHO, 2008). Sua incidência vem

aumentando em países economicamente em desenvolvimento, em grande parte devido ao

envelhecimento e crescimento da população mundial ao lado uma crescente adoção de

comportamentos e estilos de vida associados ao desenvolvimento do câncer, incluindo

tabagismo e sedentarismo (Jemal et al., 2011). O câncer de colo de útero é uma das principais

neoplasias, sendo o terceiro em incidência e a quarta maior causa de morte em mulheres no

mundo, respondendo por 9% do total de novos casos de câncer nessa população, em 2008

(Ferlay et al., 2010; Jemal et al., 2011). Outros tipos de câncer do sistema reprodutivo

feminino são a oitava (ovário) e décima terceira (endométrio) causas de mortes por câncer no

mundo (WHO, 2008). Nos países em desenvolvimento, a neoplasia mais frequentemente

diagnosticada entre as mulheres é o câncer de mama, seguida de câncer de colo do útero,

pulmão, estômago, cólon e reto, fígado, endométrio, esôfago e ovário. Por outro lado, em

países desenvolvidos o câncer de endométrio ocupa o quarto lugar, ovário o sexto e colo de

útero é somente o décimo mais diagnosticado (Ferlay et al., 2010; Jemal et al., 2011).

No Brasil, as neoplasias malignas representam quase 17% dos óbitos de causa

conhecida, notificados em 2007 no Sistema de Informações sobre Mortalidade (INCA, 2009).

Na população feminina de nosso país, o câncer de colo uterino é um grande problema de

saúde pública, correspondendo à segunda causa de morte por neoplasias nessa população. De

acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), as estimativas, para o ano de 2011

apontam para a ocorrência de 489.270 novos casos. Para o sexo feminino, os tipos mais

incidentes são os tumores de pele não melanoma (60 mil casos novos) seguidos dos tumores

de mama (49 mil), de colo do útero (18 mil), de cólon e reto (15 mil) e de pulmão (10 mil)

(INCA, 2009).

3

De uma forma geral, o câncer do colo do útero afeta principalmente mulheres entre 30 e

54 anos com dificuldades de acesso à rede de saúde e com baixo nível de escolaridade. A

incidência desse tipo de tumor nas pacientes abaixo dos 30 anos é maior para a doença pré-

invasora. O risco de casos invasores aumenta rapidamente com o envelhecimento (Carmo e

Luiz, 2011; Calazan et al., 2008). Ao mesmo tempo, com exceção do câncer de pele, é o

câncer que apresenta maior potencial de prevenção e cura quando diagnosticado

precocemente (INCA, 2009). Vários fatores de risco encontram-se associados ao

desenvolvimento do câncer de colo uterino como o início precoce de vida sexual, a

multiplicidade de parceiros sexuais, o uso prolongado de anticoncepcional oral, as múltiplas

gestações, as infecções genitais de repetição e a dificuldade de acesso aos serviços de saúde

(ICESCC, 2007; ICESCC, 2009). Essas condições estão fortemente associadas à infecção

pelo papilomavírus humano (HPV), cuja via de transmissão é sexual. Outros fatores

relacionados incluem a imunossupressão, o tabagismo e as deficiências nutricionais (ICESCC,

2006; Reid, 2001).

Prevenir a infecção por HPV pode reduzir o número de pacientes que venham a

desenvolver câncer de colo de útero. Atualmente são comercializadas no Brasil duas vacinas

contra os tipos mais presentes no câncer de colo do útero (HPV-16 e HPV-18). Uma delas é

quadrivalente, ou seja, previne contra os tipos 16 e 18, presentes em 70% dos casos de câncer

de colo do útero e contra os tipos 6 e 11, presentes em 90% dos casos de verrugas genitais. A

outra é bivalente sendo específica para os subtipos 16 e 18 (Armstrong, 2010;

Sankaranarayanan, 2009; Weinstein et al., 2009).

A partir do diagnóstico de câncer, o paciente poderá necessitar de cuidados

especializados durante meses e muitas vezes por anos. As principais formas de tratamento da

doença invasora são cirurgia, radioterapia (teleradioterapia, aplicação externa e braquiterapia,

via intracavitária) e quimioterapia (WHO, 2003).

A infecção do trato urinário (ITU) não é uma doença infecciosa de notificação

compulsória, podendo ocorrer de forma assintomática, e muitas vezes quando sintomática é

tratada pelo próprio paciente, desta maneira, sendo difícil estabelecer sua incidência real.

Foxman, revisando sobre o assunto, verificou o elevado impacto econômico das ITU. Os

custos diretos incluem as despesas com consultas médicas ambulatoriais, receitas de

antimicrobianos, internação e morbidade (Foxman, 2002). Os dados do sistema de vigilância

4

do International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) sugerem que as ITU

relacionadas à assistência em saúde em pacientes internados em unidades de terapia intensiva

acrescentam 1,59 dias no tempo de internação. Esse discreto aumento representa uma

importante conseqüência nos custos relacionados a essas infecções (Rosenthal et al., 2011).

Os indivíduos do sexo feminino são mais vulneráveis à ITU do que os do sexo masculino,

exceto na população pediátrica até os 6 anos de idade (Foxman, 2002). Acredita-se que pelo

menos 30% das mulheres apresentem uma ITU sintomática na sua vida (Masson et al., 2009).

As ITU que ocorrem em um trato geniturinário normal, sem uso de dispositivo urinário

prévio, são consideradas não complicadas, enquanto as infecções complicadas são

diagnosticadas em trato geniturinário que tem anormalidades estruturais ou funcionais,

incluindo o uso de dispositivos urinários, tais como cateteres uretrais (Foxman, 2010). A ITU

é uma complicação frequente nas pacientes com câncer ginecológico, submetidas à

intervenção cirurgica, radioterapia, ou apresentando obstrução uretral com necessidade de uso

de dispositivos urinários (Behtash et al., 2005; McNeeley et al., 1990; Plesinac-Karapandzic

et al., 2010; Prasad et al., 1995). Deste modo, estas infecções são classificadas como ITU

complicadas.

Existem poucos trabalhos científicos disponíveis relativos à morbidade infecciosa em

mulheres com neoplasia ginecológica. Estudo realizado por McNeeley e colaboradores, em

um Serviço de Ginecologia e Obstetrícia americano, no ano de 1986, avaliou a ocorrência de

infecção adquirida durante internação. No estudo, ocorreram 510 admissões de pacientes com

câncer ginecológico, onde 109 apresentaram algum tipo de infecção, sendo ITU a mais

frequente (n: 54; 49%) (McNeeley et al., 1990). Em estudo retrospectivo realizado no período

de 1996 a 2006 com 117 pacientes apresentando obstrução uretral devido a estágios

avançados de câncer ginecológico que realizaram nefrostomia percutânea, Plesinac-

Karapandzic e colaboradores verificaram que 54% das pacientes apresentaram complicações,

sendo 38% referente à perda do cateter de nefrostomia, seguido de 20% apresentando

episódio de ITU. Outras complicações como abcesso perirenal e urinoma foram mais raros e

ocorreram em 6,8% dos pacientes (Plesinac-Karapandzic et al., 2010).

A frequência dos agentes etiológicos da ITU pode variar geograficamente. Porém, E.

coli é o microrganismo mais encontrado em todas as amostras de diversas partes do mundo,

tanto em ITU complicadas quanto não-complicadas (Araujo et al., 2011; Cornejo-Juarez et

5

al., 2007; McNeeley et al., 1990). Em alguns locais, esta bactéria pode estar relacionada a

85% das ITU de origem comunitária e 40% das ITU relacionadas à assistência em saúde

(Araujo et al., 2011; Cornejo-Juarez et al., 2007; Hidron et al., 2009; Kiffer et al., 2007;

McNeeley et al, 1990; Naber et al., 2008; Wagenlehner et al., 2008). Estudo de vigilância

epidemiológica realizado nos EUA demonstrou que a E. coli é o agente mais frequente das

ITU relacionadas ao uso de cateter vesical em unidades de terapia intensiva, e o quinto

patógeno mais envolvido nas infecções adquiridas neste setor (Hidron et al., 2009). Em um

hospital oncológico mexicano, entre 1998 a 2005, o perfil microbiológico das infecções

comunitárias e hospitalares detectou E. coli como o microrganismo mais isolado, responsável

por 42% e 29% dos casos respectivamente (Cornejo-Juarez et al., 2007). Em estudo publicado

em 2009, o perfil microbiológico de bactérias Gram negativas encontradas na urina de

pacientes com leucemia ou tumores sólidos hospitalizados na cidade do Cairo, Egito,

apresentou E. coli com prevalência de 37,8%, seguido de Klebsiella pneumoniae (31,6%)

(Ashour e El-Sharif, 2009).

A colonização do intróito vaginal por E. coli parece ser um dos pontos críticos iniciais

na patogênese das ITU agudas e recorrentes (Stapleton, 1999). Nos indivíduos saudáveis, a

maioria dos uropatógenos tem origem na microbiota intestinal que atinge a bexiga através da

uretra, por via ascendente, com uma fase de colonização transitória do epitélio periuretral e

uretral distal. Uma vez nas vias urinárias, a E. coli uropatogênica coloniza, preferencialmente,

a bexiga causando cistite, mas também pode ascender através dos ureteres atingindo os rins e

causando pielonefrite (Bower et al., 2005). A fisiopatogenia da ITU por via ascendente

justificaria o risco aumentado destas infecções nas mulheres, devido a uretra feminina ser

mais curta que a masculina (Masson et al., 2009). Os episódios de cistite superam os de

pielonefrite (Ikaheimo et al., 1996; Stamm et al., 1991; Marangoni, 2010). Por outro lado, os

casos de pielonefrite são a manifestação de ITU mais grave, sendo responsáveis pela maior

parte das internações hospitalares por estas infecções (Ki et al., 2004; Czaja et al., 2007).

Bacteriúria assintomática (BA) é muito freqüente entre o sexo feminino. Entretanto,

independente do sexo, a prevalência da BA é muito elevada entre as pessoas com micção

alterada ou em uso de dispositivos urinários. Para pacientes usuários de cateter uretral

permanente, a BA e a colonização do dispositivo são encontradas em 100% dos casos. Para

pacientes cateterizados temporariamente, quase 70% apresentam BA. Profilaxia antibiótica

não impediu a colonização dos dispositivos e não deve ser administrada rotineiramente (Riedl

et al., 1999).

6

Nos indivíduos admitidos em enfermarias ou unidades de terapia intensiva, o uso dos

dispositivos invasivos de vias urinárias e seu tempo de permanência são fatores de risco para a

aquisição de ITU relacionada à assistência em saúde. O uso de cateter urinário ultrapassa as

defesas normais do paciente e permite a entrada do uropatógeno na bexiga. Os dispositivos

como os cateteres vesicais, cateteres de nefrostomia e duplo J são propensos à contaminação

por bactérias, permitindo a formação de biofilme, sendo muitas vezes a causa de infecções

recorrentes. A formação de biofilme dificulta a erradicação bacteriana, e é particularmente

problemática porque protege as bactérias dos mecanismos de defesa imunológica do

hospedeiro e da ação dos antimicrobianos (Hancock et al., 2007; Costerton et al., 1999).

No decorrer da década de 90 a resistência dos uropatógenos a ciprofloxacino,

gentamicina e nitrofurantoína permaneceu baixa, enquanto mais de 20% das amostras de E.

coli isoladas eram resistentes a ampicilina, cefalotina e sulfametoxazol. Em estudo realizado

com pacientes ambulatoriais em Seattle (EUA), até 2% das amostras de E. coli, e menos de

10% de todas as amostras isoladas, eram resistentes ao ciprofloxacino (Gupta et al., 1999). Ao

longo da última década, a prevalência de E. coli resistente às diversas classes de

antimicrobianos vem aumentando drasticamente, dificultando o tratamento da ITU. É

preocupante o aumento progressivo de amostras resistentes a fluoroquinolonas, classe de

antimicrobianos frequentemente utilizada no tratamento dessas infecções (Karlowsky et al.,

2002). Tal fato tem demonstrado a necessidade do monitoramento do perfil de resistência

periodicamente (Araujo et al., 2011; Naber et al., 2008). Em unidades de terapia intensiva, as

E. coli isoladas de ITU associada a cateter alcançam aproximadamente 25% de resistência a

fluoroquinolonas (Hidron et al., 2009). Em pacientes com câncer ginecológico, os dados

sobre susceptibilidade aos antimicrobianos entre E. coli responsáveis pelas ITU é

desconhecida. No período de 1994 a 2005 o espectro bacteriano presente nas amostras de

urina coletadas de pacientes urológicos internados em um hospital na Alemanha se manteve

constante durante 12 anos. E. coli representou aproximadamente 1/3 das bactérias isoladas, as

demais Gram negativas outro 1/3 e as Gram positivas a terça parte final. No entanto, a taxa de

E. coli aumentou de 30% em 1994 para 40% em 2005. A resistência de E. coli a

ciprofloxacino neste período mostrou acréscimo de 4% em 1994 para 15% em 2005

(Wagenlehner et al., 2008).

7

No Brasil, estudo realizado por Kiffer e colaboradores, em São Paulo, no período de

2000 a 2003, mostrou que a prevalência mais elevada nas ITU de pacientes ambulatoriais foi

de E. coli (71,6%) (Kiffer et al., 2007). Nesse mesmo trabalho, também foi observado que

entre as amostras de E. coli a resistência à sulfametoxazol/trimetoprim se manteve estável

entre 33-34%. Por outro lado, no mesmo período, a resistência bacteriana a ciprofloxacino

apresentou um aumento gradativo de 9 para 14%, sendo que nas pacientes com idade superior

a 60 anos a resistência alcançou 24%. Resultados semelhantes foram descritos por outros

estudos realizados no Brasil e em outros países (Araujo et al., 2011; Koch, et al., 2008;

Omigie et al., 2009; Pires et al., 2007). Considerando a resistência a ciprofloxacino nas

amostras de E. coli de origem hospitalar e comunitária de um hospital oncológico mexicano,

houve aumento gradativo, atingindo níveis alarmantes de 54% e 41%, respectivamente

(Cornejo-Juarez et al., 2007). Estudo de vigilância realizado com mulheres apresentando

cistite em nove países da Europa e no Brasil entre 2003 e 2006, encontrou E. coli como o

patógeno mais prevalente (em média 76,7%), variando de 74% na Áustria a 85% na França. A

proporção de E. coli variou não só entre países, mas também por fatores de risco, como idade,

gravidez, diabetes mellitus e ITU de repetição. Em média 92% das amostras de E. coli foram

sensíveis a ciprofloxacino, com uma variação significativa entre os diferentes países. No

Brasil, Hungria, Itália, Rússia e Espanha as taxas de resistência a ciprofloxacino foram

superiores a 10% (Naber et al., 2008). Estudo realizado pelo SENTRY Antimicrobial

Surveillance Program, com países da América Latina, incluindo o Brasil, apresentou

resultados semelhantes aos descritos por Naber e colaboradores (Andrade et al., 2006). Estudo

realizado pelo programa Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART),

entre 2009 e 2010, com pacientes internados em 88 hospitais distribuídos pelo mundo,

encontrou somente 62% de amostras de E. coli uropatogênicas sensíveis a ciprofloxacino

(Hoban et al., 2011).

Tem sido sugerido pela Sociedade de Doenças Infecciosas da América e Sociedade

Européia de Microbiologia e Doenças Infecciosas que o ponto de corte para tratamento

empírico seja de até 20% de resistência ao antimicrobiano (Gupta et al., 2011; Wagenlehner

et al., 2011). Isso tem levado a mudanças na escolha do tratamento empírico. Um exemplo

disso é o fato do sulfametoxazol/trimetoprim não ser mais preconizado como primeira linha

para o tratamento de ITU não complicada por E. coli, devido ao aumento da taxa de

resistência (Gupta et al., 2011;Wagenlehner et al., 2011). Por outro lado, a média de

8

sensibilidade à fosfomicina nas amostras de E. coli entre os países envolvidos no estudo

realizado por Naber e colaboradores foi 98% (Naber et al., 2008).

O ciprofloxacino é um antibiótico sintético da classe das fluoroquinolonas de segunda

geração, que foi patenteado em 1983 pela Bayer AG e posteriormente aprovado pelo Food

and Drug Administration (FDA), EUA em 1987. As fluoroquinolonas inibem a síntese de

DNA, atuando na DNA-girase e na topoisomerase IV bacteriana, enzimas que participam das

reações envolvidas no processo de replicação do DNA (Hooper, 2001b). A DNA girase é uma

enzima tetramérica, composta de duas subunidades GyrA e duas GyrB. Ela catalisa a

formação de superhélices negativas do DNA e é essencial para manutenção de sua topologia.

A topoisomerase IV é também uma enzima tetramérica, composta de duas subunidades ParC

e duas ParE estando envolvida na segregação dos cromossomos durante a replicação do DNA.

As fluoroquinolonas estabilizam a quebra no DNA feitas pela DNA girase e topoisomerase IV

e o complexo resultante fármaco-enzima-DNA inibe a síntese do DNA (Hooper, 2001a).

Atualmente, os antibióticos da classe das fluoroquinolonas são frequentemente

utilizados para o tratamento das ITU. No entanto, em pacientes com um ou mais fatores de

risco associados a ITU, o uso empírico desses antibióticos deve ser reavaliado devido ao

aumento da taxa de resistência ao mesmo. Este aumento na resistência é atribuído ao próprio

consumo de fluoroquinolonas ao longo dos anos, portanto é preciso reavaliar a sua utilização

(Christiansen et al., 2011; Gupta et al., 2011; Kern et al., 2005; Marangoni, 2010). Esse fato

pode ser evidenciado em estudo realizado em 2009 com 785 pacientes apresentando ITU

aguda não complicada, onde foi relatado que as fluoroquinolonas (ciprofloxacino e

norfloxacino) foram responsáveis por 10% dos tratamentos realizados empiricamente e que

somente 3% das amostras de E. coli foram resistentes a essa classe de antimicrobianos nessa

população (den Heijer et al., 2010) Estudo realizado por Smithson e colaboradores com

pacientes do sexo masculino apresentado ITU por E. coli encontrou que o uso de

fluoroquinolonas no mês anterior ao episódio de ITU e infecção relacionada a assistência em

saúde foram fatores de risco para E. coli resistente a ciprofloxacino (Smithson et al., 2011).

Estudos realizados por Colodner e colaboradores e também por Killgore e colaboradores

apresentaram resultados semelhantes aos descritos por Smithson e colaboradores (Colodner et

al., 2008; Killgore et al., 2004).

9

O mecanismo de resistência às fluoroquinolonas ocorre devido a mutações

cromossômicas dos genes que codificam as enzimas alvo: DNA girase e topoisomerase IV.

Foi observada correlação entre os valores de concentração mínima inibitória (CMI) para

ciprofloxacino e diferenças no sequenciamento do gene gyrA indicando que o principal

mecanismo de resistência a ciprofloxacino nas cepas de E. coli é o acúmulo de mutações no

gene gyrA (van Hees et al., 2011). Mutações no gene gyrB são consideradas raras, enquanto

mutações nos genes parC e parE geralmente estão combinadas com mutações no gyrA,

sugerindo que a DNA girase é o alvo principal para as fluoroquinolonas (Christiansen et al.,

2011). Outro mecanismo de resistência à quinolonas é a atividade de bomba de efluxo, que se

traduz como a principal causa da diminuição no acúmulo desses agentes nas bactérias. A

presença de proteínas de resistência a fluoroquinolonas (QNR), codificadas por genes

transmissíveis por meio de plasmídeos, especialmente em Enterobacter spp., E. coli e

Klebsiella pneumoniae, tem sido evidenciada. Proteinas QNR determinam um ligeiro

aumento nos valores da CMI, que muitas vezes fica abaixo do ponto de susceptibilidade

(Hopkins et al., 2005).

A escolha empírica do antibiótico para o tratamento das ITU deve estar de acordo com

cinco premissas principais: risco individual do paciente e pré-tratamento com antibióticos;

espectro bacteriano e susceptibilidade a antibióticos; efetividade do agente antimicrobiano

demonstrada em estudos clínicos; efeitos epidemiológicos e efeitos adversos (Wagenlehner et

al., 2011). Outros fatores, tais como, o custo, a disponibilidade e a farmacocinética e

farmacodinâmica são extremamente importantes para alcançar o sucesso no tratamento dessas

infecções, além de prevenir o surgimento de multirresistência.

Apesar da E. coli ser uma das bactérias mais estudadas e da importância do uso de

ciprofloxacino para tratamento de ITU, esta dissertação de mestrado mostra-se original e

significante uma vez que estudos sobre os aspectos clínicos, epidemiológicos e

microbiológicos da ocorrência de E. coli uropatogênica em pacientes com câncer

ginecológico são raros.

10

3. OBJETIVOS

3.1 GERAL

Estudar aspectos epidemiológicos, clínicos e microbiológicos da ocorrência de ITU

por E. coli resistente a ciprofloxacino em pacientes com câncer ginecológico assistidas no

Hospital do Câncer II do Instituto Nacional do Câncer (HCII/INCA).

3.2 ESPECIFICOS

� Descrever a prevalência de resistência a ciprofloxacino, nas amostras de E. coli

detectadas nas ITU ocorridas nas pacientes com câncer ginecológico assistidas

no HCII/INCA.

� Analisar as variáveis potencialmente associadas à resistência a ciprofloxacino

em pacientes com ITU por E. coli e câncer ginecológico assistidas no

HCII/INCA.

11

4. MÉTODOS

4.1. DESENHO DE ESTUDO

Trata-se de uma série de casos de pacientes com ITU por E. coli.

4.2. POPULAÇÃO E PERÍODO DE ESTUDO

Pacientes com câncer ginecológico assistidas no HCII/INCA de março de 2009 a

fevereiro de 2010.

4.3. AMBIENTE DO ESTUDO

O Hospital do Câncer II (HCII) do Instituto Nacional do Câncer (INCA) é a unidade

hospitalar de referência para o diagnóstico e tratamento das pacientes com neoplasia

ginecológica. O HCII/INCA assiste a adultos matriculados nos serviços de ginecologia e

oncologia clínica dispondo de 80 leitos distribuídos entre: três enfermarias (65 leitos),

emergência (6 leitos), um centro de terapia intensiva (6 leitos) e uma unidade de pós-

operatório (3 leitos). Possui ainda, hospital dia, ambulatórios e centro cirúrgico. Apresenta

uma média de 215 internações mensais, sendo realizadas em torno de 100 cirurgias

ginecológicas ao mês.

12

4.4. DETECÇÃO DOS CASOS

Os potenciais casos de ITU por E. coli foram detectados através de vigilância diária

dos registros de cultura de urina do Laboratório de Patologia Clínica (LPC) do

HCII/INCA.

4.5. COLETA DOS DADOS

Os seguintes dados clínicos, epidemiológicos e microbiológicos foram coletados

através de revisão de prontuários manuscritos e eletrônicos e registros do LPC do

HCII/INCA:

Dados referentes ao paciente: nome; registro no INCA; data de nascimento; local de

residência; renda; ocupação; nível de instrução; escores de comorbidade de Charlson

(Charlson et al., 1987) e Performance Status (Oken et al., 1982); presença de insuficiência

renal, diabetes, neutropenia, doença hepática, alteração de vias urinárias (nefrolitíase,

obstrução por tumor, lesão actínica ou anormalidade anatômica outra) e hemodiálise;

diagnóstico e tipo de tratamento do câncer ginecológico; apresentação clínica (cistite,

pielonefrite ou bacteriúria assintomática) e origem (comunitária ou relacionada à

assistência em saúde) da infecção urinária; realização de tratamento para a infecção

urinária (antimicrobiano e data); local de detecção da infecção urinária e de tratamento

(ambulatorial ou durante internação); motivo e data de admissão para os pacientes

internados; antimicrobianos e motivo para o uso nos últimos 3 meses; internação e local

nos últimos 3 meses; uso de dispositivo urinário invasivo (cateter vesical, nefrostomia,

duplo J ou cistoscopia) nos últimos 3 meses; realização de hemotransfusão nos últimos 3

meses; história de infecção urinária no último ano.

Dados microbiológicos: data da cultura de urina com crescimento de E. coli; perfil

de susceptibilidade aos antimicrobianos (ácido nalidíxico, amicacina, amoxicilina,

cefazolina, ceftazidima, ciprofloxacino, gentamicina, imipenem, nitrofurantoína e

sulfametoxazol/ trimetoprim); presença de infecção polimicrobiana.

Estes dados foram registrados de forma sigilosa em formulário padronizado (Anexo

1) e armazenados no programa Microsoft Access [Access 2000].

13

4.6. LISTA DE DEFINIÇÕES

Cistite: paciente com pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas, sem outra

causa reconhecida: febre, urgência, frequência, disúria, ou hipersensibilidade suprapúbica

associados à urinocultura positiva para E. coli (≥105UFC/mL) (Horan et al., 2008).

Bacteriúria assintomática: é a presença de urinocultura positiva para E. coli

(≥105UFC/mL) em urina coletada de maneira apropriada, não acompanhada de sinais ou

sintomas referentes a ITU (Nicolle et al., 2005; Horan et al., 2008).

Pielonefrite: paciente com febre e dor lombar ou no flanco associados à

urinocultura positiva para E. coli (≥105UFC/mL). Náusea, vômito e cefaléia podem

acompanhar o quadro (Nicolle et al., 2005).

Infecção comunitária: é definida como aquela adquirida na comunidade, em que o

início dos sintomas ocorre antes da internação do paciente ou dentro de 48 horas da

admissão no hospital e quando não está relacionada à assistência à saúde (Jaureguy et al.,

2007).

Infecção relacionada à assistência em saúde: é definida como aquela em que o

aparecimento dos sintomas ocorre 48 horas após a admissão hospitalar ou quando o

paciente possui dispositivo urinário, tais como cateter vesical, duplo J ou nefrostomia

(Horan et al., 2008; Jaureguy et al., 2007).

Infecção polimicrobiana: episódio de ITU com detecção de E. coli concomitante a

um outro agente etiológico, na mesma amostra de urina.

Imunossupressão medicamentosa: uso crônico de esteróides com dose ≥ 10mg nos

últimos sete dias ou quimioterapia no último mês.

Paciente imunocomprometido: portador do vírus da imunodeficiência humana

(HIV); a realização de terapia com imunossupressores (corticoterapia >1mg/kg/dia para

14

>30 dias, agentes imunomoduladores e quimioterapia anti-neoplásica) ou a presença de

um tumor sólido ou malignidade hematológica (Jaureguy et al., 2007).

Insuficiência renal: é definida como uma depuração da creatinina de <30mL/min

(Jaureguy et al., 2007).

Alfabetizado: alfabetização não formal, sabe decodificar minimamente a escrita.

4.7. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Mulheres maiores de 18 anos com ITU por E. coli e câncer ginecológico assistidas

no HCII/INCA no período do estudo. Apenas o primeiro episódio de ITU por E. coli

detectado em cada paciente foi incluído no estudo.

4.8. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Pacientes exclusivamente com câncer de mama.

4.9. ANÁLISES ESTATISTICAS

A descrição das variáveis categóricas e contínuas foi feita através do cálculo das

frequências, medianas e intervalos interquartis, respectivamente. Para análise das

variáveis categóricas foi utilizado o teste χ2 e para as variáveis contínuas foi utilizado o

teste de Mann-Whithney. Para a identificação das variáveis potencialmente associadas à

resistência a ciprofloxacino foi realizada análise univariada com cálculo da odds ratio

(OR), intervalo de confiança de 95% (IC95%) e p valor. Para esta análise foram

selecionadas variáveis exploratórias com potencial plausibilidade epidemiológica e

biológica para associação com a ocorrência de resistência ao ciprofloxacino em amostras

de E. coli uropatogênicas. As variáveis com p≤0,25 na análise univariada foram incluídas

para análise multivariada por regressão logística. Foi utilizada a estratégia de backwards

(retirada sucessiva das covariáveis) acompanhada da avaliação do valor do 2-log

15

likelihood do modelo gerado. Aquelas variáveis que quando retiradas do modelo estavam

relacionadas à diferença dos 2-log likelihood entre os modelos intermediário e final maior

ou igual à 3,84 (p≤0,05), foram mantidas no modelo final ajustado. Foram considerados

com significância estatística aqueles valores de p≤0,05. Os dados foram analisados no

programa STATA 11.0 software (STATA Corp., College Station, Texas).

4.10. COLETA DAS AMOSTRAS

As amostras de urina foram solicitadas e coletadas conforme rotina pré-estabelecida

pela equipe de assistência do HCII. Todas as amostras de E. coli referentes às infecções

urinárias dos pacientes incluídos no estudo foram reservadas para análises adicionais

àquelas realizadas no LPC do HCII/INCA.

A identificação bacteriana e os testes de susceptibilidade aos antimicrobianos foram

realizados pelo LPC do HCII/INCA utilizando o sistema API 20 E e ATB UR 5

(BioMérieux, Brasil), respectivamente. O teste de susceptibilidade aos antimicrobianos:

ácido nalidíxico, amicacina, amoxicilina, cefazolina, ceftazidima, ciprofloxacino,

gentamicina, imipenem, nitrofurantoína e sulfametoxazol/trimetoprim e a detecção para

produção de β-lactamases de espectro estendido (ESBL) foram realizados seguindo as

recomendações do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2010). Após estas

análises, as amostras foram encaminhadas ao Laboratório de Controle Microbiológico da

Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense para as análises posteriores

conforme descrito no item 4.11.

16

4.11. ANÁLISE MICROBIOLÓGICA

4.11.1. Manutenção das amostras bacterianas

Todos os isolados foram mantidos a -20ºC, em meio crioprotetor composto por

tryptose soy broth (TSB, HiMedia, Índia) e glicerol 20% v/v (Vetec, Brasil). Para tal, as

amostras foram transferidas do meio MacConkey (meio seletivo/indicador para bactérias

Gram negativas) para placa contendo meio trypticase soy agar (TSA, HiMedia, Índia).

Em seguida, foram incubadas overnight a 35 ± 2 ºC. Após esse período, uma colônia

escolhida de maneira aleatória, foi transferida para tubo contendo TSB e a suspensão foi

incubada por 8 horas a 37ºC. Posteriormente, 800µL de TSB cultivado foi adicionado a

microtubos, contendo 200µL de glicerol 20% v/v e as amostras foram estocadas em

freezer a -20°C.

4.11.2. Teste de susceptibilidade aos antimicrobianos

O teste de susceptibilidade à fosfomicina e a concentração mínima inibitória (CMI)

para ciprofloxacino foram realizados conforme descrito a seguir:

4.11.2.1. Susceptibilidade à fosfomicina

O perfil de susceptibilidade das amostras de E. coli à fosfomicina foi determinado

pela técnica de difusão em disco, seguindo as recomendações do CLSI 2010. O inóculo

bacteriano foi preparado a partir de colônias isoladas de uma placa contendo meio TSA

suspensas diretamente em solução salina, de modo a obter uma turvação semelhante a

solução 0,5 Mc Farland. Em seguida, um swab estéril foi mergulhado na suspensão

ajustada; o excesso de inóculo foi retirado e o material foi semeado na superfície seca da

placa de agar Mueller-Hinton (MHA, HiMedia, India) de maneira confluente. Após 3 a 10

minutos da inoculação, o disco de fosfomicina 200µg (CECON, Brasil) foi aplicado de

encontro à placa, de maneira a assegurar contato completo com a superfície de agar. Logo

após, as placas foram incubadas a 35 ± 2 ºC, por um período de 16 a 18 horas. A leitura do

17

teste foi realizada pela medida do diâmetro do halo de inibição completa do crescimento

bacteriano, em milímetros usando uma régua.

As amostras foram classificadas quanto à susceptibilidade aos antimicrobianos

conforme critério adotado pelo CLSI 2010. Assim, foram consideradas amostras sensíveis

aquelas que apresentaram halo de inibição ≥ 16 mm, intermediárias aquelas com halos

entre 13 e 15 mm e resistentes com halo ≤ 12 mm. As amostras que apresentaram

susceptibilidade intermediária foram interpretadas como resistentes.

As cepas Escherichia coli ATCC 25922 e Staphylococcus aureus ATCC 25923

foram usadas como controle dos testes.

4.11.2.2. Concentração mínima inibitória para ciprofloxacino

A CMI para ciprofloxacino das amostras de E. coli foi determinada pela técnica de

diluição em agar, seguindo as recomendações do CLSI 2010. O inóculo bacteriano foi

preparado a partir de colônias isoladas de uma placa contendo meio TSA suspensas

diretamente em solução salina, de modo a obter uma turvação semelhante à solução 0,5

Mc Farland.

A suspensão bacteriana foi diluída 1:10 e em seguida, aplicada às placas de MHA

com concentrações seriadas de ciprofloxacino (Sigma-Aldrich, China) através de um

aplicador de inóculo, de maneira a assegurar contato completo com a superfície de agar.

Logo após, as placas foram incubadas a 35 ± 2 ºC, por um período de 16 a 18 horas. O

resultado do teste foi considerado pela menor concentração de ciprofloxacino que inibiu

completamente o crescimento bacteriano a olho nu.

As amostras foram classificadas quanto à susceptibilidade aos antimicrobianos de

acordo com critérios adotados pelo CLSI 2010 e European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing (EUCAST, 2009) (Quadro 1).

O teste foi realizado em replicata e as cepas Escherichia coli ATCC 25922 e

Staphylococcus aureus ATCC 25923 foram usadas como controle dos testes.

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Quadro1. Critérios de pontos de corte recomendados para o teste de concentração mínima

inibitória para o ciprofloxacino.

Pontos de corte

CLSI 2010 EUCAST 2009

Sensível Intermediário Resistente Sensível Resistente

≤ 1 µg/mL 2 µg/mL ≥ 4 µg/mL ≤ 0,5 µg/mL > 4 µg/mL

Legenda. CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute; EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.

19

5. ASPECTOS ÉTICOS

O estudo “Infecção urinária por Escherichia coli resistente a ciprofloxacino em

pacientes com câncer ginecológico” faz parte do projeto intitulado: “Infecções causadas por

Escherichia coli uropatogênicas em pacientes com câncer ginecológico assistidas no Hospital

do Câncer II do Instituto Nacional do Câncer”. Esse projeto foi registrado e submetido à

avaliação do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional do Câncer em sua reunião do

dia 25 de janeiro de 2010, sendo aprovado em 05 de abril de 2010. O mesmo foi isento de

termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 2).

20

6. RESULTADOS

De março de 2009 a fevereiro de 2010 foram detectados 545 episódios consecutivos de

ITU em 382 pacientes. Os quatro microrganismos mais frequentemente detectados foram E.

coli (n: 346; 63%), Klebsiella pneumoniae (n: 60; 11%), Proteus mirabilis (n: 30; 5%),

Morganella morganii (n: 22; 4%) e Pseudomonas aeruginosa (n: 17; 3%) (Tabela 1).

Tabela 1. Frequência de microrganismos isolados em 545 episódios de infecção do trato urinário detectados em 382 pacientes.

Microrganismo Número Frequência (%) Escherichia coli 346 63,49 Klebsiella pneumoniae 60 11,01 Proteus mirabilis 30 5,50 Morganella morganii 22 4,04 Pseudomonas aeruginosa 17 3,12 Enterobacter cloacae 12 2,20 Citrobacter freundii 11 2,02 Staphylococcus aureus 8 1,47 Klebsiella oxytoca 7 1,28 Streptococcus não-hemolítico 6 1,10 Acinetobacter baumannii 5 0,92 Enterococcus faecalis 5 0,92 Klebsiella terrigena 4 0,73 Serratia marcescens 4 0,73 Serratia liquefaciens 2 0,37 Staphylococcus epidermidis 2 0,37 Enterobacter aerogenes 2 0,37 Citrobacter koseri 1 0,18 Serratia fonticola 1 0,18 Total 545 100,00

21

Episódios de ITU por E. coli avaliadas para inclusão no estudo

Os 346 episódios de ITU por E. coli ocorreram em 275 pacientes. Porém, 42 pacientes

apresentaram mais de um episódio de infecção, totalizando 71 casos de ITU de repetição

(Figura 1).

Figura 1. Episódios de infecção do trato urinário por E. coli avaliados para elegibilidade e

inclusão no estudo.

Características demográficas e clínicas das pacientes com ITU por E. coli

Entre as 275 pacientes com ITU, 44% (n: 121) apresentavam idade maior que 60 anos;

88% (n: 241) pertenciam à região metropolitana; apenas 3% (n: 8) tinham renda acima de

quatro salários mínimos; 20% (n: 55) cursaram o 2º grau completo (Tabela 2). A maioria (n:

187; 68%) tinha tumor de colo de útero; e a mediana do escore de comorbidade de Charlson

foi 3 (Variação: 2 – 11) (Tabela 3).

Nos três meses anteriores ao diagnóstico de ITU; 88 (32%) pacientes usaram

antimicrobianos; 75 (27%) pacientes foram internadas, totalizando 102 admissões; e 75 (27%)

fizeram uso de algum dispositivo invasivo urinário (Tabela 4).

22

Tabela 2. Descrição de características demográficas das 275 pacientes com infecção do trato

urinário por E. coli.

Características Número: 275 Frequência (%) Demográficas

Idade, mediana em anos (variação) 57 (22-89) - Região de origem dos pacientes

Metropolitana 241 87,64 Rio de Janeiro capital 139 50,55 Duque de Caxias 28 10,18 São Gonçalo 20 7,27 Nova Iguaçu 12 4,36 Outras 42 15,27 Lagos 12 4,36 Médio Paraíba 7 2,55 Centro Sul 5 1,82 Serrana 5 1,82 Noroeste 2 0,73 Não relatado 2 0,73 Outro estado - Minas Gerais 1 0,36

Renda Sem renda 88 32,00 0 - 1 salário 97 35,27 2 - 3 salários 37 13,45 4 - 5 salários 4 1,45 Acima 5 salários 4 1,45 Não relatado 45 16,36

Grau de instrução Não alfabetizado 26 9,45 Alfabetizado* 21 7,64 1º Grau incompleto 103 37,45 1º Grau 48 17,45 2º Grau incompleto 9 3,27 2º Grau 38 13,82 Superior incompleto 3 1,09 Superior 13 4,73 Pós-graduação 1 0,36 Não relatado 13 4,73

Legenda: *Alfabetizado: alfabetização não formal, sabe decodificar minimamente a escrita.

23

Tabela 3. Descrição de características clínicas das 275 pacientes com infecção do trato

urinário por E. coli.

Características Número: 275 Frequência (%) Clínicas

Localização anatômica do tumor Colo do útero 187 68,00 Endométrio 38 13,82 Ovário 33 12,00 Colo do útero e endométrio 5 1,82 Vagina 5 1,82 Vulva 4 1,45 Endométrio e ovário 1 0,36 Indefinido 2 0,73

Escore de Charlson, mediana (variação) 3 (2-11) Qualquer tumor 239 86,91 Diabetes 89 32,36 Doença renal grave ou moderada 46 16,73 Tumor de órgão sólido metastático 36 13,09 Doença hepática leve 10 3,64 Doença hepática grave ou moderada 5 1,81 Insuficiência cardíaca congestiva 5 1,81 DPOC 4 1,45 AIDS 4 1,45 Diabetes com dano de órgãos 2 0,73 Linfomas 2 0,73 Doença vascular periférica 1 0,36 Hemiplegia 1 0,36

Em terapia de hemodiálise 13 4,73 Insuficiência renal crônica 12 4,36 Neutropenia (neutrófilos <500 células/mm3) 2 0,73 Imunossupressão medicamentosa* 21 7,64 Performance Status, mediana (variação) 1 (0-4) - Alteração de vias urinárias 95 34,55

Anatômica 67 24,36 Actinica 25 9,09 Obstrução por tumor 8 2,91 Nefrolitíase 6 2,18

Realização de tratamento para câncer 247 89,82 Cirurgia 163 59,27 Radioterapia 144 52,36 Braquiterapia 92 33,45 Quimioterapia 92 33,45

Legenda: *Imunossupressão medicamentosa: uso crônico de esteróides com dose ≥ 10mg nos últimos 7 dias ou quimioterapia no último mês; DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; AIDS: síndrome da imunodeficiência adquirida.

24

Tabela 4. Descrição de características clínicas nos três meses anteriores à infecção do trato urinário por E. coli nas 275 pacientes.

Características Número: 275 Frequência (%) Paciente com internação prévia 75 27,27

Internação em CTI do HCII 11 4,00 Motivo de admissão* 102 37,09

Pre-cirúrgico 29 10,55 Insuficiência renal 15 5,45 Suporte clínico 13 4,73 Metrorragia 11 4,00 Doença infecciosa 11 4,00 Infecção urinária 6 2,18 Indefinida 3 1,09 Pneumonia 2 0,73 Sub-oclusão intestinal 4 1,45 Alteração metabólica 1 0,36 Insuficiência respiratória 1 0,36 Indefinido 7 2,55

Uso de dispositivo urinário 75 27,27 Cateter vesical 49 17,82 Nefrostomia 18 6,55 Duplo J 11 4,00 Cistoscopia 13 4,73

Hemotransfusão 42 15,27 Uso de antimicrobiano 88 32,00 Tratamentos 121

Fluoroquinolonas 69 25,09 Ciprofloxacino 52 18,91 Norfloxacino 16 5,82 Moxifloxacino 1 0,36

Cefalosporinas 19 6,91 Cefazolina 14 5,09 Cefalexina 3 1,09 Cefepime 2 0,73

β-lactâmico/inibidor β-lactamase 13 4,73 Amoxicilina/clavulanato 9 3,27 Piperacilina/tazobactam 4 1,45

Sulfametoxazol/trimetoprim 10 3,64 Penicilinas de espectro ampliado 3 1,09

Amoxicilina 2 0,73 Ampicilina 1 0,36

Meropenem 3 1,09 Claritromicina 2 0,73 Clindamicina 1 0,36 Linezolida 1 0,36

Legenda. *Considerada todas as admissões nos últimos três meses de cada uma das 75 pacientes com internação prévia no período.

Cento e sessenta pacientes apresentaram ITU prévia, 11 (4%) com pelo menos um

episódio de ITU nos últimos 30 dias que antecederam o episódio atual de infecção por E. coli.

25

Descrição dos 275 episódios de infecção urinária atual por E. coli

Quanto à apresentação clínica, a maioria (n: 220; 80%) dos casos foi classificado como

cistite, seguido de bacteriúria assintomática (n: 27; 10%) e pielonefrite (n: 26; 9%). Em dois

casos não foi possível definir o tipo de infecção. No momento da ITU, 33 (12%) pacientes

apresentavam insuficiência renal aguda.

Sessenta e quatro (23%) infecções foram relacionadas à assistência em saúde. Entre

estas, 41 (15%) foram adquiridas durante internação no HCII; 21 (7%) adquiridas na

comunidade por pacientes em uso de dispositivo urinário invasivo como cateter vesical,

nefrostomia ou duplo J; e 2 relacionadas à assistência em outros hospitais. Oitenta e seis

(31%) pacientes apresentaram ITU por E. coli resistente ao ciprofloxacino.

Ocorreram 19 (7%) casos de ITU polimicrobiana. Os agentes detectados

concomitantemente com a E. coli estão descritos na Tabela 5.

Tabela 5. Frequência de microrganismos detectados em 19 casos de infecção polimicrobiana

do trato urinário por E. coli.

Microrganismo Número Frequência (%) Gram negativo entérico 17 89,47

Klebsiella pneumoniae 6 31,58 Proteus mirabilis 4 21,05 Morganella morganii 3 15,79 Citrobacter freundii 2 10,53 Enterobacter aerogenes 1 5,26 Klebsiella oxytoca 1 5,26

Não fermentador 2 10,52 Pseudomonas aeruginosa 1 5,26 Acinetobacter baumannii 1 5,26

Total 19 100,00

Dentre as 275 pacientes que apresentaram ITU por E. coli, 202 (73%) receberam

antimicrobianos ou antissépticos, totalizando 251 tratamentos (Tabela 6). A maioria das

pacientes (n: 156; 62%) foi tratada com fluoroquinolonas. Cento e vinte e dois pacientes

(60%) receberam terapia empírica, 9 (4%) iniciaram a terapia antes da coleta da urina e 113

(56%) iniciaram o tratamento depois da coleta da urina, porém antes do resultado do

26

antibiograma; e 75 (37%) receberam terapia guiada por cultura. O antimicrobiano mais

utilizado foi o ciprofloxacino (n: 88; 35%). Em 59 (67%) pacientes, o tratamento foi iniciado

empiricamente. Em 3 (2%) pacientes não foi possível avaliar o momento de inicio da

antibioticoterapia. Cento e cinquenta (74%) pacientes realizaram tratamento ambulatorial para

ITU.

Dentre os 202 pacientes que receberam tratamento, 193 (96%) tiveram as amostras de

E. coli avaliadas quanto a susceptibilidade ao antimicrobiano utilizado para o tratamento.

Dentre estes, 80% (n: 154) foram tratados com antimicrobiano ao qual este microrganismo foi

susceptível.

Tabela 6. Frequência de antimicrobianos usados para o tratamento de 202 pacientes com infecção do trato urinário por E. coli.

Antimicrobiano Número Frequência* (%) Fluoroquinolonas 156 62,15

Ciprofloxacino 88 35,06 Norfloxacino 67 26,69 Moxifloxacino 1 0,40

Sulfametoxazol/trimetoprim 33 13,15 β−lactâmico/inibidor β-lactamase 19 7,57

Amoxicilina/clavulanato 10 3,98 Piperacilina/tazobactam 9 3,59

Cefalosporinas 17 6,77 1ª geração 9 3,59

Cefalexina 6 2,39 Cefazolina 3 1,20

Ceftriaxona 4 1,59 Cefepime 4 1,59

Aminoglicosideo 8 3,19 Amicacina 7 2,79 Gentamicina 1 0,40 Carbapenemas 7 2,79 Meropenem 3 1,20 Imipenem 2 0,80 Ertapenem 2 0,80 Antissépticos urinários 7 2,79 Nitrofurantoína 6 2,39 Fenazopiridina 1 0,40 Penicilinas de espectro ampliado 4 1,59 Amoxicilina 2 0,80 Ampicilina 2 0,80 Total 251 100,00

Legenda. *Frequência calculada sobre os 251 tratamentos realizados nas 202 pacientes.

27

Sessenta e seis pacientes (24%) receberam o diagnóstico de ITU no momento da

admissão ou durante admissão no HCII, 22 (8%) pacientes internaram para tratamento do

episódio de infecção urinária (Tabela 7).

Tabela 7. Distribuição por motivo de admissão dos 66 casos de infecção urinária (ITU) diagnosticados no momento da admissão ou durante a internação.

Motivo Número Frequência* (%) Frequência** (%)

Doença infecciosa 25 37,88 9,09 Infecção urinária 22 33,33 8,00

Partes moles 1 1,52 0,36 Pneumonia 1 1,52 0,36 Indefinida 1 1,52 0,36

Suporte clínico 11 16,67 4,00 Insuficiência renal 8 12,12 2,91 Metrorragia 8 12,12 2,91 Pre-cirúrgico 7 10,61 2,55 Sub-oclusão intestinal 5 7,58 1,82 Insuficiência respiratória 1 1,52 0,36 Alteração metabólica 1 1,52 0,36 Total 66 100,00 24,00

Legenda. *Frequência calculada sobre os 66 casos de ITU diagnosticados no momento da admissão ou durante a internação. **Frequência calculada sobre os 275 pacientes com ITU por E. coli.

Características fenotípicas das 275 amostras de E. coli uropatogênicas

Dentre as 275 amostras de E. coli, 221 (80%) estiveram disponíveis para a realização do

teste de susceptibilidade à fosfomicina e da CMI para ciprofloxacino no Laboratório de

Controle Microbiológico da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense.

A maioria das amostras de E. coli foi resistente a amoxicilina (n:146; 53%), seguida de

cefazolina (n:141; 51%) e sulfametoxazol/trimetoprim (n:105; 38%). Não foi detectada

resistência à amicacina e carbapenemas. No último trimestre do estudo houve aumento

significativo (p≤0,05) de prevalência de resistência a cefazolina, gentamicina, nitrofurantoína,

fosfomicina e ceftazidima. Foi observada elevação significativa na corresistência entre

ciprofloxacino com os antibióticos acima, mais a amoxicilina (Figura 2 e Tabela 8). Duas

(<1%) amostras de E. coli foram positivas para produção de ESBL.

28

Legenda. A prevalência de resistência foi calculada considerando como denominador o

número de amostras testadas para determinado antimicrobiano.

Figura 2. Prevalência de resistência aos antimicrobianos nas 275 amostras de E. coli isoladas

dos casos de infecção urinária.

29

Tabela 8. Prevalência de resistência aos antimicrobianos nas amostras de E. coli uropatogênicas, estratificada por período da coleta da urina.

Período Total 1º março - 30 novembro 1º dezembro - 28 fevereiro Antimicrobiano Nº R Nº testadas % Nº R Nº testadas % Nº R Nº testadas % p

Amoxicilina 146 275 53,09 108 213 50,70 38 62 61,29 0,141 Cefazolina 141 275 51,27 87 213 40,85 54 62 87,10 <0,001 Sulfametoxazol/trimetoprim 105 274 38,32 79 212 37,26 26 62 41,94 0,505 Ácido nalidíxico 98 275 35,64 71 213 33,33 27 62 43,55 0,139 Ciprofloxacino 86 275 31,27 62 213 29,11 24 62 38,71 0,391 Gentamicina 24 275 8,73 12 213 5,63 12 62 19,35 0,001 Nitrofurantoína 13 275 4,73 7 213 3,29 6 62 9,68 0,037 Fosfomicina 13 221 5,88 3 159 1,89 10 62 16,13 <0,001 Ceftazidima 2 275 0,73 0 213 0,00 2 62 3,23 0,008 Corresistência

Ciprofloxacino, amoxicilina 61 275 22,18 40 213 18,78 21 62 33,87 0,012 Ciprofloxacino, cefazolina 58 275 21,09 38 213 17,84 20 62 32,26 0,014 Ciprofloxacino, sulfametoxazol/trimetoprim 56 274 20,44 39 212 18,40 17 62 27,42 0,121 Ciprofloxacino, gentamicina 21 275 7,64 11 213 5,16 10 62 16,13 0,004 Ciprofloxacino, fosfomicina 9 221 4,07 3 159 1,89 6 62 9,68 0,008 Ciprofloxacino, nitrofurantoína 7 275 2,55 2 213 0,94 5 62 8,06 0,002 Ciprofloxacino, ceftazidima 2 275 0,73 0 213 0,00 2 62 3,23 0,008

Legenda. Nº: número; R: resistência

30

A determinação da CMI para o ciprofloxacino foi realizada para 221 amostras de E.

coli. Em 68 (31%) amostras, a CMI variou de 128 µg/mL a 8 µg/mL, sendo classificadas

como resistentes (Tabela 9). Não houve discordância quanto à classificação em amostras

sensíveis ou resistentes quando adotados os critérios do CLSI 2010 ou EUCAST 2009. As 2

amostras de E. coli positivas para produção de ESBL apresentaram CMI: 128 µg/mL.

Tabela 9. Frequência da concentração mínima inibitória (CMI) para o ciprofloxacino das 221

amostras de E. coli uropatogênicas.

CMI Número Frequência (%) 256 µg/mL 0 0,00 128 µg/mL 38 17,19 64 µg/mL 28 12,67 32 µg/mL 1 0,45 16 µg/mL 0 0,00 8 µg/mL 1 0,45 4 µg/mL 0 0,00 2 µg/mL 0 0,00 1 µg/mL 0 0,00 0,5 µg/mL 2 0,90 0,25 µg/mL 7 3,17 < 0,125 µg/mL 144 65,16 Total 221 100,00

31

A distribuição temporal das amostras conforme a CMI demonstrou agrupamentos de E.

coli com CMI de 64 µg/mL e 128 µg/mL (Figura 3).

Legenda. CMI: concentração mínima inibitória; ♦: cada amostra de E. coli incluída no estudo.

Figura 3. Distribuição das 221 amostras de E. coli resistentes ao ciprofloxacino conforme a

concentração mínima inibitória ao longo do período de estudo.

32

A distribuição temporal e espacial dos casos de ITU por E. coli com CMI: 64µg/mL e

CMI: 128µg/mL demonstra que 39% (n: 11) e 61% (n: 23), respectivamente, destes pacientes

apresentaram sobreposição de períodos de internação no HCII, sendo contactantes (Figura 4 e

5).

0 50 100 150 200 250 300 350

123456789

10111213141516171819202122232425262728

Legenda. Período de internação sem detecção de E. coli; Período de internação a

partir da detecção de E. coli com CMI:64µg/mL para ciprofloxacino, ♦ Paciente com infecção

urinária por E. coli com CMI: 64µg/mL após alta hospitalar.

Figura 4. Distribuição temporal e espacial das admissões dos 11 pacientes com amostras de

E. coli com concentração mínima inibitória (CMI) igual a 64µg/mL.

Dias a partir do inicio do estudo

♦

♦

♦

33

0 50 100 150 200 250 300 350

123456789

1011121314151617181920212223242526272829303132333435363738

Legenda. Período de internação sem detecção de E. coli; Período de internação a

partir da detecção de E. coli com CMI:128µg/mL para ciprofloxacino, ♦ Paciente com

infecção urinária por E. coli com CMI:128µg/mL após alta hospitalar.

Figura 5. Distribuição temporal e espacial das admissões dos 23 pacientes com amostras de

E. coli com concentração mínima inibitória (CMI) igual a 128µg/mL.

Dias a partir do inicio do estudo

♦

♦

♦

♦

♦

34

Quanto à distribuição geográfica, foram detectados casos de ITU por E. coli resistentes

a ciprofloxacino com CMI:128µg/mL em pacientes oriundos de todas as regiões

administrativas do estado do Rio de Janeiro com casos de infecção, exceto na noroeste. A

prevalência de amostras de E. coli resistentes a ciprofloxacino por região está apresentada na

Figura 6.

Legenda. A classificação da área geográfica foi realizada conforme Grupo Gestor Estadual -

RJ.

Figura 6. Distribuição geográfica e prevalência das amostras de E. coli resistentes a

ciprofloxacino.

35

Análise das variáveis associadas à aquisição de ITU por E. coli resistente ao

ciprofloxacino

Na análise univariada as seguintes variáveis estiveram associadas a ITU por E. coli

resistente a ciprofloxacino: alteração anatômica de vias urinárias, insuficiência renal crônica,

hemodiálise, escore de morbidade de Charlson e Performance Status > 2, infecção urinária

relacionada a assistência em saúde; histórico nos últimos 3 meses de hospitalização, uso de

antimicrobianos, uso de fluoroquinolonas, uso de metronidazol; presença de dispositivo

invasivo urinário, cateter vesical, nefrostomia; realização de cistoscopia; e hemotransfusão.

Estes dados estão apresentados na Tabela 10.

Para a análise multivariada, além das variáveis acima descritas foram incluídas: história

de infecção urinária prévia e presença de duplo J, por apresentarem p<0,25 em análise

univariada. No modelo final, permaneceram independentemente associadas a ITU por E. coli

resistente a ciprofloxacino: uso de fluoroquinolonas, hospitalização nos últimos 3 meses e

presença de nefrostomia (Tabela 11). A variável história de infecção urinária prévia foi

mantida no modelo final, pois sua ausência esteve relacionada à uma diferença significativa

(p≤0,05) entre o modelo intermediário e o final, sendo sua presença importante para o ajuste

do modelo.

36

Tabela 10. Análise univariada para variáveis associadas à resistência a ciprofloxacino em infecção urinária por E. coli nos 275 pacientes.

Variável, N (%)* Ciprofloxacino S

(N= 189) Ciprofloxacino R

(N= 86) OR IC95% p

Idade em anos, mediana (variação) 57,45 (22-89) 56,75 (22-88) - - 0,850 Idade > 60 anos 82 (43,39) 39 (45,35) 1,08 0,65-1,81 0,761

Ausência de 2º grau completo 152 (80,42) 68 (79,07) 0,92 0,49-1,73 0,795 Alteração de vias urinárias** 53 (28,04) 42 (48,84) 2,45 1,44-4,15 0,001 Insuficiência renal crônica 5 (2,65) 7 (8,14) 3,26 1,00-10,58 0,049 Em terapia de hemodiálise 5 (2,65) 8 (9,30) 3,77 1,20-11,90 0,023 Neutropenia (neutrófilos <500 células/mm3) 1 (0,53) 1 (1,16) 2,11 0,14-35,78 0,576 Imunossupressão medicamentosa*** 15 (7,94) 6 (6,98) 0,87 0,32-2,32 0,781 Escore de morbidade de Charlson 2 (2-11) 3 (2-11) - - 0,004 Performace Status > 2**** 22 (11,64) 20 (23,26) 2,30 1,18-4,49 0,015 Infecção urinária prévia 100 (52,91) 60 (69,77) 3,00 0,63-14,16 0,165 Infecção relacionada à assistência em saúde 33 (17,46) 31 (36,05) 2,66 1,49-4,75 0,001 Uso ou presença nos últimos 3 meses

Antimicrobiano 44 (23,28) 44 (51,16) 3,45 2,01-5,93 <0,001 Fluoroquinolona 19 (10,05) 36 (41,86) 6,44 3,40-12,20 <0,001 Cefalosporinas 1º geração 12 (6,35) 5 (5,81) 0,91 0,81-2,67 0,864 Sulfametoxazol/trimetoprim 6 (3,17) 4 (4,65) 1,49 0,41-5,41 0,547 Metronidazol 6 (3,17) 11 (12,79) 4,47 1,60-12,53 0,004 β-lactâmico/inibidor de β-lactamase 4 (2,12) 3 (3,49) 1,67 0,36-7,64 0,507

Dispositivo urinário 36 (19,05) 39 (45,35) 3,53 2,01-6,17 <0,001 Cateter vesical 27 (14,29) 22 (25,58) 2,06 1,09-3,88 0,025 Nefrostomia 6 (3,17) 12 (13,95) 4,95 1,79-13,67 0,002 Cistoscopia 5 (2,65) 8 (9,30) 3,77 1,20-11,90 0,023 Duplo J 5 (2,65) 6 (6,98) 2,76 0,82-9,31 0,102

Hospitalização 38 (20,11) 37 (43,02) 3,00 1,72-5,23 <0,001 Em centro de terapia intensiva 6 (3,17) 5 (5,81) 1,88 0,56-6,35 0,308

Hemotransfusão 20 (10,58) 22 (25,58) 2,90 1,48-5,68 0,002 Legenda. N (%)*: número e percentual, exceto quando especificado de outra forma ao lado da variável; **Alteração de vias urinárias consideradas: lesões actinica e anatômica, obstrução por tumor ou nefrolitíase; ***Imunossupressão medicamentosa: uso crônico de esteróides com dose ≥ 10mg nos últimos 7 dias ou quimioterapia no último mês; **** Paciente restrito ao leito mais de 50% do tempo, carente de cuidados intensivos ou totalmente restrito ao leito; S: sensível; R: resistente; OR: odds ratio; IC95%: intervalo de confiança de 95%.

37

Tabela 11. Modelo final da análise multivariada das variáveis associadas à infecção do trato urinário por E. coli resistente a ciprofloxacino. Legenda. OR: odds ratio; IC95%: intervalos de confiança de 95%.

O modelo acima demonstra que as variáveis nefrostomia, internação e uso de

fluoroquinolonas nos últimos 3 meses elevaram as chances de ITU por E. coli resistente a

ciprofloxacino em aproximadamente 5, 4 e 3 vezes, respectivamente.

Variável OR IC95% p História de infecção urinária prévia 3,12 0,57-17,10 0,188 Presença de nefrostomia nos últimos 3 meses 4,83 1,15-20,23 0,031 Internação nos últimos 3 meses 4,00 1,35-11,85 0,012 Uso de fluoroquinolona nos últimos 3 meses 3,02 1,23-7,37 0,015

38

7. DISCUSSÃO

A ITU é descrita como importante complicação entre pacientes com câncer

ginecológico (Behtash et al., 2005; Plesinac-Karapandzic et al., 2010; Prasad et al., 1995).

Contudo, estudos sobre o perfil microbiológico destas infecções e variáveis associadas à

resistência aos antimicrobianos entre as amostras de E. coli responsáveis pela ITU nas

pacientes com câncer ginecológico são escassos.

E. coli é o agente etiológico mais frequente das ITU, não-complicadas e complicadas, e

responsável por 40% até 85% das infecções urinárias em pacientes imunocompetentes

(Araujo et al., 2011; Kiffer et al., 2007; Naber et al., 2008; Wagenlehner et al., 2008). No

presente estudo, a maioria (63%) das ITU em pacientes com câncer ginecológico foi causada

por E. coli. Este dado é semelhante aos encontrados em outros estudos brasileiros incluindo

pacientes sem câncer ginecológico, acompanhados ambulatorialmente ou detectados em

serviços de emergência, nos quais este valor variou de 62% a 72% (Araujo et al., 2011; Kiffer

et al., 2007; Koch et al., 2008; Pires et al., 2007; Marangoni, 2010). Porém, este valor é maior

do que o descrito para estudos realizados em outros países. Observamos que a frequência de

E. coli como agente etiológico das ITU foi maior do que a detectada por McNeeley e

colaboradores em um Serviço de Ginecologia/Obstetrícia norte-americano ao longo de um

ano, que observou que 109 pacientes com câncer ginecológico tiveram algum tipo de infecção

no momento da admissão, sendo ITU a infecção mais frequente (n: 54; 49%) e E. coli (n: 18;

33%) o principal agente destes episódios (McNeeley et al., 1990). Da mesma forma, quando

comparamos os resultados observados no presente estudo com dados incluindo pacientes com

ITU e outros tipos de câncer, observamos maior frequência de E. coli na população incluída

no atual estudo (Cornejo-Juarez et al., 2007; McNeeley et al., 1990). Em um estudo que

avaliou a frequência de ITU por Gram negativos em pacientes hospitalizados com câncer de

órgão sólido e leucemia, E. coli foi detectado como o agente etiológico mais frequente, sendo

responsável por 38% das infecções (Ashour e El-Sharif, 2009). Outro estudo realizado em

hospital oncológico no México entre 1998 a 2005, incluindo 9.232 episódios de ITU verificou

39

que E. coli foi responsável por 42% e 29% das infecções comunitárias e hospitalares,

respectivamente (Cornejo-Juarez et al., 2007). Infelizmente, não foi possível comparar as

taxas obtidas no presente estudo com dados brasileiros sobre ITU em pacientes com câncer

ginecológico devido à ausência de estudos prévios ou sistemas de vigilância para ITU nesta

população.

No grupo de pacientes estudado, a apresentação clínica mais encontrada foi cistite, este

predomínio está em concordância com estudos prévios de ITU (Ikaheimo et al., 1996; Stamm

et al., 1991; Marangoni, 2010). A razão entre pielonefrite e cistite em nosso estudo foi 1:8. Da

mesma forma, outros estudos demonstraram predomínio de cistite, porém com razão

pielonefrite:cistite maior, 1:18 (Stamm et al., 1991) e 1:28 (Ikaheimo et al., 1996). Esta

diferença pode ser explicada pelo fato das pacientes com câncer ginecológico geralmente

apresentarem alterações anatômicas e funcionais de vias urinárias que facilitam a ascensão da

E. coli até os rins. Contudo, esta razão pielonefrite:cistite foi menor do que a descrita em

estudo prévio realizado em hospitais de emergência do Rio de Janeiro que encontrou um valor

1:2 (Marangoni, 2010). Esta diferença pode estar relacionada à origem dos casos incluídos no

segundo estudo terem sido Serviços de Emergência, levando à seleção de pacientes com

infecções mais graves, as pielonefrites.

Quanto à origem, 23% das ITU por E. coli foram relacionadas à assistência em saúde.

Dados do sistema de vigilância INICC de 2011 sugerem que as ITU relacionadas à assistência

em saúde em pacientes internados em unidades de terapia intensiva estão associadas ao

aumento no tempo de internação (Rosenthal et al., 2011). Além disto, 8% das pacientes com

ITU por E. coli incluídas no presente estudo foram internadas para tratamento desta infecção.

Estes dados destacam a possibilidade das ITU nesta população causarem impacto em

morbidade e em custo para o sistema de saúde devido à elevação no número e tempo de

internação. Estudos adicionais são necessários para confirmar essas hipóteses.

As amostras de E. coli uropatogênicas isoladas neste estudo apresentaram prevalência

de resistência à amoxicilina, cefazolina, sulfametoxazol/trimetoprim e ciprofloxacino maiores

que 20%, valor sugerido como ponto de corte para escolha do tratamento empírico das ITU

(Gupta et al., 2011). Porém, estes antibióticos são comumente utilizados como terapia para

estas infecções, conforme ocorrido no presente estudo, onde o ciprofloxacino foi o

antimicrobiano mais utilizado para este fim, sendo 67% das vezes feito empiricamente. Este

40

fato aponta para necessidade de adequação na terapêutica empírica para ITU na população

incluída neste estudo.

Comparando os valores de prevalência de resistência a ciprofloxacino (31%)

encontrados neste estudo com dados de outros estudos brasileiros, observamos taxas mais

elevadas em nossa população (Araujo et al., 2011; Kiffer et al., 2007; Koch et al., 2008; Pires

et al., 2007; Marangoni, 2010). O sistema de vigilância microbiológico SENTRY encontrou

22% de resistência a ciprofloxacino entre 403 amostras de E. coli uropatogênicas

comunitárias isoladas em países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, no ano de 2003

(Andrade et al., 2006). Estudos realizados em pacientes imunocompetentes com ITU de

origem comunitária do Rio de Janeiro, Brasília, Ceará, São Paulo e Rio Grande do Sul

encontraram as prevalências de 6%, 9%, 9%, 12% e 13% de bactérias resistentes a

ciprofloxacino, respectivamente (Araujo et al., 2011; Kiffer et al., 2007; Koch et al., 2008;

Pires et al., 2007; Marangoni, 2010). Estes valores são menores do que os encontrados entre

as amostras de E. coli uropatogênicas isoladas dos pacientes incluídos no presente estudo. No

entanto, estudo realizado em pacientes adultos com câncer e ITU demonstrou prevalência de

resistência a ciprofloxacino entre amostras de E. coli de 41%, valor mais elevado do que o

encontrado na população incluída nesse estudo (Cornejo-Juarez et al., 2007). Da mesma

forma, quando comparamos os resultados observados no presente estudo com dados de

prevalência de resistência a ciprofloxacino do programa SMART, realizado com pacientes

hospitalizados, observamos taxas menores em nosso estudo (Hoban et al., 2011). Trabalhos

realizados em Brasília (2001 a 2005), São Paulo (2000 a 2003) e Rio Grande do Sul (2000 a

2004) demonstraram aumento da prevalência de resistência a ciprofloxacino ao longo dos

anos (Pires et al., 2007; Kiffer, et al., 2007; Koch et al., 2008). No presente estudo, este

aumento não foi significante, apesar de ter sido evidenciado no último trimestre. Porém, um

ano de estudo pode não ter sido suficiente para detectar aumento significativo na resistência a

este antimicrobiano entre as amostras de E. coli incluídas no nosso estudo.

No presente estudo, foram detectados agrupamentos temporais sucessivos de amostras

de E. coli resistentes a ciprofloxacino com CMI de 64µg/mL e 128µg/mL. Esses aumentos

graduais na CMI são geralmente sugeridos como MIC creep e embora já tenham sido

previamente relatados para amostras de Staphylococcus aureus resistente à meticilina

(MSRA) em relação à susceptibilidade à vancomicina (Kehrmann et al., 2011), Acinetobacter

spp. em relação à tigeciclina (Wang and Dowzicky, 2010), Neisseria gonorrhoeae em relação

41

à cefalosporinas (Chisholm et al., 2010; Mehta et al., 2011) e à quinolonas (Mehta et al.,

2011), não há registros desse fenômeno para amostras de E. coli resistente a ciprofloxacino.

Este achado pode estar associado ao surgimento de cepas de E. coli distintas, com CMI

diferenciadas ou as mesmas cepas apresentado aumento de CMI. Estas amostras com CMI

elevadas estiveram agrupadas temporalmente e espacialmente, sugerindo a ocorrência de um

surto. Além disto, a maioria das pacientes com ITU por E. coli com padrões elevados de CMI

apresentaram sobreposição de períodos de internação sugerindo a ocorrência de transmissão

cruzada ou fonte comum intra-hospitalar. Este dado demonstra a importância do sítio urinário

como reservatório para a disseminação de microrganismos resistentes a antimicrobianos

relevantes na prática clínica, como as fluoroquinolonas. Através da tipificação destas amostras

de E. coli por técnicas moleculares será possível esclarecer melhor a dinâmica da ocorrência

destes agrupamentos de amostras com CMI elevadas.

As variáveis associadas a maior chance de presença de resistência ao ciprofloxacino

entre as amostras de E. coli isoladas das ITU por este agente foram nefrostomia, internação e

uso de fluoroquinolonas nos últimos 3 meses.

A ITU já foi descrita como uma complicação frequente entre pacientes com câncer

ginecológico e nefrostomia (Plesinac-Karapandzic et al., 2010). Porém, esta é a primeira vez

que este dispositivo é detectado como associado a uma maior chance de resistência ao

ciprofloxacino em pacientes com ITU por E. coli. Este achado poderia ser explicado pela

maior manipulação de vias urinárias a que estas pacientes são submetidas e a consequente

transmissão cruzada de amostras de E. coli resistentes a ciprofloxacino. A avaliação da

transmissão cruzada das cepas de E. coli deverá ser investigada através da tipificação

molecular destas amostras. Da mesma forma, a internação prévia já foi descrita como fator de

risco para a ocorrência de ITU por E. coli resistente a ciprofloxaciono (Smithson et al., 2011).

Este achado sugere ainda que esses pacientes funcionam como um reservatório para

disseminação intra-hospitalar de cepas de E. coli resistentes a ciprofloxacino. Estes dados

demonstram a necessidade de adequação nas técnicas de manipulação das vias urinárias para

prevenir a disseminação de E. coli resistentes a ciprofloxacino.

O uso prévio de fluoroquinolonas esteve associado a maior chance de ocorrência de

resistência a ciprofloxacino entre as pacientes com ITU por E. coli. Esta associação também

foi descrita em estudos prévios (Eom et al., 2002; den Heijer et al., 2010; Smithson et al.,

42

2011). Além disso, as fluoroquinolonas foram os antimicrobianos mais utilizados na

população incluída neste estudo, dados que demonstram a necessidade de desenvolvimento de

protocolos que orientem o uso destes medicamentos.

Diferentemente do descrito por Kiffer e colaboradores, (Kiffer et al., 2007) a idade

maior que 60 anos não esteve associada a uma maior chance de infecção por E. coli resistente

a ciprofloxacino. Este achado pode ser explicado pelo fato da faixa etária mediana (57 anos)

encontrada na nossa população ter sido próxima a 60 anos.

Finalmente, somente duas amostras de E. coli foram positivas para produção de ESBL;

e não foi detectada resistência à amicacina ou presença de carbapenemases nestas amostras.

Estes dados demonstram que os aminoglicosídeos e as cefalosporinas de 2ª e 3ª geração

seriam boas opções para terapêutica empírica nas pacientes com ITU grave e necessidade de

terapia intravenosa. A nitrofurantoína e a cefalosporina de 2ª geração oral seriam excelentes

alternativas para o tratamento empírico ambulatorial das infecções não graves. Apesar da

prevalência de resistência aos carbapenemas e fosfomicina terem sido ausentes e baixas,

respectivamente, acreditamos que estas drogas não devam ser utilizadas como terapêutica

empírica. Sugerimos que as mesmas sejam reservadas para o tratamento de infecções

causadas por bactérias multirresistentes como as produtoras de ESBL e carbapenemases.

Além disso, o ciprofloxacino deve ser evitado como terapêutica empírica para as ITU em

paciente com câncer ginecológico em uso de nefrostomia, presença de internação e uso de

fluoroquinolonas nos últimos 3 meses.

43

8. CONCLUSÕES

� A prevalência de resistência a ciprofloxacino nas E. coli uropatogênicas

detectadas nas pacientes com câncer ginecológico foi elevada (31%).

� Houve agrupamentos temporais sucessivos de amostras de E. coli resistentes a

ciprofloxacino com CMI elevados (64µg/mL e 128µg/mL).

� A prevalência de resistência para cefazolina, gentamicina, nitrofurantoína,

fosfomicina e ceftazidima aumentou significativamente entre as E. coli

uropatogênicas avaliadas no último trimestre de estudo.

� Os fatores de risco para E. coli resistente a ciprofloxacino em pacientes com ITU

por este agente e câncer ginecológico foram: presença nos últimos 3 meses de

nefrostomia, internação e uso de fluoroquinolonas.

44

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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50

10. ANEXOS

51

Anexo 1. Formulário: Pacientes Portadores de Câncer Ginecológico com

Infecção Urinária por Escherichia coli.

52

Anexo 1. Formulário: Pacientes Portadores de Câncer Ginecológico com

Infecção Urinária por Escherichia coli (continuação).

53

Anexo 1. Formulário: Pacientes Portadores de Câncer Ginecológico com

Infecção Urinária por Escherichia coli (continuação).

54

Anexo 1. Formulário: Pacientes Portadores de Câncer Ginecológico com

Infecção Urinária por Escherichia coli (continuação).

55

Anexo 1. Formulário: Pacientes Portadores de Câncer Ginecológico com

Infecção Urinária por Escherichia coli (continuação).

56

Anexo 1. Formulário: Pacientes Portadores de Câncer Ginecológico com

Infecção Urinária por Escherichia coli (continuação).

57

Anexo 1. Formulário: Pacientes Portadores de Câncer Ginecológico com

Infecção Urinária por Escherichia coli (continuação).

58

Anexo 2. Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional

do Câncer.