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Regulação da Angiogênese pelo Regulação da Angiogênese pelo Remodelamento da MECRemodelamento da MEC
Aluno: Deivid Augusto da Silva
Orientador: Gregory Thomas Kitten
Dpto. Morfologia - ICB - UFMG
ConceitoConceito
É a formação de novos vasos sanguíneos a partir É a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes.de vasos pré-existentes.
ANDREASEN E ANDREASEN, 1994
Angiogênese x VasculogêneseAngiogênese x Vasculogênese
Frontiers in Bioscience, 2003Frontiers in Bioscience, 2003
Angiogênese - Ocorrência Angiogênese - Ocorrência
Fisiologicamente:Fisiologicamente:• CrescimentoCrescimento• CicatrizaçãoCicatrização
Processos Patológicos:Processos Patológicos:• Crescimento tumoralCrescimento tumoral• MetástaseMetástase• ArtriteArtrite
Nature Medicine, 2003
FisiológicoFisiológico
xx
PatológicoPatológicoRede vascular nascente
Visão geral da AngiogêneseVisão geral da Angiogênese
Fator de crescimento endotelial Fator de crescimento endotelial vascular ( VEGF )vascular ( VEGF )
É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras.produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras.
Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio, interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio, Fibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascularFibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascular
Estimula proliferação e migração de células endoteliaisEstimula proliferação e migração de células endoteliais
Essa interação permite a formação de um micro ambiente Essa interação permite a formação de um micro ambiente favorável ao processo de angiogênesefavorável ao processo de angiogênese
Modificações na MECModificações na MEC Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases
pelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MECpelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MEC
Uma classe bem estudada das proteases são as Uma classe bem estudada das proteases são as metaloproteinases (MMPs)metaloproteinases (MMPs)
Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem um meio migratório favorável à migração e sobrevivência um meio migratório favorável à migração e sobrevivência celularcelular
Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes da MEC pelas EC, formando um MEC provisóriada MEC pelas EC, formando um MEC provisória
Modificações nas integrinas Modificações nas integrinas endoteliaisendoteliais
A formação da MEC provisória fornece ligantes para A formação da MEC provisória fornece ligantes para integrinas ( integrinas ( ααVVββ33 e e αα55ββ1 1 ))
A expressão A expressão αα55ββ1 1 é rapidamente aumentada é rapidamente aumentada
O maior aumento ocorre com a O maior aumento ocorre com a ααVVββ33 que geralmente que geralmente não é expresso em células quiescentesnão é expresso em células quiescentes
Essas interações são importantes porque pode-se criar anticorpos específicos para bloquear essa ligação
Variação na expressão de Variação na expressão de integrinas vascularesintegrinas vasculares
Regulação da Angiogênese por modificações Regulação da Angiogênese por modificações na MEC e expressão de integrinasna MEC e expressão de integrinas
Estimuladores EndógenosEstimuladores Endógenos
VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular ) VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular )
FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto )FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto )
PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta)PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta)
Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )
Inibidores endógenos Inibidores endógenos
EndostatinaEndostatina Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do
Colágeno XVIIIColágeno XVIII
Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia crescimento tumoralcrescimento tumoral
Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e VEGFVEGF
Interage e aumenta expressão de integrina Interage e aumenta expressão de integrina αα55ββ1 1 nas células nas células endoteliais, inibindo sua migraçãoendoteliais, inibindo sua migração
Inibe a ativação de várias metaloproteinases da MECInibe a ativação de várias metaloproteinases da MEC
Inibidores e IntegrinasInibidores e Integrinas
Gly
XX
YY
Estrutura típica da molécula de ColágenoEstrutura típica da molécula de Colágeno
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Estrutura Molecular do Col XVIIIEstrutura Molecular do Col XVIII FZ TSP
NC11
Endostatina
Possíveis aplicaçõesPossíveis aplicações
Nível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mLNível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mL
Concentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mLConcentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mL
O conhecimento dos mecanismos e participantes da O conhecimento dos mecanismos e participantes da angiogênese é importante para tentar bloquear o processo angiogênese é importante para tentar bloquear o processo
Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem formação de novos vasos pra seu suprimento.formação de novos vasos pra seu suprimento.
Inibição da AngiogêneseInibição da Angiogênese
ObrigadoObrigado
PelaPela
Atenção!Atenção!