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UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO - UFES

Antivirais

Ricardo P. SchuenckProf. Adjunto

DEPARTAMENTO DE PATOLOGIAMICROBIOLOGIA

INFECÇÕES VIRAIS

Prevenção:

Nutrição adequada

Higiene pessoal

Vacinação

Saúde pública

Tratamento:

– Sintomático

– Potencialização do sistema imune

– Fármacos antivirais

What’s wrong

with me, Doc?

Probably a virus. Actually, I

haven’t the

faintest idea.

Bactérias

• Muitos antibacterianos

• Altamente seletivos

X

Vírus

• Poucos antivirais disponíveis

• Seletividade dificultada

• Utilizam o metabolismo do hospedeiro

TRATAMENTO

Fundamental: seletividade!!!

Terapia antiviral

Fármaco ideal

•Amplo espectro

•Inibição completa da replicação

•Toxicidade mínima

•Deve atingir o alvo sem interferir com o

sistema imune do hospedeiro

•Estabilidade química e metabólica

•Facilidade de absorção (apolar)

Não deve ser:

• Tóxico

• Carcinogênico

• Alergênico

• Mutagênico

• Teratogênico

Descoberta de novos fármacos

Descoberta de novos fármacos

Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular):

Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do

DNA – uso na terapia contra o câncer

>>>>> Após o conhecimento sobre a replicação viral:

Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação

Década 70: aciclovir

1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais

Esponja: Cryptotethya crypta

Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

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Novos fármacos antivirais x tempo Alvos para a terapia antiviral

1. Adsorção do vírus na célula

2. Penetração do vírus e desnudamento

3. Replicação dos componentes virais

4. Maturação e liberação do vírus

5. Proteínas virais

Impedir:

Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral

Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro

(imunomoduladores)

>>>> Busca de alternativas com mecanismos de ação complementares

aos dos fármacos já existentes

Especificidade pela célula infectada

Mínimo de toxicidade

Terapia antiviral

Anti-herpéticos:

aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir,

foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina,

penciclovir, trifluridina, brivudina,

valaciclovir, valganciclovir, vidarabina

Anti-influenza:

amantadina, oseltamivir,

rimantadina, zanamivir,

Análogo de nucleosídeo:

zidovudina, didanosina,

estavudina, zalcitabina,

lamivudina, entricitabina,

abacavir

Não análogo de nucleosídeo:

nevirapina, efavirenz,

delavirdina

Análogo de nucleotídeo:

tenofovir, adefovir

Inibidores de proteases:

saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir,

amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir

Inibidores de fusão:

enfurvitide

Inibidores da

transcriptase

reversa

Antiretrovirais

Antivirais

Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina…

Nucleotídeos e NucleosídeosNucleotídeos e Nucleosídeos

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Nucleosídeos Nucleotídeos

Quinases - adicionam fosfatos

Fármacos Anti-influenza

Amantadine

Rimantadine

Zanamivir

Oseltamivir

Vírus Influenza

Epidemias e pandemias devido a emergência de novas variantes virais

1918 Gripe Espanhola - pandemiaRearranjo

gênico

Anti-influenza

Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)

Modo de ação:

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Hemaglutinina / Neuraminidase

Reconhece ácido siálico Cliva ácido siálico

ZANAMIVIR - OSELTAMIVIR

Análogo de acido siálico (Relenza®, Tamiflu®)

Mecanismo de ação: impede a liberação do vírus da Memb. Plasmática

Ação: Flu A e B

Administração: inalação (zanamivir) e oral (pró-droga oseltamivir)

Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

Zanamivir:

Inibe a replicação dos vírus Influenza

A e B

Trata complicações pouco graves

Via administração: inalação

Baixa biodisponibilidade oral

Inibidores da neuroaminidase

Anti-influenza

Oseltamivir (pró-fármaco):

Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas

Biodisponibilidade oral - Fácil administração

Influenza A (H5N1)

Inibidores da neuroaminidase

Anti-influenza

Fármacos anti-herpéticos

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Anti-herpéticos

• Herpes virus simples 1 e 2 (HSV 1 e 2)

• Vírus Varicela-Zostes (VZV)

• Citomegalovirus (CMV)

• Vírus Epstein-Barr (EBV)

-Família Herpesviridae

- estabelecem latência

Uridinas

Anti-herpéticos

Idoxiuridina ou IDU

Anti-herpéticos

Derivado da guanosina – acicloguanosina (Zovirax®)

Fosforilado pela TIMIDINA QUINASE viral

Di e tri fosforilado pelas enzimas celulares

Inibição da sintese do DNA viral

Por competição com a dGTP pela DNA pol viral

Aciclovir

Altamente seletivo, não é tóxico para células não infectadas

Afinidade 100 x maior pela DNA pol viral do que a DNA pol celular

Aciclovir

Tratamento de HSV 1 e 2 e VZV

Administração:

Oral, IV e tópico

Eliminação por filtração glomerular e secreção tubular

Efeitos colaterais: náuseas, diarréia, dor de cabeça, tremores.

Mecanismo de ação - AciclovirAnti-herpéticos

Pró-fármaco inativo

Fármaco ativo

A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a

incorporação dos novos nucleotídeos necessários

para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando

assim sua terminação obrigatória

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Aciclovir – Mecanismo de Ação

P

P

P

P

Síntese de DNA normal

P

P

P

P

P

ACGP-P-P

Terminação

Valaciclovir

Análogo do aciclovir

- Metabolizado no fígado por esterases e convertido a aciclovir

Pró-fármaco do aciclovir:

Mecanismo de ação igual ao do aciclovir

Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça

Atua contra HSV, VZV, CMV

Anti-herpéticos

Ganciclovir

Análogo de guanosina

Alvo: DNA polimerase viral

Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV

trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da

cadeia

Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV

e por timidina quinase em HSV

Atua contra HSV, CMV

Anti-herpéticos

Valganciclovir

Pró-fármaco: éster do ganciclovir

Metabolizado por esterases intestinais e hepáticas quando

administrado por via oral

Mecanismo de ação: o mesmo do ganciclovir

Efeitos adversos: mielossupressão

Atua contra CMV

Valcyte (BRASIL) – 60 comp. R$7.000,00

Anti-herpéticos

PENCICLOVIR e FANCICLOVIR

Penciclovir – análogo de guanina (Denavir®, Vectavir®)

100X menos potente que o aciclovir

baixa absorção – uso tópico

baixa toxicidade, boa seletividade

Ação: HSV-1, HSV-2, VZV

Efeitos colaterais: náuseas, diarréia e dor de cabeça

Anti-herpéticos

PENCICLOVIR e FANCICLOVIR

Fanciclovir (Famvir)

pró-droga de penciclovir

Maior biodisponibilidade

oral

Anti-herpéticos

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Cidofovir

Análogo de citosina (1º análogo de nucleotídeo a ser licenciado)

Alvo: DNA polimerase

incorporação na posição 3’ da cadeia

Efeitos adversos: nefrotoxicidade

Tópico: HSV-1, HSV-2

IV: retinite causada por CMV em pacientes AIDS

Anti-herpéticos

VIDARABINA – Adenina Arabinosideo (Ara-A)

Análogo de adenosina

Inibe a DNA pol viral

É fosforilada por enzimas virais e celulares – toxicidade

Efeitos colaterais severos

Agente mutagênico em ratos

Insolúvel

Emergência de mutantes resistentes – alteração na polimerase

Uso tópico em herpes ocular

Anti-herpéticos

FoscarnetAnti-herpéticos

(Foscavir®)Foscarnet

Efeitos adversos: nefrotoxicidade, hipo- ou hipercalcemia

Venda restrita hospitalar

Anti-herpéticos

Administração: IV (pH alcalino)

Fomivirsem

Oligonucleotídeo (21 pb)

Mecanismo de ação: por ser complementar à sequência de bases, hibridiza-se e bloqueia a expressão do RNAm do CMV, inibindo a síntese de proteínas e a replicação viral

Efeitos adversos: irritação e aumento da pressão intraocular

Atua contra CMV (retinite – pcts AIDS)

Anti-herpéticos

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

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Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

(cont.) (cont.)

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Fármacos anti-hepatites

Lamivudine – análogo da citosina

Adefovir – análogo de nucleotídeo

Interferon Alfa

Interferon Alfa Peguilado

Ribavirina

Anti-herpatitesInterferons

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Interferons

- Principais enzimas ativadas: oligoadenilato sintetase >>> ativa uma endonuclease

que degrada o RNA viral

quinase: inativa o RNAm viral

Interferon Alfa

Induz enzimas da célula hospedeira inibir a tradução do RNA virale causa degradação do mRNA e tRNA viral

Liga-se a receptores de membrana na superfície das células

Muitos efeitos colaterais:

Dor de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade, irritabilidade, insônia, febre, tontura,dor torácica, dificuldade de concentração, dor, perda de cabelo, coceiras, secura napele, borramento da visão, alteração no paladar, gosto metálico na boca, estomatite,náuseas, perda de apetite, diarréia, dor abdominal, perda de peso, dor muscular,infecções virais, reações alérgicas de pele, hipertireoidismo, hipotireoidismo,vômitos, indigestão, diminuição das células do sangue (plaquetas, neutrófilos,hemácias), tosse, faringite, sinusite.

Interferon Alfa peguilado

Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao interferon

Lentifica absorção

Diminui imunogenicidade da glicoproteína

Aumenta tempo de ½ vida

Doses menos freqüentes

Aumento significativo dos custos do tratamento

INTERFERON “ NORMAL” INTERFERON PEGUILADO

2A e 2B = 165 Aa,

IA=lisina posição 23 e IB= arginina

Lamivudina (3TC)

• Alvo: polimerase com função de Transcriptase Reversa do HBV

• Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5’-trifosfato

e incorporação na posição 3’

•Presente em associações:

• c/ zidovudina: Combivir

• c/ zidovudina e abacavir: Trizivir

Epivir, Zeffix

Anti-herpatites

Um análogo de guanosina (Virazole®, Virazid®, Viramid®)

Fosforilado pelas enzimas celulares

Mecanismo de ação:

Inibição da RNA pol

Causa mutações gerando virus não infecciosos

Ribavirina

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Adefovir

Análogo de adenosina monofosfato

Fosforilado por quinases celulares

Mecanismo de ação: inibe a DNA polimerase competitivamente

e atua na terminação da cadeia do DNA viral

Efeitos adversos: nefrotoxicidade

Ativo contra HIV e HBV Hepsera

Anti-herpatites

Entecavir

Análogo de guanosina

Inibe a transcrição e replicação do DNA

Liberado pelo FDA em 2005

Usado no tratamento da Hepatite B

Anti-herpatites

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Fármacos anti-retrovirais

Prevalência HIV/AIDS

2007 UNAIDS

Vírus da Imunodeficiência Humana - HIV

Tipos: HIV-1 e HIV-2

Grupos:

HIV-1 – Mais comum HIV-2 - Menos virulento

Alta capacidade mutagênica

Alto tropismo por células com receptores CD4+

Alterações quantitativas e funcionais em diversas células do sistema

imune

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Vírus da Imunodeficiência Humana - HIV

Novas drogas !! – Inibidores de fusão e outras.

Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa (NRTIs)

Zidovudina (AZT)

Didanosina

Lamivudina

Zalcitabina

Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NNRTIs)

Nevirapina

Delavirdina

Efavirenz

Inibidores de Proteases

Indinavir

Ritonavir

Saquinavir

Agentes Anti-retrovirais

• Stavudine

• Abacavir

• Tenofovir (NtRTI)

• Nelfinavir

• Amprenavir

Inibidor de fusão

Enfurvitide

NRTI - ZIDOVUDINA (AZT)

Análogo de deoxitimidina (Retrovir®)

Tem que ser convertido na forma de trifosfato por timinaquinases

celulares

Inibe a RT por competição com a deoxitimidina trifosfato (dTTP)

Administração: oral e IV

Ação: HIV-1, HIV-2

Efeitos colaterais: anemia e neutropenia, intolerância GI, dor de cabeça

e insônia...

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Zidovudina

Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Inibição por competição

Zidovudina

Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

Outros NRTIs

Didanosina (Videx®) análogo sintético dATP, causa pancreatite

Lamivudina (3TC) (Epivir®, Zeffix®) análogo de citosina

Zalcitabina (ddC), (Hivid®) análogo de citosina, causa neuropatia periférica

Stavudine( d4T) (Zerit®) análogo da timidina, causa neuropatia periférica

Abacavir (Ziagen®) análogo de guanosina,

Tenofovir (Viread®) análogo de adenina

Trifosfatados por quinases celulares

Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo

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Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Inibição não competitiva - ligação a transcriptase reversa em diferentes sítios

NNRTI – Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz

Viramune®, Rescriptor®, Sustiva®, Stocrin®

Mecanismo de ação: Se ligam em diferentes sítios da RT

Ação: HIV-1

Não devem ser usadas em monoterapia

Nevirapina previne a transmissão vertical no trabalho de parto

Delavirdina e Efavirenz são teratogênicos

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Viramune Rescriptor Sustiva, Stocrin

Inibidores de proteases INIBIDORES DE PROTEASE - PIs

Protease viral cliva ptns precursoras para produzir ptns maduras

INIBIDORES DE

PROTEASE

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Indinavir Crixivan®

Ritonavir Norvir®.

Saquinavir Invirase®,

Fortovase®

Nelfinavir Viracept®,

Amprenavir Agenerase®,

Prozei®

Atazanavir◦ Reyataz®

INIBIDORES DE PROTEASE - PIs

Enfuvirtida

Ativo contra HIV-1

Mec ação: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as

mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as

membranas celular e viral

nova classe de anti-retrovirais

Inibidores de fusão

Fuzeon

Fonte: Ministério da Saúde

PN DST/AIDS

Recomendações para a terapia anti-retroviral em adultos infectados pelo HIV - 2008

TRATAMENTO HIV/AIDS

Terapia combinada (HAART - highly active anti-retroviral therapy)

combinação de drogas com efeito sinérgico, sem resistência cruzada, ou

toxicidade

Vantagens:

Retarda a resistência.

Redução da toxicidade de uso prolongado

Indicação da terapia HAART – estado de saúde, contagem de CD4 e carga

viral

Existe vários anti-retrovirais indicados para a HAART

NÃO existe um regime de terapia ÚNICO ou MELHOR, a escolha é

individual, entre médico e paciente ...

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Terapêutica combinada

Prós:

Eficácia (80-85%)

Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional

Contras:

Resistência ao(s) fármaco(s)

Vários comprimidos por dia

Reações adversas significativas

Freqüente abandono do esquema posológico (ADESÃO)

Terapêutica e monitoramento dispendiosos

Outros fármacos anti-virais

ANTI-HPV: Imiquimod

Outros

• Indutor tópico de citocinas e potencializa a produção de alfa-

interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiogênico.

• modificador da resposta biológica: mimetiza o que ocorre na

resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo sistema

imune

RESISTÊNCIA A ANTIVIRAIS

Resistência reflete uma reduzida susceptibilidade do vírus ao efeito

inibitório da droga

Ausência de testes de susceptibilidade padronizados:

>>>>>> Resistência indicada, geralmente, por falha clínica ou

aumento da carga viral.

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RESISTÊNCIA A ANTIVIRAIS

Resistência a drogas antivirais é conseqüência de

mutações que ocorrem durante a terapia:

alta taxa de replicação - 1012-13 vírions por dia

polimerase viral com baixa fidelidade

10-5 substituições/ciclo

pressão seletiva da droga

Mutant

Wild Type Virus