anticoagulantes orais - dietas e interações

Anticoagulantes orais, dieta e interações

Anna Cecília Q. de Medeiros


Anticoagulantes orais

• Atualmente a warfarina é um dos anticoagulantesmais usados e prescritos em todo o mundo.

• Em 2004 – EUA - 16.581.657/mês

• Em 2004 – Brasil - algumas estatísticas apontam uma das formas comerciais da warfarina na 172ªposição do ranking dos 300 medicamentos mais vendidos no país.


• Medicamento subtilizado• Crescimento aquém das expectativas. • Exigência de constante monitorização• Potencial de interagir com uma série de

substâncias (alimentos e medicamentos)• Conseqüências que podem advir destas

interações: hemorragias. Wells et al. (1994)



• Couris et al. (2000) aplicaram questionário para avaliar conhecimentos a respeito das interações da warfarina com outras drogas e, em especial, com alimentos.

• Médicos, nutricionistas, enfermeiros e farmacêuticos.

• Conteúdo de vitamina K• Alguns itens da lista, sabidamente ricos em

vitamina K, foram apontados por menos de 25% dos entrevistados como passíveis de interferir na terapia com anticoagulante oral.



• O conhecimento sobre as possíveis interações e riscos envolvidos no manejo do paciente anticoagulado oral é essencial para o sucesso do tratamento que, na maioria das vezes, prolonga-se por toda a vida.



Mecanismo de ação• Os anticoagulantes orais, normalmente, são

antagonistas da vitamina K.

• Os FC II, VII, IX e X e as proteínas anticoagulantesC e S são sintetizados sobretudo no fígado e são biologicamente inativos.

• Reação necessita da vitamina K reduzida.

• A warfarina também interfere na síntese de todas as proteínas que necessitam da carboxilação do resíduo do Gla no organismo.


Mecanismo de ação

CH2

CH2

COO-

CH2

CH

-OOC COO-

R

CH3

OH

OH

CH3

R

O

O

CH3

Glutamato(Glu)

γ-carboxiglutamato(Gla)

Descarboxi-Protrombina Protrombina

WARFARINA

Epóxido deVitamina K

(KO)

Hidroquinona(KH2)

NAD+ NADH


• Mistura racêmica de enantiômeros R e S• ↓ quantidade total dos fatores de

coagulação vitamina K dependentes, sintetizados no fígado, em 30-50%

• Moléculas subcarboxiladas: ↓atividade biológica em 10-40%

• Ligação à proteína plasmática: 97-99%***

Mecanismo de ação


• Absorção rápida ao longo de todo o trato gastrintestinal (praticamente)

• Concentração plasmática máxima de 1 a 9 horas após sua ingestão

• Vida média de 36 a 42 horas

• Duração do efeito coagulante énormalmente de 2 a 5 dias.

Mecanismo de ação


Metabolismo

O O

OH

O

H

O O

OH

O

H

S- Warfarina

R- Warfarina

CYP2C8CYP2C18CYP2C19

CYP2C9

CYP2C9

CYP1A1CYP1A2CYP2C19

CYP2C9CYP2C18

CYP1A1CYP1A2

CYP1A1CYP1A2CYP2C8

CYP2C19

CYP3A4


Monitoramento

• É feito utilizando-se o tempo de protrombina(TP), expressando-se o resultado em INR (razão normal internacional)

INR = TP plasma do paciente em segundos x ISITP plasma controle em segundos

• De modo geral, é recomendada uma manutenção terapêutica do INR entre 2,0 e 3,0, exceto quando há uso de próteses valvulares mecânicas, onde érecomendado um INR entre 2,5 e 3,5.


• A principal dificuldade em manter o INR dentro níveis desejados é a grande possibilidade de interações as quais a warfarina está suscetível, além de características inerentes ao paciente, que podem potencializá-las.

• O fator normalmente apontado como maior responsável pela flutuação do INR é aquele no qual se baseia a ação do medicamento, ou seja, a vitamina K, cuja quantidade ingerida varia diariamente, de acordo com a dieta consumida.

Monitoramento


Prováveis Interferências

• Alteração na viscosidade do sangue (agregação plaquetária)

• Ingestão de vitamina K• Ingestão de substâncias que possam

interferir no metabolismo da vitamina K• Nutrientes que alteram metabolismo

hepático da droga• Alimentos que contenham cumarínicos


Vitamina K

• Os compostos que possuem atividade de vitamina K têm como característica comum um anel 2-metil-1,4 naftoquinona, podendo ser de origem vegetal (filoquinona) ou animal/bacteriano (menaquinonas).

• Número de unidades isoprenóides• MK 4, 5 e 6 →formas mais efetivas


• Como acontece o aporte?• Presença de mistura de vitâmeros nos diferentes

tecidos• Ronden et al. (1998) →, realizaram experimento

com ratos Wistar convencionais e germ-free• Observando que, em ambos os casos, uma dieta

pobre em vitamina K levou a deficiência da mesma e hipoprotrombinemia

• Conversão da filoquinona em MK-4 →independente da presença de bactérias intestinais - como?

Vitamina K


• Groenen-Van Dooren et al. (1995) avaliaram a biodisponibilidade de filoquinonas e menaquinonas, em ratos deficientes de vitamina K, administradas de forma oral e colorretal.

• As três formas da vitamina usadas no estudo (filoquinona, MK-4 e MK-9), tiveram uma absorção colônica extremamente baixa

• O aporte de vitamina K do organismo não está“garantido” apenas pela atuação das bactérias intestinais

Vitamina K


• McKeown et al. (2002) – avaliação de 369 homens e 468 mulheres

• Resultado: 44% dos homens e 54% das mulheres apresentavam baixo status de vitamina K no organismo

• O fato de ser fumante parece estar relacionado a menores valores de filoquinona plasmática, enquanto os triglicérides parecem estar positivamente correlacionados.

Vitamina K


• Vegetais Folhosos - Michelazzo e Cozzolinoapontam para conflitos e falta de dados mais consistentes nos estudos relacionados àbiodisponibilidade da vitamina K desta e de outras fontes alimentares.

• Há indicativos de que a vitamina K de alimentos folhosos não seria tão biodisponível quando a dos óleos vegetais, devendo haver também presença de lípides para uma melhor absorção da vitamina K de vegetais folhosos.

Vitamina K


• Booth et al. (1999): • Dieta convencional (que suprisse a RDA de

vitamina K)• Dieta acrescida em brócolis (média quantidade

no almoço e jantar – 204 g/dia)• Dieta acrescida de óleo vegetal enriquecido com

filoquinonas (15 dias)• Aumento significativo na concentração de

filoquinona plasmática (p< 0,001), após a dieta suplementada em brócolis e/ou com óleo vegetal enriquecido, não havendo diferenças entre ambas.

Vitamina K


• Franco et al. (2004) avaliaram a resposta de 39 pacientes brasileiros, em terapia com anticoagulante oral, estáveis, apresentando INR entre 2,0-3,0, a variações na ingestão de vitamina K dietética.

• Para tanto foi estimada a quantidade média de vitamina K ingerida habitualmente e feitas intervenções dietéticas, durante 4 dias consecutivos, nos quais havia aumento de 500% ou decréscimo de 80% do total de vitamina K consumidos habitualmente.

Vitamina K


• Os resultados mostraram que a vitamina K esteve envolvida tanto under-coagulação quanto na over-coagulação.

• ↓ vitamina K - INR inicial de 2,6 ± 0,5, no dia 7, apresentavam INR de 3,3 ± 0,9 (p = 0,005).

• ↑ vitamina K - INR inicial de 3,1 ± 0,8 e apresentaram, no dia 4 um INR de 2,8 ± 0,6 (p = 0,04).

• A ingestão de vitamina K, realmente, configurou-se como o maior fator independente capaz de interferir na estabilidade da terapia de anticoagulação oral.

Vitamina K


• Suplementos alimentares que contenham vitamina K têm uma eficiência de absorção de praticamente 100%

• A partir de 150 mcg já há interferência

• INGESTÃO HABITUAL!!!!

Vitamina K


• Kurnik et al. (2003), avaliou 3 casos de pacientes, em terapia por anticoagulante oral, que tiveram alteração de INR (para mais ou menos)

• Suplemento 25 mcg de vitamina K

• Ingestão muito baixa de vitamina K

• Sensibilidade exacerbada às menores flutuações na ingestão do nutriente ou na dosagem do medicamento.

Vitamina K


• Tabelas de Composição!• Alimentos Fermentados• Kiwi• Alguns queijos• United States Department of Agriculture.

Provisional Table on the Vitamin K content of foods. 1994. http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/Other/pt104.pdf

Vitamina K


Vitaminas• As vitaminas lipossolúveis são aquelas que mais

interferem na terapia por antagonistas da vitamina K

• Vitamina E: após a ingestão de 800 mg/dia de vitamina E, durante seis semanas, paciente apresentou equimoses múltiplas, hematoma e aumento do INR.

• Vitamina E: Suplementação de vitamina E em dosagens de 800 UI/dia (2 cápsulas) e 1200 UI/dia (3 cápsulas), durante 4 semanas. Não houveram mudanças.


• Como recomendação ficou a avaliação do INR aproximadamente 1 ou 2 semanas após o início da introdução da vitamina E.

• Suplementos de 1000 UI (671mg) de RRR-α-tocoferol dia, durante 12 semanas: ↓ γ-carboxilação e funcionalidade da protrombina.

• Efeitos seriam mais evidentes em indivíduos com baixas concentrações de vitamina K

Vitaminas


• Vitamina A: excesso → ↑ tendência à hemorragia

• Há um relato de caso no qual 13 homens, em sua maioria usando warfarina, disseram ter consumido de 1-6 mangas ao dia, no intervalo de 2 dias a 1 mês antes dos exames de controle rotineiros → ↑ 38% do INR.

• Sem o consumo de manga por 2 semanas, houve diminuição do INR em 17,7%.

Vitaminas


• YAMAZAKI e SHIMADA (1999), sugerem que o retinol e o ácido retinóico podem atuar, em grandes concentrações, como potentes inibidores dos CYP1A1, 2C8 e 2C19, mas não se sabe ainda qual o real impacto desta inibição.

• Segundo estes autores o colecalciferol também poderia apresentar ação semelhante.

Vitaminas


Vitaminas• Quanto às vitaminas hidrossolúveis, os estudos

são praticamente inexistentes.

• Chesney et al. (2000) → Niacina (em média 2764 mg/dia), durante aproximadamente 1 ano.

•

• Diminuição significativa no fibrinogênio (cerca de 14%), e uma diminuição, estatisticamente significante, em aproximadamente 60% do fragmento de protrombina 1.2.

• O mecanismo??


• Estudo com pacientes usando anticoagulanteoral mostrou um aumento ↑ na homocisteinemiaapós o uso da warfarina.

• Interrupção do TTT → suplementação oral de ácido fólico e injetável de vitamina B12 → ↓homocisteinemia.

• ↓ vegetais verdes normalmente é preconizada.

• Normalmente é vista a presença de problemas relativos a cardio e coronariopatias

Vitaminas


• Vitamina C → relacionada à diminuição do INR em doses suplementares maiores que 1g.

• Dentre os mecanismos apontados pelos quais a vitamina C poderia interferir estão o aumento do metabolismo da warfarina por indução enzimática, potenciação da atividade de vitamina K e aumento na síntese ou diminuição dos fatores dela dependentes.

Vitaminas


Óleos e Gorduras

• Ácidos graxos poliinsaturados tipo ômega-3.• Influência na agregação plaquetária• Mudança no INR?

Óleo de Linhaça Óleo de Peixe Dieta Padrão

↑Hipocoagulação↑TP (47%)

↓atividade do FC III 70%↓atividade do FC VII-X 50%Dietas

Hipolipídicas!


• Influência do óleo de peixe sobre a fibrinólise

• ↓atividade do PAI-1 (Inibidor do Ativador do Plasminogênio tipo 1)

• Consumo do óleo de peixe e a diminuição de alguns fatores da coagulação relacionados a vitamina K, em particular os fatores VII, X, II e V.

• A ativação plaquetária e a coagulação providenciam estímulos que se retroalimentam.

Óleos e Gorduras


• Óleo de oliva/semente de girassol e, mais notadamente, o óleo de milho, afetam de alguma maneira a absorção e/ou metabolismo da vitamina K, o que poderia envolver o aumento nos requerimentos da γ-carboxilação.

Óleos e Gorduras


Ervas e EspeciariasNome Popular* Denominação Botânica Complicação/InteraçãoAlcaçuz Glycyrrhiza glabra

Possível ação anti-trombótica por inibir

agregação plaquetária.

Motherwort Leonurus cardíaca

Gengibre Zingiber officinale

Mirtilo Vaccinium myrtilus

Unha de Gato Uncaria tomentosa,U. guianensis

Feverfew Tanacetum officinale


Ervas e EspeciariasNome Popular Denominação Botânica Possível Complicação/

InteraçãoAipo Apium graveolens

Contêm cumarinas com possível ação

anticoagulante.

Angélica Angélica archangelica

Anis Pimpinella anisum

Arnica Arnica Montana

Boldo Peumus boldus

Camomila Matricaria recutita

Chilli Capsicum frutescens

Dente de Leão Taraxacum officinalis

Dong Quai Angélica sinensis

Passiflora Passiflora incarnata

Pata de Cavalo Aesculus hippocastanum

Urtiga Urtica dióica


Ervas e EspeciariasNome Popular* Denominação Botânica Possível Ação

Broto de Choupo** Populus Alba

Contêm compostos anticoagulantes e requerem cautela se usados por pacientes com tendência a sangramentos ou tratados com warfarina, aspirina ou heparina.

Campina Doce** Filipendula ulmaria

Fucus Fucus vesiculosus

Ginseng Panax ginseng

Salsa Petrosilenum crispus

Saw Palmetto Serenoa repens

Squill Urginea marítima

Trevo Doce*** Trifolium pratense

Yarrow Achillea millefolium


Ervas e EspeciariasPopular* Nome Botânico Possível Complicação/InteraçãoBaikal Scutellaria

baicalensisPossui flavonas que podem inibir a vitamina K redutase, o que potencializaria a ação da warfarina.

Black Cohosh Cimifuga racemosa Pode interferir nos FC coagulação.

Chá Verde Camellia sinensisPode ter ação de anti-agreganteplaquetário, mas em um caso foi relatado ↓ do efeito da warfarina.

Cravo Syzygiumaromaticum

Possível ação antitrombótica por inibição da agregação plaquetáriapelo Eugenol.

Danshen Salvia miltiorrhiza Pode estar relacionada ao aumento da atividade da warfarina.

Erva de São João

Hipericumperforatum

Pode interferir no metabolismo da warfarina, na maioria dos casos diminuindo sua ação.


Ervas e Especiarias

Ginkgo Ginkgo biloba Possível ação anticoagulante por inibição plaquetária, pode aumentar a ação da warfarinapor inibir o CYP2C9.

Grapefruit Citrus spp. Inibe CYP1A2, dentre outros, não deve ser ingerido com medicamentos.

Lycium Lycium barbarum Existe um caso relatado na literatura que aponta para uma possível interação com a warfarina.


Ervas e Especiarias

Pau D´Árco Tabebuia spp. Pode causar sangramentos pelo uso continuado e altas dosagens por conter lapachol, um antagonista da vitamina K.

Reishi Ganoderma lucidum Pode aumentar o tempo de sangramento, não devendo ser usado com warfarina.

Valeriana Valeriana officinalis Pode interferir na ação da warfarina por alterar o metabolismo no CYP3A4.

Verbena Verbena officinalis Pode interferir na ação da warfarina devido a sua ação coagulante.

Visco Viscum álbum, Phoradendron spp

Pode interferir na ação da warfarina, pró-coagulante.


Minerais

• De acordo com Stenton, Bungard e Ackman (2001), acredita-se que o ferro, magnésio e zinco possam se ligar àwarfarina

• ↓ absorção → dificultando o controle da dosagem.

• Doses Elevadas


• E o cálcio?• Mineralização

óssea, apoptose, fagocitose, controle do crescimento, quimiotaxia e transdução de sinais

• Osteoporose• Calcificação

Arterial

Minerais


Outros Fatores• Constipação ou diarréia

• Febre

• Pacientes mais frágeis (IMC < 20) e fisicamente inativos devem ser monitorados mais cautelosamente

• Maior monitoramento em pacientes que iniciam dietas para redução de peso


• Diminuição recente no consumo de álcool, férias e o aumento no consumo de alimentos ricos em gordura →fatores de risco para a “overcoagulação”.

• Álcool: • Grandes doses esporádicas podem causar inibição

enzimática, ↑ INR• Uso crônico diário (acima de 60g) leva a uma

indução enzimática, ↓INR. • O uso intermediário, de dois a três drinques ao dia -

provavelmente sem alterações

Outros Fatores


• Pacientes idosos devem ter maiores cuidados

• A desidratação pode, potencialmente, aumentar o INR. Assim, quando o paciente é reidratado, a dose de warfarinapode necessitar de ajuste.

Outros Fatores


Outros Nutrientes

• Papaína

• Coenzima Q10

• Condroitina e Glicosamina


Outros Alimentos• Alho• Cebola• Abacate• Sushi contendo algas• Leite de Soja• Cranberry• Cebola (60g)• Suco de Grapefruit• Crucíferas (couve, repolho, brócolis...)


Finalmente...

O QUE DEVEMOS FAZER?

anticoagulantes orais - dietas e interações

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